P53

From Wiki FKKT

Jump to: navigation, search


Človeški protein p53 (Hp53) je tetramerni fosfoprotein, sestavljen iz 393 aminokislin (ak), ki tvorijo pet domen.

  • I. N-končni del, ak 1-39, vsebuje kislinsko transaktivacijsko domeno in vezavno mesto za protein MDM-2, ki je negativni regulator p53.
  • II. Regija 40-100 je bogata s prolinskimi ostanki.
  • III. Centralna regija 101-306, vsebuje DNA-vezavno domeno. Na tej regiji je 90 % vseh mutacij p53, ki so jih našli v tumorjih pri človeku.
  • IV. Oligomerizacijska domena, 307-355, vsebuje regijo, potrebno za dimerizacijo.
  • V. C-končna domena, 356-393, vsebuje tri signalna zaporedja in nespecifično DNA-vezavno domeno, ki se veže na poškodovano DNA. Ta domena sodeluje tudi pri negativnem uravnavanju DNA-vezavne domene v centralni regiji.


p53 je transkripcijski faktor genov, ki sodelujejo pri napredovanju celice med celičnim ciklom in genov, katerih naloga je zadrževanje celice v fazi G1. V nekaterih tipih celice deluje kot aktivator apoptoze. p53 ima tudi 3'-5' DNA-eksonukleazno aktivnost, saj deluje kot kontrolor nukleotidnega zaporedja novonastale verige.

V normalnih celicah je raven proteina p53 nizka. Njegov negativni regulator, MDM-2, inhibira trans-aktivacijsko domeno p53 v jedru in v citosolu celice, kjer povzroča razgradnjo proteina. Najpomembnejša med aktivacijskimi potmi je fosforilacija proteina. Poteka s pomočjo specifičnih kinaz na mestih serina 15 in 20. Fosforilirani protein onemogoča vezavo MDM-2, kar vodi v njegovo večjo stabilnost. Drugi način, ki prispeva k aktivaciji proteina je acetilacija. Ta poteka na lizinskih ostankih s pomočjo p300 in CBP.

Poškodbe na DNA sprožijo močnejše izražanje stabilnega proteina p53. Ta sproži izražanje proteina p21, ki zadrži celico v fazi G1 celičnega cikla. Akumulacija p53 inhibira celični cikel, dokler poškodovana DNA ni popravljena. Celični popravljalni encimi, katerih prepisovanje sproži p53, imajo dovolj časa, da popravijo okvarjene odseke DNA. Če je okvara DNA prevelika, p53 sproži apoptozo, preko aktivacijskega gena bax. Inaktivacija p53 povzroči replikacijo poškodovana DNA, ter nadaljevanje celičnega cikla, kar omogoča tvorbo malignih celic, kot se to pojavlja pri bolnikih z Li-Fraumenijevim sindromom.

Viri


Zunanje povezave

Personal tools