Primer X-inaktiviranega gena: O-GlcNAc transferaza

From Wiki FKKT
Revision as of 20:27, 11 May 2015 by Tic123 (talk | contribs)
Jump to navigationJump to search

Razvoj bolezni

Prekomerno izražanje gena O-GlcNAc transferaze (OGT) je povezano z diabetesom tipa 2, debelostjo, avtoimunskimi boleznimi in rakom.

Rak

Rak kot primaren vir energije uporablja glikolizo, zaradi česar ima tudi povečano privzemanje glukoze v celico. Del glukoze vstopi v heksozaminsko biosintezno pot (HBP) , kar poveča koncentracijo UDP-GlcNAc. Povečana koncentracija UDP-GlcNAc povzroči povečano izražanje proteina OGT in glikozilacijo proteinov. Glikozilacija povzroči spremembe v interakcijah med proteini, zato lahko pride do sprememb v specifičnih kompleksih, ki nadzorujejo onkogene poti. Če inhibiramo glikozilacijo proteinov, pride do zmanjšanja rasti tumorja, upočasni se celični cikel in izražajo se inhibitorji. Inhibitor vpliva na izražanje transkripcijskega faktorja FoxM1, ki skrbi za celično delitev med razvojem organov. Nadzoruje prehoda G1/S (v fazi G1 celica raste in se pripravlja na celično delitev; v fazi S se podvoji DNA) in G2/M (v fazi G2 celica raste in se pripravlja na mitozo; v fazi M pride do nastanka hčerinskih celic). Transkripcijski faktor poveča tudi invazivnost celic preko metaloproteinov. Spremembe v privzemanju glukoze vplivajo na anabolne in katabolne poti preko glikozilacije proteinov mTOR (angl. mammalian target of rapamycin- anabolizem) in AMPK (angl. 5' AMP-activated protein kinase- katabolizem). Poskusi so pokazali, da zmanjšana količina proteina p53 (tumor supresor) poveča stopnjo glikozilacije proteinov in tako ne nadzoruje več onkogenega fenotipa.

Diabetes tipa 2

Diabetes mellitus je zmanjšano izločanje in/ali zmanjšana učinkovitost inzulina v tarčnih tkivih (rezistenca). Zaradi hiperglikemije pride do zastrupitve z glukozo, kar vpliva na beta-celice, tarčna tkiva, žile in ledvice. V maščevju inzulin povzroči, da gre OGT iz jedra v membrano in glikozilira proteine inzulinske signalne poti, kar vodi do desenzitizacije. V normalnih pogojih se glikozilira protein PDK1 (angl. 3-phosphoinositide dependent protein kinase-1), ki poveča vnos glukoze preko prenašalcev GLUT-4 (angl. glucose transporter type 4). Pri povečani glikozilaciji ima pomembno vlogo IRS1 (angl. Insulin receptor substrate 1), ki prenaša signal od inzulinskega receptorja do kinaze. Slednja pretvori PIP2 v PIP3 (fosfatidil inozitol di- v trifosfat), ki fosforilira protein AKT (protein kinaza B). Glikozilacija onemogoči prenos signala, zato se zmanjšata fosforilacija proteina in vnos glukoze (zmanjša se izločanje prenašalcev GLUT-4). Glikozilira se tudi glikogen sintaza, s čimer se zmanjša njena aktivnost in dodatno poveča rezistenca na inzulin.

Endotelijske celice so meja med krvjo in okoliškim tkivom. Hiperglikemija poveča glikolizo, kar povzroči prevelike količine superoksida v mitohondriju, ki inhibira glikolizo (encim GAPDH- gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenaza). Tako se naberejo intermediati glikolize, ki sprožijo HBP in povečajo koncetracijo glikoziliranih proteinov npr. NO sintazo. Glikozilacija onemogoči njegovo fosforilacijo (aktivacijo) in zmanjša proizvodnjo NO. To povzroči erektilno disfunkcijo.

Avtoimunske bolezni

Avtoimunska bolezen lupus napade zdrava, normalna tkiva. Je posledica zunanjih dejavnikov, ki inhibirajo DNA metilacijo v celicah T. Metiltransferaze utišajo gen z metilacijo citozina v CG paru, kar stabilizira heterokromatin (represivna oblika kromatina). Oslabljena metilacija DNA povzroči izražanje nezaželenih ali nepotrebnih proteinov v celici. Tudi inaktiviran X-kromosom se demetilira in izraža OGT, kar povzroči povečanje glikozilacije. To lahko poslabša ali celo sproži bolezen.