TE kot regulatorji transkripcije

Uvod

Transpozicijski elementi (TE), ki sestavljajo velik del evkariontskega genoma, lahko, če se nahajajo v eksonskih predelih gostiteljevega genskega zapisa, bistveno zmanjšajo njegovo evolucijsko sposobnost preživetja, ker delujejo moteče (lahko povzročijo npr. vstavitev start in stop kodonov, premik bralnega okvirja, prehitro terminacijo transkripcije,…). S tem zmanjšajo tudi verjetnost za lasten prenos v nove generacije. Ker TE po delovanju spominjajo na parazitski organizem, so se skozi evolucijo razvile strategije, ki preprečujejo preveliko škodo na gostiteljskem organizmu. Prilagajanje je potekalo vzajemno. Gostiteljski organizmi so npr. postali sposobni utišanja transpozicijskih elementov s pomočjo metilacije DNA na CpG otočkih, TE pa so se preferenčno vključevali v intronska zaporedja, saj tam ne delujejo tako moteče. Skozi čas so gostiteljski organizmi postali sposobni uporabe TE v svojo korist. Vključitve transpozicijskih elementov v nekodirajoče predele genskega zapisa in njihove mutacije so v veliko primerih povzročile, da so TE izgubili sposobnost transponiranja, pridobili pa so cis in trans-regulatorno aktivnost. Cis-regulatorne regije (CRE) so nekodirajoča zaporedja nukleotidov, ki regulirajo ekspresijo genov na isti verigi DNA. Trans regulacija pa pomeni predvsem to, da npr. transkripcijski faktorji prihajajo od drugod oz. so kodirani na eni molekuli DNA, regulirajo pa ekspresijo genov na drugi molekuli DNA. Regulacija transkripcije s TE lahko poteka na več načinov:

1. V genski zapis lahko vnašajo nova vezavna mesta za transkripcijske faktorje (TF) preko promotorjev, ojačevalcev, utiševalnih in izolatorskih zaporedij. 2. Lahko modulirajo 3D strukturo kromatina. 3. Zmožni so kodiranja transkripcijskih faktorjev. 4. S povezovanjem z represorskimi transkripcijskimi faktorji vplivajo na utišanje sosednjih genov. 5. Imajo vlogo pri regulatornih nekodirajočih molekulah RNA, ki so pomembni regulatorji transkripcije.

Funkcije transpozicijskih elementov v cis-regulatornih regijah

Regulatorne sposobnosti cis-regulatornih regij lahko izhajajo iz transpozicijskih elementov. V splošnem cis-regulatorne regije delujejo tako, da tvorijo specifična vezavna mesta za proteine povezane z iniciacijo in regulacijo transkripcije. Primeri nekaterih vrst CRE:

1. Promotorji so kratka zaporedja DNA, ki vključujejo začetno mesto transkripcije. Ob vezavi ustreznih transkripcijskih faktorjev na promotorsko regijo omogočijo transkripcijo gena. Kot primer bi omenil transpozon AluSp v promotorju gena FCER1G, ki inducira transkripcijo visokoafinitetnega receptorja za Fc regijo IgE. 2. Ojačevalci so zaporedja, ki jih najdemo pred ali za genom, ki ga regulirajo. Delujejo kooperativno s promotorjem, in sicer tako, da povečajo stopnjo transkripcije, omogočajo pa regulacijo tudi bolj oddaljenih genov. Kot primer bi omenil transpozon AluY v intronu gena CD8 (ta kodira glikoprotein CD8, ki je pomemben pri celičnih interakcijah znotraj imunskega sistema), za katerega so ugotovili, da deluje kot ojačevalec. 3. Utiševalna zaporedja vežejo represorje in tako preprečujejo transkripcijo. Transpozicijski elementi so z rekrutiranjem transkripcijskih faktorjev postali sposobni delovati kot utiševalna zaporedja, ki remodelirajo kromatin. Čeprav so heterokromatinski deli revni z geni, so bogati s TE-ji, kar bi lahko pomenilo, da imajo transpozicijski elementi pomembno vlogo pri širjenju heterokromatina. Tako se npr. korepresorski protein TRIM28 veže na vezavno mesto, ki se nahaja na transpozonu ERV in s tem utiša sosednje gene. 4. Inzulatorji ščitijo gene pred regulatornimi vplivi sosednjih genov. Lahko blokirajo promotorje, ojačevalce in utiševalce. Preprečujejo neprimerne interakcije med sosednjimi kromatinskimi regijami. Kot primer bi omenil gen za transpozon AluSq, ki deluje kot inzulator, saj njegova transkripcija ščiti človeški gen HBE1 (ki kodira za istoimenski protein) pred regulacijo z drugimi promotorji.

TE-ji uvajajo nova vezavna mesta za TF, ki so v njih lahko prisotna takoj po inserciji v genom ali pa nastanejo de novo s postinsercijskimi mutacijami. Pogosto se mutacije pojavljajo na metiliranih CpG otočkih. Deaminacija teh povzroči zamenjavo citozina z gvaninom, kar je med drugim povzročilo nastanek številnih vezavnih mest za transkripcijska faktorja cMyc in p53. Vključitev TE-jev zraven že obstoječega vezavnega mesta za transkripcijske faktorje ter točkovne mutacije omogočijo nastanek novih mest za vezavo TF (alternativni promotorji), kar povzroča zaščito pred možnimi kasnejšimi mutacijami z redundančnostjo. Redundanca dopušča tudi kooperativno delovanje z zunanjimi promotorji, saj se lahko tako razbremenijo določena vezavna mesta za transkripcijske faktorje.

Naslov

primer dodajanja povezave: naslov slike primer odebeljenega teksta: text