Vloga TE pri razvoju zarodka

Uvod

Transpozoni so DNA zaporedja, ki lahko spreminjajo svoj položaj znotraj genoma. TE lahko ogrozijo stabilnost samega genoma, saj lahko z insercijami TE v eksonske regije povzročijo nefunkcionalnost določenih proteinov. Kljub temu je genom višjih sesalcev bogat s TE in nedavne raziskave so pokazale, da imajo ključno vlogo pri embrinalnem razvoju, specifično v obdobju predimplantacije, gastrulacije, razvoju placente in samih interakcijah matere s plodom. Vse to je omogočilo razvoj zarodka v notranjosti telesa.

Predimplantacijska faza

TE se povečano izražajo v obdobju pred implantacijo, potem pa pride do zatiranja izražanja, v večji meri s TE regulatirnimi proteini KRAB-ZPFs (skupina transkripcijskih faktorjev, ki največkrat delujejo kot represorji) v kompleksu s KAP1. Na kompleks se lahko vežejo drugih proteini (npr. SETDB1in DNMTs), ki povzročijo DNA modifikacije. Ker pa so KRAB-ZPF-ji specifični za TE, je omogočeno specifično utišanje TE. Če se izražajo, lahko TE vplivajo med predimplantacijsko dobo na tri načine: kot regulatorni elementi, kot transkripti in kot osnova za povečanje raznovrstnosti transkriptoma. Kot regulatorni elementi: promotorji in ojačevalci, vsebujejo vezavno mesto za transkripcijski faktor, ob njegovi vezavi pa se poveča transkripcija. Kot promotorji največkrat delujejo LTR sekvence, ki se nahajajo blizu gostiteljskega gena. Vpliv transkriptov TE zajema izražanje genov TE, ki zapisujejo za proteine. Te lahko gostiteljski organizem »udomači« in tako pridobim protein z novo funkcijo. TE lahko služijo tudi kot osnova za nastanek novih transkriptov (insercija TE v intronske regije, TE kot regulatorni elementi za transkripcijo lncRNA ter premeščanje eksonov). Obdobje pred implantacijo razdelilimo na totipotentno in pluripotentno fazo. Po oploditvi sledi ZGA (aktivacija zigotnega genoma, ključen korak totipotentne faze). Med ZGA se vrstno specifični TE povečano izražajo. V tej fazi je potrebno poudariti pomen ERV izvirajočega alternativnega promotorja. Na primer LTR, ki je del MuERV-L-ja (mišji ERV tipa L), služi kot promotor. Nanj se veže transkripcijski faktor DUX (vsi višji sesalci vsebujejo njegov ortolog), ta je aktiven le v totipotenčnih celicah. Tako je omogočena transkripcija za totipotenčno fazo specifičnih genov. Sledi pluripotentna faza, katere prva stopnja je zgodnja blastocista (skupek celic, ki obdajajo centralno, s tekočino zapolnjeno votlino - blastocel). Notranja skupina celic blastociste tvori embrioblast, iz katerega se kasneje razvije zarodek. Celice, ki kot obod obdajajo blastocel, pa tvorijo trofoblast. Primer vpliva TE na razvoj v TSC (trofoektodermalne matične celice) je ERV izvirajoč ojačevalec RLTR13, nanj se lahko vežejo trije transkripcijski faktorji (specifični trofoektodermalni regulatorji): Eomes, CDX2 in ELF5. Služi kot ojačevealec kar 100 gostiteljevih genov. Razvoj v pluripotentne TSC pa je nujen, saj v kasnejši fazi pripomore k nastanku placente. ESC (embrionalne matične celice) vsebujejo esencialene pluripotentne transkripcijske faktorje, na primer: OCT4 (miši) NANOG, OCT5 in LBP9 (človek). Ti se vežejo na ERV izvirajoče ojačevalce ERV-K in prav tako omogočijo transkripcijo za pluripotentne celice specifičnih genov. Primer LTR elementov ERV-K, ki specifično vežejo OCT4 v ESC, so LTR5HS. Ob njihovi represiji, se spremeni izražanje kar 71% genov. To je dokaz, da je vzorec izražanja TE specifičen za ta tip celice. V človeških ESC se povečano izražajo HERV-H (človeški ERV tipa H). LTR del HERV-H poimenovan LTR7 ima promotorsko aktivnost in tako poveča transkripcijo bližnjih genov, kot tudi lncRNA. Z izbitjem HERV-H je prišlo do indukcije diferencij celic in posledično izgubo pluripotenčnosti. Raziskave potrjujejo, da imajo TE, predvsem ERV-ji, ključno vlogo v pred implantacijski fazi. Vzorci izražanja TE so specifični za določen tip celice.

Viri in literatura

[1] Senft AD, Macfarlan TS. Transposable elements shape the evolution of mammalian development. Nat Rev Genet. 2021;22: 691–711. doi:10.1038/s41576-021-00385-1
[2] Garcia-Perez JL, Widmann TJ, Adams IR. The impact of transposable elements on mammalian development. Development. 2016;143: 4101–4114. doi:10.1242/dev.132639
[3] Chen Y, Wang K, Gong YG, Khoo SK, Leach R. Roles of CDX2 and EOMES in human induced trophoblast progenitor cells. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2013;431: 197–202. doi:10.1016/j.bbrc.2012.12.135
[4] Lu X, Sachs F, Ramsay L, Jacques P-É, Göke J, Bourque G, et al. The retrovirus HERVH is a long noncoding RNA required for human embryonic stem cell identity. Nat Struct Mol Biol. 2014;21: 423–425. doi:10.1038/nsmb.2799
[5]Greenberg MVC, Bourc’his D. The diverse roles of DNA methylation in mammalian development and disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019;20: 590–607. doi:10.1038/s41580-019-0159-6