Wiki FKKT - User contributions [en]

Talk:Funkcionalna raznolikost dolgih nekodirajočih RNA: Kako lokalizacija v celici in okolje določata vlogo nekodirajočih molekul

2026-04-15T08:43:08Z

AnnaSitki:

Inja Rampre: Uvod, Funkcionalna raznolikost in prilagodljivost

Klara Logar: Vpliv lokacije v celici na funkcijo, Odzivnost na okolje in funkcija

Anna Sitki: Strukturna prilagodljivost, Zaključek

Talk:Funkcionalna raznolikost dolgih nekodirajočih RNA: Kako lokalizacija v celici in okolje določata vlogo nekodirajočih molekul

2026-04-15T08:42:50Z

AnnaSitki:

Inja Rampre: Uvod, Funkcionalna raznolikost in prilagodljivost

Klara Logar: Vpliv lokacije v celici na funkcijo, Odzivnost na okolje in funkcija

Anna Sitki: Strukturna prilagodljivost, zaključek

Talk:Funkcionalna raznolikost dolgih nekodirajočih RNA: Kako lokalizacija v celici in okolje določata vlogo nekodirajočih molekul

2026-04-15T08:42:34Z

AnnaSitki: Created page with "Inja Rampre: Uvod, Funkcionalna raznolikost in prilagodljivost Klara Logar: Vpliv lokacije v celici na funkcijo, Odzivnost na okolje in funkcija Anna Sitki: Strukturna prilagodljivost, zaključek"

Inja Rampre: Uvod, Funkcionalna raznolikost in prilagodljivost
Klara Logar: Vpliv lokacije v celici na funkcijo, Odzivnost na okolje in funkcija
Anna Sitki: Strukturna prilagodljivost, zaključek

Funkcionalna raznolikost dolgih nekodirajočih RNA: Kako lokalizacija v celici in okolje določata vlogo nekodirajočih molekul

2026-04-12T16:03:23Z

AnnaSitki: /* Strukturna prilagodljivost */

=Uvod=
Dolge nekodirajoče RNA so zelo dinamična in raznolika skupina nekodirajočih RNA, ki jih povezuje skupna dolžina, ki mora presegati 200 nukleotidov, in pomanjkanje bralnih okvirjev. Po funkciji in strukturi so lnc RNA zelo raznolika skupina molekul, zato jih težko opišemo z enostavnimi definicijami ali jih razdelimo v klasične skupine. Kljub pomanjkanju tradicionalnega zapisa informacij, pa najdemo lncRNA v vsakem kompartmentu v celici in človeški genom jih kodira več deset tisoč.

Prve študije so pokazale, da lncRNA lahko delujejo kot ogrodja za različne moleukle in da lahko združujejo proteine in nukleinske kisline v uporabne komplekse kot nekakšni posredovalci. Lahko delujejo tudi kot vodniki za encime, ki spreminjajo organizacijo kromatina. Ker so prve študije temeljile na statičnih metodah, so spregledali dinamičnost teh molekul in prilagodljivost njihove funkcije okolju, v katerem se nahajajo. Večino so indentificirali iz transkriptomov, zato njihova dejanska funkcija v organizmu še ni natančno znana ali pa je pomanjkljivo opredeljena.

Današnje novejše dinamične metode so omogočile indentifikacijo prilagodljivih in specifično odzivnih mehanizmov, kako lncRNA sprožijo močno specializiran in omejen regulatorni odziv. To omogoča dobro podlago za razvoj močno specializiranih in usmerjenih zdravil z minimalnimi stranskimi učinki v prihodnosti.

=Funkcijska raznolikost in prilagodljivost=
Funkcijo lncRNA ne definira le sekvenca nukleotidov. Njihova funkcija je odvisna od številnih posttranslacijskih sprememb in celičnega okolja, v katerem se nahajajo. Svojo funkcijo lahko prilagajajo okolju, glede na to kakšni so pogoji v nekem celičnem kompartmentu, in doseže različne regulatorne učinke. Tako lahko ima en transkript lncRNA več različnih učinkov, glede na to, v kakšnem okolju in pogojih se nahaja.

Primer molekule, katere funkcija je odvisna od pogojev, je NEAT1 ali »nuclear-enriched abundant transcript 1«, ki omogoča nastanek paraspekljev (»paraspeckles«) pod fiziološkimi pogoji. To so dinamični nukleoproteinski kompleksi, ki uravnavajo izražanje genov. Zadržujejo določene mRNA v jedru in tako preprečijo njihovo translacijo. Tako NEAT1 uravnava nihanja v izražanju genov ob fizioloških pogojih. Ko pa so celice dlje časa izpostavljene stresu ali patološkim stanjem, pa se vloga NEAT1 precej spremeni. Povečana raven NEAT1 vodi v povečano število paraspekljev in tako v rezistenco na kemoterapijo in poveča sposobnost delitve tumorskim celicam.

Primer molekule, katere funkcija se prilagodi glede na tip celic, pa je onkogena HOTAIR lncRNA. Prepiše se iz gena HOXC in različno asociira s proteini pri raku na dojkah in raku na jetrih. Pri raku na dojkah se s svojo 5' domeno veže na protein PRC2 in skupaj tvorita kompleks. Ta kompleks omogoči modifikacijo histona H3K27me3, kar vodi v utišanje metastaznih supresorskih genov. Na drugi strani pa se pri raku na jetrih vzpostavi drugačna struktura HOTAIR lncRNA in tako njen 3' konec interagira s histonskim encimom LSD1 in skupaj omogočita demetilacijo H3K4. To sproži akticacijo genov povezanih z epitelijsko-mezenhimskim prehodom.

=Vpliv lokacije v celici na funkcijo=
=Odzivnost na okolje in funkcija=

=Strukturna prilagodljivost=
Funkcionalna raznolikost lncRNA je tesno povezana s strukturo. Podobno kot druge RNA tudi lncRNA tvorijo sekundarne in terciarne strukturne motive, kot so lasnične zanke, interne zanke, izbokline, psevdovozli, koaksialno zlaganje in G-kvadrupleksi. Vsak motiv omogoča specifične interakcije z drugimi molekulami. Pomembna lastnost lncRNA je strukturna dinamika, tj. sposobnost prehajanja med različnimi konformacijami glede na celični kontekst. Takšna fleksibilnost omogoča multivalentno vezavo različnih molekul na eno lncRNA, kar omogoča kompleksno regulacijo celičnih procesov. Zaradi lokalne fleksibilnosti in globalne organiziranosti je za preučevanje dinamične strukture lncRNA potrebno uporabiti več metod hkrati (npr. NMR, krio-EM, CLIP-seq). Obstajajo tudi računalniški pristopi za napoved strukture lncRNA, ki pa zahtevajo eksperimentalno validacijo.

V primeru lasničnih zank in izboklin se izpostavijo enoverižni deli, ki predstavljajo vezavna mesta za proteine z RRM- ali KH- domenami. Psevodozli in koaksialno zlaganje stabilizirajo strukturo in povezujejo oddaljene dele lncRNA, kar prispeva k nastanku funkcionalnih domen. G-kvadrupleksi ustvarijo planarno organizirane stukture, ki sodelujejo pri vezavi proteinov in regulaciji transkripcije.

Primer strukturne organizacije je lncRNA NEAT1, ki vsebuje veliko strukturiranih regij z veliko lasničnih zank, preko katerih vežejo proteine NONO in SFPQ. To omogoči fazno separacijo in tvorbo parapeg, ki regulirajo izražanje genov. lncRNA HOTAIR ponazarja koncept multivalentne vezave, saj ima na 5' koncu lasnične zanke, ki jih prepozna kompleks PRC2, ki metilira histone, medtem ko 3' konec interagira s kompleksom LSD1/CoREST, ki sodeluje pri demetilaciji.

Struktura je odvisna tudi od subcelične lokalizacije lncRNA in celičnega okolja. Čeprav posamezni strukturni motivi niso strogo vezani na določeno lokacijo, celični kontekst vpliva na stabilnost posameznih konformacij in s tem na funkcijo molekule. Na primer, nukleolarna lncRNA SLERT sodeluje pri regulaciji transkripcije ribosomskih genov preko interkacije z RNA helikazo. lncRNA RMRP (ang. RNA component of mitochondrial RNA processing endoribonuclease) vsebuje motiv interne zanke, ki omogoča vezavo proteinov, kot je HuR, ki regulira transport v citoplazmo. Nadajnji prenos v mitohondrij je dodatno odvisen od vezave proteina GRSF1, ki prepozna motive bogate z gvanini. Struktura torej deluje kot signal za lokalizacijo kompleksa.

=Zaključek=
Dolge nekodirajoče RNA (lncRNA) so dinamične regulatorne molekule, katerih funkcija izhaja iz njihove strukturne prilagodljivosti in kontekstno specifičnega delovanja. Odzivajo se na spremembe v celičnem okolju (npr. hipoksija, stres, spremembe pH) ter delujejo različno glede na subcelično lokalizacijo. Zaradi svoje sposobnosti multivalentnih interakcij sodelujejo v številnih procesih, od epigenetske regulacije do organizacije jedrnih struktur. Prav te lastnosti jih postavljajo v središče razvoja novih terapevtskih pristopov, saj omogočajo visoko specifičnost delovanja ob potencialno manjših stranskih učinkih. Raziskujejo se različne strategije, vključno z modulacijo lncRNA, vpletenih v tumorske procese, hipoksijo ali presnovno reprogramiranje, ter razvoj RNA-stikal, ki uravnavajo izražanje genov glede na celične pogoje.
Kljub temu ostajajo pomembni izzivi. Strukture lncRNA celotne dolžine so še vedno slabo opredeljene, saj se večina študij osredotoča na krajše fragmente. Prav tako je omejeno razumevanje kinetike prehajanja med različnimi konformacijami in dinamike interakcij z RNA-vezavnimi proteini. Eksperimentalni pristopi lahko dodatno vplivajo na interpretacijo rezultatov, saj pogosto vključujejo nefiziološke pogoje, kot je prekomerno izražanje lncRNA. Zato je za pravilno razumevanje njihove vloge ključno preučevanje v čim bolj fiziološko relevantnem kontekstu.

=Viri=
O. Eladl, S. Estfanous: Beyond the obvious: Exploring the underappreciated dynamics and context-specific functions of lncRNAs. Biochemical and Biophysical Research Communications 2026, 811, 153561. DOI: 10.1016/j.bbrc.2026.153561

T. Yamazaki, S. Souquere, T. Chujo, S. Kobelke, Y. S. Chong, A. H. Fox, C. S. Bond, S. Nakagawa, G. Pierron, T. Hirose: Functional Domains of NEAT1 Architectural lncRNA Induce Paraspeckle Assembly through Phase Separation. Molecular Cell 2018, 70, 1038-1053.e7. DOI: 10.1016/j.molcel.2018.05.019

Funkcionalna raznolikost dolgih nekodirajočih RNA: Kako lokalizacija v celici in okolje določata vlogo nekodirajočih molekul

2026-04-12T15:54:48Z

AnnaSitki: /* Strukturna prilagodljivost */

=Uvod=
Dolge nekodirajoče RNA so zelo dinamična in raznolika skupina nekodirajočih RNA, ki jih povezuje skupna dolžina, ki mora presegati 200 nukleotidov, in pomanjkanje bralnih okvirjev. Po funkciji in strukturi so lnc RNA zelo raznolika skupina molekul, zato jih težko opišemo z enostavnimi definicijami ali jih razdelimo v klasične skupine. Kljub pomanjkanju tradicionalnega zapisa informacij, pa najdemo lncRNA v vsakem kompartmentu v celici in človeški genom jih kodira več deset tisoč.

Prve študije so pokazale, da lncRNA lahko delujejo kot ogrodja za različne moleukle in da lahko združujejo proteine in nukleinske kisline v uporabne komplekse kot nekakšni posredovalci. Lahko delujejo tudi kot vodniki za encime, ki spreminjajo organizacijo kromatina. Ker so prve študije temeljile na statičnih metodah, so spregledali dinamičnost teh molekul in prilagodljivost njihove funkcije okolju, v katerem se nahajajo. Večino so indentificirali iz transkriptomov, zato njihova dejanska funkcija v organizmu še ni natančno znana ali pa je pomanjkljivo opredeljena.

Današnje novejše dinamične metode so omogočile indentifikacijo prilagodljivih in specifično odzivnih mehanizmov, kako lncRNA sprožijo močno specializiran in omejen regulatorni odziv. To omogoča dobro podlago za razvoj močno specializiranih in usmerjenih zdravil z minimalnimi stranskimi učinki v prihodnosti.

=Funkcijska raznolikost in prilagodljivost=
Funkcijo lncRNA ne definira le sekvenca nukleotidov. Njihova funkcija je odvisna od številnih posttranslacijskih sprememb in celičnega okolja, v katerem se nahajajo. Svojo funkcijo lahko prilagajajo okolju, glede na to kakšni so pogoji v nekem celičnem kompartmentu, in doseže različne regulatorne učinke. Tako lahko ima en transkript lncRNA več različnih učinkov, glede na to, v kakšnem okolju in pogojih se nahaja.

Primer molekule, katere funkcija je odvisna od pogojev, je NEAT1 ali »nuclear-enriched abundant transcript 1«, ki omogoča nastanek paraspekljev (»paraspeckles«) pod fiziološkimi pogoji. To so dinamični nukleoproteinski kompleksi, ki uravnavajo izražanje genov. Zadržujejo določene mRNA v jedru in tako preprečijo njihovo translacijo. Tako NEAT1 uravnava nihanja v izražanju genov ob fizioloških pogojih. Ko pa so celice dlje časa izpostavljene stresu ali patološkim stanjem, pa se vloga NEAT1 precej spremeni. Povečana raven NEAT1 vodi v povečano število paraspekljev in tako v rezistenco na kemoterapijo in poveča sposobnost delitve tumorskim celicam.

Primer molekule, katere funkcija se prilagodi glede na tip celic, pa je onkogena HOTAIR lncRNA. Prepiše se iz gena HOXC in različno asociira s proteini pri raku na dojkah in raku na jetrih. Pri raku na dojkah se s svojo 5' domeno veže na protein PRC2 in skupaj tvorita kompleks. Ta kompleks omogoči modifikacijo histona H3K27me3, kar vodi v utišanje metastaznih supresorskih genov. Na drugi strani pa se pri raku na jetrih vzpostavi drugačna struktura HOTAIR lncRNA in tako njen 3' konec interagira s histonskim encimom LSD1 in skupaj omogočita demetilacijo H3K4. To sproži akticacijo genov povezanih z epitelijsko-mezenhimskim prehodom.

=Vpliv lokacije v celici na funkcijo=
=Odzivnost na okolje in funkcija=

=Strukturna prilagodljivost=
Funkcionalna raznolikost lncRNA je tesno povezana s strukturo. Podobno kot druge RNA tudi lncRNA tvorijo sekundarne in terciarne strukturne motive, kot so lasnične zanke, interne zanke, izbokline, psevdovozli, koaksialno zlaganje in G-kvadrupleksi. Vsak motiv omogoča specifične interakcije z drugimi molekulami. Pomembna lastnost lncRNA je strukturna dinamika, tj. sposobnost prehajanja med različnimi konformacijami glede na celični kontekst. Takšna fleksibilnost omogoča multivalentno vezavo različnih molekul na eno lncRNA, kar omogoča kompleksno regulacijo celičnih procesov. Zaradi lokalne fleksibilnosti in globalne organiziranosti je za preučevanje dinamične strukture lncRNA potrebno uporabiti več metod hkrati (npr. NMR, krio-EM, CLIP-seq). Obstajajo tudi računalniški pristopi za napoved strukture lncRNA, ki pa zahtevajo eksperimentalno validacijo.

V primeru lasničnih zank in izboklin se izpostavijo enoverižni deli, ki predstavljajo vezavna mesta za proteine z RRM- ali KH- domenami. Psevodozli in koaksialno zlaganje stabilizirajo strukturo in povezujejo oddaljene dele lncRNA, kar prispeva k nastanku funkcionalnih domen. G-kvadrupleksi ustvarijo planarno organizirane stukture, ki sodelujejo pri vezavi proteinov in regulaciji transkripcije.

Primer strukturne organizacije je lncRNA NEAT1, ki vsebuje veliko strukturiranih regij z veliko lasničnih zank, preko katerih vežejo proteine NONO in SFPQ. To omogoči fazno separacijo in tvorbo parapeg, ki regulirajo izražanje genov. lncRNA HOTAIR ponazarja koncept multivalentne vezave, saj ima na 5' koncu lasnične zanke, ki jih prepozna kompleks PRC2, ki metilira histone, medtem ko 3' konec interagira s kompleksom LSD1/CoREST, ki sodeluje pri demetilaciji.

Struktura je odvisna tudi od subcelične lokalizacije lncRNA in celičnega okolja. Čeprav posamezni strukturni motivi ni strogo vezani na določeno lokacijo, celični kontekst vpliva na stabilnost posameznih konformacij in s tem na funkcijo molekule. Na primer, nukleolarna lncRNA SLERT sodeluje pri regulaciji transkripcije ribosomskih genov preko interkacije z RNA helikazo. lncRNA RMRP (ang. RNA component of mitochondrial RNA processing endoribonuclease) vsebuje motiv interne zanke, ki omogoča vezavo proteinov, kot je HuR, ki regulira transport v citoplazmo. Nadajnji prenos v mitohondrij je dodatno odvisen od vezave proteinov, kot je GRSF1, ki prepozna motive bogate z gvanini. Struktura torej deluje kot signal za lokalizacijo kompleksa.

=Zaključek=
Dolge nekodirajoče RNA (lncRNA) so dinamične regulatorne molekule, katerih funkcija izhaja iz njihove strukturne prilagodljivosti in kontekstno specifičnega delovanja. Odzivajo se na spremembe v celičnem okolju (npr. hipoksija, stres, spremembe pH) ter delujejo različno glede na subcelično lokalizacijo. Zaradi svoje sposobnosti multivalentnih interakcij sodelujejo v številnih procesih, od epigenetske regulacije do organizacije jedrnih struktur. Prav te lastnosti jih postavljajo v središče razvoja novih terapevtskih pristopov, saj omogočajo visoko specifičnost delovanja ob potencialno manjših stranskih učinkih. Raziskujejo se različne strategije, vključno z modulacijo lncRNA, vpletenih v tumorske procese, hipoksijo ali presnovno reprogramiranje, ter razvoj RNA-stikal, ki uravnavajo izražanje genov glede na celične pogoje.
Kljub temu ostajajo pomembni izzivi. Strukture lncRNA celotne dolžine so še vedno slabo opredeljene, saj se večina študij osredotoča na krajše fragmente. Prav tako je omejeno razumevanje kinetike prehajanja med različnimi konformacijami in dinamike interakcij z RNA-vezavnimi proteini. Eksperimentalni pristopi lahko dodatno vplivajo na interpretacijo rezultatov, saj pogosto vključujejo nefiziološke pogoje, kot je prekomerno izražanje lncRNA. Zato je za pravilno razumevanje njihove vloge ključno preučevanje v čim bolj fiziološko relevantnem kontekstu.

=Viri=
O. Eladl, S. Estfanous: Beyond the obvious: Exploring the underappreciated dynamics and context-specific functions of lncRNAs. Biochemical and Biophysical Research Communications 2026, 811, 153561. DOI: 10.1016/j.bbrc.2026.153561

T. Yamazaki, S. Souquere, T. Chujo, S. Kobelke, Y. S. Chong, A. H. Fox, C. S. Bond, S. Nakagawa, G. Pierron, T. Hirose: Functional Domains of NEAT1 Architectural lncRNA Induce Paraspeckle Assembly through Phase Separation. Molecular Cell 2018, 70, 1038-1053.e7. DOI: 10.1016/j.molcel.2018.05.019

Funkcionalna raznolikost dolgih nekodirajočih RNA: Kako lokalizacija v celici in okolje določata vlogo nekodirajočih molekul

2026-04-12T15:23:46Z

AnnaSitki: /* Viri */

=Uvod=
Dolge nekodirajoče RNA so zelo dinamična in raznolika skupina nekodirajočih RNA, ki jih povezuje skupna dolžina, ki mora presegati 200 nukleotidov, in pomanjkanje bralnih okvirjev. Po funkciji in strukturi so lnc RNA zelo raznolika skupina molekul, zato jih težko opišemo z enostavnimi definicijami ali jih razdelimo v klasične skupine. Kljub pomanjkanju tradicionalnega zapisa informacij, pa najdemo lncRNA v vsakem kompartmentu v celici in človeški genom jih kodira več deset tisoč.

Prve študije so pokazale, da lncRNA lahko delujejo kot ogrodja za različne moleukle in da lahko združujejo proteine in nukleinske kisline v uporabne komplekse kot nekakšni posredovalci. Lahko delujejo tudi kot vodniki za encime, ki spreminjajo organizacijo kromatina. Ker so prve študije temeljile na statičnih metodah, so spregledali dinamičnost teh molekul in prilagodljivost njihove funkcije okolju, v katerem se nahajajo. Večino so indentificirali iz transkriptomov, zato njihova dejanska funkcija v organizmu še ni natančno znana ali pa je pomanjkljivo opredeljena.

Današnje novejše dinamične metode so omogočile indentifikacijo prilagodljivih in specifično odzivnih mehanizmov, kako lncRNA sprožijo močno specializiran in omejen regulatorni odziv. To omogoča dobro podlago za razvoj močno specializiranih in usmerjenih zdravil z minimalnimi stranskimi učinki v prihodnosti.

=Funkcijska raznolikost in prilagodljivost=
Funkcijo lncRNA ne definira le sekvenca nukleotidov. Njihova funkcija je odvisna od številnih posttranslacijskih sprememb in celičnega okolja, v katerem se nahajajo. Svojo funkcijo lahko prilagajajo okolju, glede na to kakšni so pogoji v nekem celičnem kompartmentu, in doseže različne regulatorne učinke. Tako lahko ima en transkript lncRNA več različnih učinkov, glede na to, v kakšnem okolju in pogojih se nahaja.

Primer molekule, katere funkcija je odvisna od pogojev, je NEAT1 ali »nuclear-enriched abundant transcript 1«, ki omogoča nastanek paraspekljev (»paraspeckles«) pod fiziološkimi pogoji. To so dinamični nukleoproteinski kompleksi, ki uravnavajo izražanje genov. Zadržujejo določene mRNA v jedru in tako preprečijo njihovo translacijo. Tako NEAT1 uravnava nihanja v izražanju genov ob fizioloških pogojih. Ko pa so celice dlje časa izpostavljene stresu ali patološkim stanjem, pa se vloga NEAT1 precej spremeni. Povečana raven NEAT1 vodi v povečano število paraspekljev in tako v rezistenco na kemoterapijo in poveča sposobnost delitve tumorskim celicam.

Primer molekule, katere funkcija se prilagodi glede na tip celic, pa je onkogena HOTAIR lncRNA. Prepiše se iz gena HOXC in različno asociira s proteini pri raku na dojkah in raku na jetrih. Pri raku na dojkah se s svojo 5' domeno veže na protein PRC2 in skupaj tvorita kompleks. Ta kompleks omogoči modifikacijo histona H3K27me3, kar vodi v utišanje metastaznih supresorskih genov. Na drugi strani pa se pri raku na jetrih vzpostavi drugačna struktura HOTAIR lncRNA in tako njen 3' konec interagira s histonskim encimom LSD1 in skupaj omogočita demetilacijo H3K4. To sproži akticacijo genov povezanih z epitelijsko-mezenhimskim prehodom.

=Vpliv lokacije v celici na funkcijo=
=Odzivnost na okolje in funkcija=

=Strukturna prilagodljivost=
Funkcionalna raznolikost lncRNA je tesno povezana s strukturo. Podobno kot druge RNA tudi lncRNA tvorijo sekundarne in terciarne strukturne motive, kot so lasnične zanke, interne zanke, izbokline, psevdovozli, koaksialno zlaganje in G-kvadrupleksi. Vsak motiv omogoča specifične interakcije z drugimi molekulami. Pomembna lastnost lncRNA je strukturna dinamika, tj. sposobnost prehajanja med različnimi konformacijami glede na celični kontekst. Takšna fleksibilnost omogoča multivalentno vezavo različnih molekul na eno lncRNA, kar omogoča kompleksno regulacijo celičnih procesov. Zaradi lokalne fleksibilnosti in globalne organiziranosti je za preučevanje dinamične strukture lncRNA potrebno uporabiti več metod hkrati (npr. NMR, krio-EM, CLIP-seq). Obstajajo tudi računalniški pristopi za napoved strukture lncRNA, ki pa zahtevajo eksperimentalno validacijo.

V primeru lasničnih zank in izboklin se izpostavijo enoverižni deli, ki predstavljajo vezavna mesta za proteine z RRM- ali KH- domenami. Psevodozli in koaksialno zlaganje stabilizirajo strukturo in povezujejo oddaljene dele lncRNA, kar prispeva k nastanku funkcionalnih domen. G-kvadrupleksi ustvarijo planarno organizirane stukture, ki sodelujejo pri vezavi proteinov in regulaciji transkripcije.

Primer strukturne organizacije je lncRNA NEAT1, ki vsebuje veliko strukturiranih regij z veliko lasničnih zank, preko katerih vežejo proteine NONO in SFPQ. To omogoči fazno separacijo in tvorbo parapeg, ki regulirajo izražanje genov. lncRNA HOTAIR ponazarja koncept multivalentne vezave, saj ima na 5' koncu lasnične zanke, ki jih prepozna kompleks PRC2, ki metilira histone, medtem ko 3' konec interagira s kompleksom LSD1/CoREST, ki sodeluje pri demetilaciji.

Struktura je odvisna tudi od subcelične lokalizacije lncRNA in celičnega okolja. Čeprav posamezni strukturni motivi ni strogo vezani na določeno lokacijo, celični kontekst vpliva na stabilnost posameznih konformacij in s tem na funkcijo molekule. Na primer, nukleolarna lncRNA SLERT sodeluje pri regulaciji transkripcije ribosomskih genov preko interkacije z RNA helikazo. lncRNA RMRP vsebuje motiv interne zanke, ki omogoča vezavo proteinov, kot je HuR, ki regulira transport v citoplazmo. Nadajnji prenos v mitohondrij je dodatno odvisen od vezave proteinov, kot je GRSF1, ki prepozna motive bogate z gvanini.

=Zaključek=
Dolge nekodirajoče RNA (lncRNA) so dinamične regulatorne molekule, katerih funkcija izhaja iz njihove strukturne prilagodljivosti in kontekstno specifičnega delovanja. Odzivajo se na spremembe v celičnem okolju (npr. hipoksija, stres, spremembe pH) ter delujejo različno glede na subcelično lokalizacijo. Zaradi svoje sposobnosti multivalentnih interakcij sodelujejo v številnih procesih, od epigenetske regulacije do organizacije jedrnih struktur. Prav te lastnosti jih postavljajo v središče razvoja novih terapevtskih pristopov, saj omogočajo visoko specifičnost delovanja ob potencialno manjših stranskih učinkih. Raziskujejo se različne strategije, vključno z modulacijo lncRNA, vpletenih v tumorske procese, hipoksijo ali presnovno reprogramiranje, ter razvoj RNA-stikal, ki uravnavajo izražanje genov glede na celične pogoje.
Kljub temu ostajajo pomembni izzivi. Strukture lncRNA celotne dolžine so še vedno slabo opredeljene, saj se večina študij osredotoča na krajše fragmente. Prav tako je omejeno razumevanje kinetike prehajanja med različnimi konformacijami in dinamike interakcij z RNA-vezavnimi proteini. Eksperimentalni pristopi lahko dodatno vplivajo na interpretacijo rezultatov, saj pogosto vključujejo nefiziološke pogoje, kot je prekomerno izražanje lncRNA. Zato je za pravilno razumevanje njihove vloge ključno preučevanje v čim bolj fiziološko relevantnem kontekstu.

=Viri=
O. Eladl, S. Estfanous: Beyond the obvious: Exploring the underappreciated dynamics and context-specific functions of lncRNAs. Biochemical and Biophysical Research Communications 2026, 811, 153561. DOI: 10.1016/j.bbrc.2026.153561

T. Yamazaki, S. Souquere, T. Chujo, S. Kobelke, Y. S. Chong, A. H. Fox, C. S. Bond, S. Nakagawa, G. Pierron, T. Hirose: Functional Domains of NEAT1 Architectural lncRNA Induce Paraspeckle Assembly through Phase Separation. Molecular Cell 2018, 70, 1038-1053.e7. DOI: 10.1016/j.molcel.2018.05.019

Funkcionalna raznolikost dolgih nekodirajočih RNA: Kako lokalizacija v celici in okolje določata vlogo nekodirajočih molekul

2026-04-12T15:20:44Z

AnnaSitki:

=Uvod=
Dolge nekodirajoče RNA so zelo dinamična in raznolika skupina nekodirajočih RNA, ki jih povezuje skupna dolžina, ki mora presegati 200 nukleotidov, in pomanjkanje bralnih okvirjev. Po funkciji in strukturi so lnc RNA zelo raznolika skupina molekul, zato jih težko opišemo z enostavnimi definicijami ali jih razdelimo v klasične skupine. Kljub pomanjkanju tradicionalnega zapisa informacij, pa najdemo lncRNA v vsakem kompartmentu v celici in človeški genom jih kodira več deset tisoč.

Prve študije so pokazale, da lncRNA lahko delujejo kot ogrodja za različne moleukle in da lahko združujejo proteine in nukleinske kisline v uporabne komplekse kot nekakšni posredovalci. Lahko delujejo tudi kot vodniki za encime, ki spreminjajo organizacijo kromatina. Ker so prve študije temeljile na statičnih metodah, so spregledali dinamičnost teh molekul in prilagodljivost njihove funkcije okolju, v katerem se nahajajo. Večino so indentificirali iz transkriptomov, zato njihova dejanska funkcija v organizmu še ni natančno znana ali pa je pomanjkljivo opredeljena.

Današnje novejše dinamične metode so omogočile indentifikacijo prilagodljivih in specifično odzivnih mehanizmov, kako lncRNA sprožijo močno specializiran in omejen regulatorni odziv. To omogoča dobro podlago za razvoj močno specializiranih in usmerjenih zdravil z minimalnimi stranskimi učinki v prihodnosti.

=Funkcijska raznolikost in prilagodljivost=
Funkcijo lncRNA ne definira le sekvenca nukleotidov. Njihova funkcija je odvisna od številnih posttranslacijskih sprememb in celičnega okolja, v katerem se nahajajo. Svojo funkcijo lahko prilagajajo okolju, glede na to kakšni so pogoji v nekem celičnem kompartmentu, in doseže različne regulatorne učinke. Tako lahko ima en transkript lncRNA več različnih učinkov, glede na to, v kakšnem okolju in pogojih se nahaja.

Primer molekule, katere funkcija je odvisna od pogojev, je NEAT1 ali »nuclear-enriched abundant transcript 1«, ki omogoča nastanek paraspekljev (»paraspeckles«) pod fiziološkimi pogoji. To so dinamični nukleoproteinski kompleksi, ki uravnavajo izražanje genov. Zadržujejo določene mRNA v jedru in tako preprečijo njihovo translacijo. Tako NEAT1 uravnava nihanja v izražanju genov ob fizioloških pogojih. Ko pa so celice dlje časa izpostavljene stresu ali patološkim stanjem, pa se vloga NEAT1 precej spremeni. Povečana raven NEAT1 vodi v povečano število paraspekljev in tako v rezistenco na kemoterapijo in poveča sposobnost delitve tumorskim celicam.

Primer molekule, katere funkcija se prilagodi glede na tip celic, pa je onkogena HOTAIR lncRNA. Prepiše se iz gena HOXC in različno asociira s proteini pri raku na dojkah in raku na jetrih. Pri raku na dojkah se s svojo 5' domeno veže na protein PRC2 in skupaj tvorita kompleks. Ta kompleks omogoči modifikacijo histona H3K27me3, kar vodi v utišanje metastaznih supresorskih genov. Na drugi strani pa se pri raku na jetrih vzpostavi drugačna struktura HOTAIR lncRNA in tako njen 3' konec interagira s histonskim encimom LSD1 in skupaj omogočita demetilacijo H3K4. To sproži akticacijo genov povezanih z epitelijsko-mezenhimskim prehodom.

=Vpliv lokacije v celici na funkcijo=
=Odzivnost na okolje in funkcija=

=Strukturna prilagodljivost=
Funkcionalna raznolikost lncRNA je tesno povezana s strukturo. Podobno kot druge RNA tudi lncRNA tvorijo sekundarne in terciarne strukturne motive, kot so lasnične zanke, interne zanke, izbokline, psevdovozli, koaksialno zlaganje in G-kvadrupleksi. Vsak motiv omogoča specifične interakcije z drugimi molekulami. Pomembna lastnost lncRNA je strukturna dinamika, tj. sposobnost prehajanja med različnimi konformacijami glede na celični kontekst. Takšna fleksibilnost omogoča multivalentno vezavo različnih molekul na eno lncRNA, kar omogoča kompleksno regulacijo celičnih procesov. Zaradi lokalne fleksibilnosti in globalne organiziranosti je za preučevanje dinamične strukture lncRNA potrebno uporabiti več metod hkrati (npr. NMR, krio-EM, CLIP-seq). Obstajajo tudi računalniški pristopi za napoved strukture lncRNA, ki pa zahtevajo eksperimentalno validacijo.

V primeru lasničnih zank in izboklin se izpostavijo enoverižni deli, ki predstavljajo vezavna mesta za proteine z RRM- ali KH- domenami. Psevodozli in koaksialno zlaganje stabilizirajo strukturo in povezujejo oddaljene dele lncRNA, kar prispeva k nastanku funkcionalnih domen. G-kvadrupleksi ustvarijo planarno organizirane stukture, ki sodelujejo pri vezavi proteinov in regulaciji transkripcije.

Primer strukturne organizacije je lncRNA NEAT1, ki vsebuje veliko strukturiranih regij z veliko lasničnih zank, preko katerih vežejo proteine NONO in SFPQ. To omogoči fazno separacijo in tvorbo parapeg, ki regulirajo izražanje genov. lncRNA HOTAIR ponazarja koncept multivalentne vezave, saj ima na 5' koncu lasnične zanke, ki jih prepozna kompleks PRC2, ki metilira histone, medtem ko 3' konec interagira s kompleksom LSD1/CoREST, ki sodeluje pri demetilaciji.

Struktura je odvisna tudi od subcelične lokalizacije lncRNA in celičnega okolja. Čeprav posamezni strukturni motivi ni strogo vezani na določeno lokacijo, celični kontekst vpliva na stabilnost posameznih konformacij in s tem na funkcijo molekule. Na primer, nukleolarna lncRNA SLERT sodeluje pri regulaciji transkripcije ribosomskih genov preko interkacije z RNA helikazo. lncRNA RMRP vsebuje motiv interne zanke, ki omogoča vezavo proteinov, kot je HuR, ki regulira transport v citoplazmo. Nadajnji prenos v mitohondrij je dodatno odvisen od vezave proteinov, kot je GRSF1, ki prepozna motive bogate z gvanini.

=Zaključek=
Dolge nekodirajoče RNA (lncRNA) so dinamične regulatorne molekule, katerih funkcija izhaja iz njihove strukturne prilagodljivosti in kontekstno specifičnega delovanja. Odzivajo se na spremembe v celičnem okolju (npr. hipoksija, stres, spremembe pH) ter delujejo različno glede na subcelično lokalizacijo. Zaradi svoje sposobnosti multivalentnih interakcij sodelujejo v številnih procesih, od epigenetske regulacije do organizacije jedrnih struktur. Prav te lastnosti jih postavljajo v središče razvoja novih terapevtskih pristopov, saj omogočajo visoko specifičnost delovanja ob potencialno manjših stranskih učinkih. Raziskujejo se različne strategije, vključno z modulacijo lncRNA, vpletenih v tumorske procese, hipoksijo ali presnovno reprogramiranje, ter razvoj RNA-stikal, ki uravnavajo izražanje genov glede na celične pogoje.
Kljub temu ostajajo pomembni izzivi. Strukture lncRNA celotne dolžine so še vedno slabo opredeljene, saj se večina študij osredotoča na krajše fragmente. Prav tako je omejeno razumevanje kinetike prehajanja med različnimi konformacijami in dinamike interakcij z RNA-vezavnimi proteini. Eksperimentalni pristopi lahko dodatno vplivajo na interpretacijo rezultatov, saj pogosto vključujejo nefiziološke pogoje, kot je prekomerno izražanje lncRNA. Zato je za pravilno razumevanje njihove vloge ključno preučevanje v čim bolj fiziološko relevantnem kontekstu.

=Viri=

Funkcionalna raznolikost dolgih nekodirajočih RNA: Kako lokalizacija v celici in okolje določata vlogo nekodirajočih molekul

2026-04-12T15:14:29Z

AnnaSitki: /* Uporabnost in omejitve */

=Uvod=
Dolge nekodirajoče RNA so zelo dinamična in raznolika skupina nekodirajočih RNA, ki jih povezuje skupna dolžina, ki mora presegati 200 nukleotidov, in pomanjkanje bralnih okvirjev. Po funkciji in strukturi so lnc RNA zelo raznolika skupina molekul, zato jih težko opišemo z enostavnimi definicijami ali jih razdelimo v klasične skupine. Kljub pomanjkanju tradicionalnega zapisa informacij, pa najdemo lncRNA v vsakem kompartmentu v celici in človeški genom jih kodira več deset tisoč.

Prve študije so pokazale, da lncRNA lahko delujejo kot ogrodja za različne moleukle in da lahko združujejo proteine in nukleinske kisline v uporabne komplekse kot nekakšni posredovalci. Lahko delujejo tudi kot vodniki za encime, ki spreminjajo organizacijo kromatina. Ker so prve študije temeljile na statičnih metodah, so spregledali dinamičnost teh molekul in prilagodljivost njihove funkcije okolju, v katerem se nahajajo. Večino so indentificirali iz transkriptomov, zato njihova dejanska funkcija v organizmu še ni natančno znana ali pa je pomanjkljivo opredeljena.

Današnje novejše dinamične metode so omogočile indentifikacijo prilagodljivih in specifično odzivnih mehanizmov, kako lncRNA sprožijo močno specializiran in omejen regulatorni odziv. To omogoča dobro podlago za razvoj močno specializiranih in usmerjenih zdravil z minimalnimi stranskimi učinki v prihodnosti.

=Funkcijska raznolikost in prilagodljivost=
Funkcijo lncRNA ne definira le sekvenca nukleotidov. Njihova funkcija je odvisna od številnih posttranslacijskih sprememb in celičnega okolja, v katerem se nahajajo. Svojo funkcijo lahko prilagajajo okolju, glede na to kakšni so pogoji v nekem celičnem kompartmentu, in doseže različne regulatorne učinke. Tako lahko ima en transkript lncRNA več različnih učinkov, glede na to, v kakšnem okolju in pogojih se nahaja.

Primer molekule, katere funkcija je odvisna od pogojev, je NEAT1 ali »nuclear-enriched abundant transcript 1«, ki omogoča nastanek paraspekljev (»paraspeckles«) pod fiziološkimi pogoji. To so dinamični nukleoproteinski kompleksi, ki uravnavajo izražanje genov. Zadržujejo določene mRNA v jedru in tako preprečijo njihovo translacijo. Tako NEAT1 uravnava nihanja v izražanju genov ob fizioloških pogojih. Ko pa so celice dlje časa izpostavljene stresu ali patološkim stanjem, pa se vloga NEAT1 precej spremeni. Povečana raven NEAT1 vodi v povečano število paraspekljev in tako v rezistenco na kemoterapijo in poveča sposobnost delitve tumorskim celicam.

Primer molekule, katere funkcija se prilagodi glede na tip celic, pa je onkogena HOTAIR lncRNA. Prepiše se iz gena HOXC in različno asociira s proteini pri raku na dojkah in raku na jetrih. Pri raku na dojkah se s svojo 5' domeno veže na protein PRC2 in skupaj tvorita kompleks. Ta kompleks omogoči modifikacijo histona H3K27me3, kar vodi v utišanje metastaznih supresorskih genov. Na drugi strani pa se pri raku na jetrih vzpostavi drugačna struktura HOTAIR lncRNA in tako njen 3' konec interagira s histonskim encimom LSD1 in skupaj omogočita demetilacijo H3K4. To sproži akticacijo genov povezanih z epitelijsko-mezenhimskim prehodom.

=Vpliv lokacije v celici na funkcijo=
=Odzivnost na okolje in funkcija=

=Strukturna prilagodljivost=
Funkcionalna raznolikost lncRNA je tesno povezana s strukturo. Podobno kot druge RNA tudi lncRNA tvorijo sekundarne in terciarne strukturne motive, kot so lasnične zanke, interne zanke, izbokline, psevdovozli, koaksialno zlaganje in G-kvadrupleksi. Vsak motiv omogoča specifične interakcije z drugimi molekulami. Pomembna lastnost lncRNA je strukturna dinamika, tj. sposobnost prehajanja med različnimi konformacijami glede na celični kontekst. Takšna fleksibilnost omogoča multivalentno vezavo različnih molekul na eno lncRNA, kar omogoča kompleksno regulacijo celičnih procesov. Zaradi lokalne fleksibilnosti in globalne organiziranosti je za preučevanje dinamične strukture lncRNA potrebno uporabiti več metod hkrati (npr. NMR, krio-EM, CLIP-seq). Obstajajo tudi računalniški pristopi za napoved strukture lncRNA, ki pa zahtevajo eksperimentalno validacijo.

V primeru lasničnih zank in izboklin se izpostavijo enoverižni deli, ki predstavljajo vezavna mesta za proteine z RRM- ali KH- domenami. Psevodozli in koaksialno zlaganje stabilizirajo strukturo in povezujejo oddaljene dele lncRNA, kar prispeva k nastanku funkcionalnih domen. G-kvadrupleksi ustvarijo planarno organizirane stukture, ki sodelujejo pri vezavi proteinov in regulaciji transkripcije.

Primer strukturne organizacije je lncRNA NEAT1, ki vsebuje veliko strukturiranih regij z veliko lasničnih zank, preko katerih vežejo proteine NONO in SFPQ. To omogoči fazno separacijo in tvorbo parapeg, ki regulirajo izražanje genov. lncRNA HOTAIR ponazarja koncept multivalentne vezave, saj ima na 5' koncu lasnične zanke, ki jih prepozna kompleks PRC2, ki metilira histone, medtem ko 3' konec interagira s kompleksom LSD1/CoREST, ki sodeluje pri demetilaciji.

Struktura je odvisna tudi od subcelične lokalizacije lncRNA in celičnega okolja. Čeprav posamezni strukturni motivi ni strogo vezani na določeno lokacijo, celični kontekst vpliva na stabilnost posameznih konformacij in s tem na funkcijo molekule. Na primer, nukleolarna lncRNA SLERT sodeluje pri regulaciji transkripcije ribosomskih genov preko interkacije z RNA helikazo. lncRNA RMRP vsebuje motiv interne zanke, ki omogoča vezavo proteinov, kot je HuR, ki regulira transport v citoplazmo. Nadajnji prenos v mitohondrij je dodatno odvisen od vezave proteinov, kot je GRSF1, ki prepozna motive bogate z gvanini.

=Uporabnost in omejitve=
Prav razumevanje raznolikosti in dinamičnosti lncRNA omogoča odkrivanje novih terpevtskih pristopov. Z uporabo dolgih nedoriajočijh RNA se lahko doseže kontekstno specifično delovanje pri minimalnih stranskih učinkih. Raziskujejo se različni pristopi, vključno z uporabo lncRNA, ki sodeluje pri tumorskih procesih, hipoksiji ali presnovnem reporgramiranju. V razvoju so tudi lncRNA stikala, regulirajo izražanje genov glede na celične pogoje.

Poleg izjemne uporabnosti danih molekul, obstaja več pomembnih omejitev. Strukture lncRNA celotne dolžine so slabo poznane, saj se pogosto analizira zgolj krajše fragmente. Poleg tega je omejeno razumevanje kinetike prehajanja med različnimi konformacijami in dinamike interakcij z RNA-vezavnimi proteini. Eksperimentalni pristopi pa lahko dodatno izkrivijo rezultate, saj se lncRNA v namen poskusa pogosto prekomerno izražajo v primerjavi s fiziološkim stanjem, zato je ključno preverjati funkcijo lncRNA v relevantnih pogojih.

=Zaključek=
lncRNA so dinamične regulatorne molekule, ki se odzivajo na spremembe celičnega okolja (hipoksija, pH, stres), delujejo različno odvisno od celičnega kompartmenta, imajo dinamično strukturo ter zelo veliko funkcij: od epigenetske regulacije do organziacije jedrnih struktur. Torej niso zgolj statični del celice, zato njihovo poznavanje nam odpira vrata v svet novih, specifičnih terpaij na osnovi RNA.

=Viri=

Funkcionalna raznolikost dolgih nekodirajočih RNA: Kako lokalizacija v celici in okolje določata vlogo nekodirajočih molekul

2026-04-12T15:11:51Z

AnnaSitki: /* Strukturna prilagodljivost */

=Uvod=
Dolge nekodirajoče RNA so zelo dinamična in raznolika skupina nekodirajočih RNA, ki jih povezuje skupna dolžina, ki mora presegati 200 nukleotidov, in pomanjkanje bralnih okvirjev. Po funkciji in strukturi so lnc RNA zelo raznolika skupina molekul, zato jih težko opišemo z enostavnimi definicijami ali jih razdelimo v klasične skupine. Kljub pomanjkanju tradicionalnega zapisa informacij, pa najdemo lncRNA v vsakem kompartmentu v celici in človeški genom jih kodira več deset tisoč.

Prve študije so pokazale, da lncRNA lahko delujejo kot ogrodja za različne moleukle in da lahko združujejo proteine in nukleinske kisline v uporabne komplekse kot nekakšni posredovalci. Lahko delujejo tudi kot vodniki za encime, ki spreminjajo organizacijo kromatina. Ker so prve študije temeljile na statičnih metodah, so spregledali dinamičnost teh molekul in prilagodljivost njihove funkcije okolju, v katerem se nahajajo. Večino so indentificirali iz transkriptomov, zato njihova dejanska funkcija v organizmu še ni natančno znana ali pa je pomanjkljivo opredeljena.

Današnje novejše dinamične metode so omogočile indentifikacijo prilagodljivih in specifično odzivnih mehanizmov, kako lncRNA sprožijo močno specializiran in omejen regulatorni odziv. To omogoča dobro podlago za razvoj močno specializiranih in usmerjenih zdravil z minimalnimi stranskimi učinki v prihodnosti.

=Funkcijska raznolikost in prilagodljivost=
Funkcijo lncRNA ne definira le sekvenca nukleotidov. Njihova funkcija je odvisna od številnih posttranslacijskih sprememb in celičnega okolja, v katerem se nahajajo. Svojo funkcijo lahko prilagajajo okolju, glede na to kakšni so pogoji v nekem celičnem kompartmentu, in doseže različne regulatorne učinke. Tako lahko ima en transkript lncRNA več različnih učinkov, glede na to, v kakšnem okolju in pogojih se nahaja.

Primer molekule, katere funkcija je odvisna od pogojev, je NEAT1 ali »nuclear-enriched abundant transcript 1«, ki omogoča nastanek paraspekljev (»paraspeckles«) pod fiziološkimi pogoji. To so dinamični nukleoproteinski kompleksi, ki uravnavajo izražanje genov. Zadržujejo določene mRNA v jedru in tako preprečijo njihovo translacijo. Tako NEAT1 uravnava nihanja v izražanju genov ob fizioloških pogojih. Ko pa so celice dlje časa izpostavljene stresu ali patološkim stanjem, pa se vloga NEAT1 precej spremeni. Povečana raven NEAT1 vodi v povečano število paraspekljev in tako v rezistenco na kemoterapijo in poveča sposobnost delitve tumorskim celicam.

Primer molekule, katere funkcija se prilagodi glede na tip celic, pa je onkogena HOTAIR lncRNA. Prepiše se iz gena HOXC in različno asociira s proteini pri raku na dojkah in raku na jetrih. Pri raku na dojkah se s svojo 5' domeno veže na protein PRC2 in skupaj tvorita kompleks. Ta kompleks omogoči modifikacijo histona H3K27me3, kar vodi v utišanje metastaznih supresorskih genov. Na drugi strani pa se pri raku na jetrih vzpostavi drugačna struktura HOTAIR lncRNA in tako njen 3' konec interagira s histonskim encimom LSD1 in skupaj omogočita demetilacijo H3K4. To sproži akticacijo genov povezanih z epitelijsko-mezenhimskim prehodom.

=Vpliv lokacije v celici na funkcijo=
=Odzivnost na okolje in funkcija=

=Strukturna prilagodljivost=
Funkcionalna raznolikost lncRNA je tesno povezana s strukturo. Podobno kot druge RNA tudi lncRNA tvorijo sekundarne in terciarne strukturne motive, kot so lasnične zanke, interne zanke, izbokline, psevdovozli, koaksialno zlaganje in G-kvadrupleksi. Vsak motiv omogoča specifične interakcije z drugimi molekulami. Pomembna lastnost lncRNA je strukturna dinamika, tj. sposobnost prehajanja med različnimi konformacijami glede na celični kontekst. Takšna fleksibilnost omogoča multivalentno vezavo različnih molekul na eno lncRNA, kar omogoča kompleksno regulacijo celičnih procesov. Zaradi lokalne fleksibilnosti in globalne organiziranosti je za preučevanje dinamične strukture lncRNA potrebno uporabiti več metod hkrati (npr. NMR, krio-EM, CLIP-seq). Obstajajo tudi računalniški pristopi za napoved strukture lncRNA, ki pa zahtevajo eksperimentalno validacijo.

V primeru lasničnih zank in izboklin se izpostavijo enoverižni deli, ki predstavljajo vezavna mesta za proteine z RRM- ali KH- domenami. Psevodozli in koaksialno zlaganje stabilizirajo strukturo in povezujejo oddaljene dele lncRNA, kar prispeva k nastanku funkcionalnih domen. G-kvadrupleksi ustvarijo planarno organizirane stukture, ki sodelujejo pri vezavi proteinov in regulaciji transkripcije.

Primer strukturne organizacije je lncRNA NEAT1, ki vsebuje veliko strukturiranih regij z veliko lasničnih zank, preko katerih vežejo proteine NONO in SFPQ. To omogoči fazno separacijo in tvorbo parapeg, ki regulirajo izražanje genov. lncRNA HOTAIR ponazarja koncept multivalentne vezave, saj ima na 5' koncu lasnične zanke, ki jih prepozna kompleks PRC2, ki metilira histone, medtem ko 3' konec interagira s kompleksom LSD1/CoREST, ki sodeluje pri demetilaciji.

Struktura je odvisna tudi od subcelične lokalizacije lncRNA in celičnega okolja. Čeprav posamezni strukturni motivi ni strogo vezani na določeno lokacijo, celični kontekst vpliva na stabilnost posameznih konformacij in s tem na funkcijo molekule. Na primer, nukleolarna lncRNA SLERT sodeluje pri regulaciji transkripcije ribosomskih genov preko interkacije z RNA helikazo. lncRNA RMRP vsebuje motiv interne zanke, ki omogoča vezavo proteinov, kot je HuR, ki regulira transport v citoplazmo. Nadajnji prenos v mitohondrij je dodatno odvisen od vezave proteinov, kot je GRSF1, ki prepozna motive bogate z gvanini.

=Uporabnost in omejitve=
Prav razumevanje raznolikosti in dinamičnosti lncRNA omogoča odkrivanje novih terpevtskih pristopov. Dolge nekodirajoče RNA kažejo kontekstno specifično izražanje. S takšno učinkovino se lahko doseže izjemno specifičnost in minimalne stranske učinke. Raziskujejo se različni pristopi, vključno z uporabo lncRNA, ki sodeluje pri tumorskih procesih, hipoksiji ali presnovnem reporgramiranju. V razvoju so tudi lncRNA stikala, regulirajo izražanje genov glede na celične pogoje.

Poleg izjemne uporabnosti danih molekul, obstaja več pomembnih omejitev. Strukture lncRNA celotne dolžine so slabo poznane, saj se pogosto analizira zgolj krajše fragmente. Poleg tega omejeno razumevanje kinetike prehajanja med različnimi konformacijami in dinamike interakcij z RNA-vezavnimi proteini. Eksperimentalni pristopi pa lahko dodatno izkrivijo rezultate, saj se lncRNA pogosto prekomerno izražajo v primerjavi s fiziološkimi pogoji, zato je ključno preverjati funkcijo lncRNA v relevantnih pogojih.

=Zaključek=
lncRNA so dinamične regulatorne molekule, ki se odzivajo na spremembe celičnega okolja (hipoksija, pH, stres), delujejo različno odvisno od celičnega kompartmenta, imajo dinamično strukturo ter zelo veliko funkcij: od epigenetske regulacije do organziacije jedrnih struktur. Torej niso zgolj statični del celice, zato njihovo poznavanje nam odpira vrata v svet novih, specifičnih terpaij na osnovi RNA.

=Viri=

Funkcionalna raznolikost dolgih nekodirajočih RNA: Kako lokalizacija v celici in okolje določata vlogo nekodirajočih molekul

2026-04-12T13:04:06Z

AnnaSitki:

=Uvod=
Dolge nekodirajoče RNA so zelo dinamična in raznolika skupina nekodirajočih RNA, ki jih povezuje skupna dolžina, ki mora presegati 200 nukleotidov, in pomanjkanje bralnih okvirjev. Po funkciji in strukturi so lnc RNA zelo raznolika skupina molekul, zato jih težko opišemo z enostavnimi definicijami ali jih razdelimo v klasične skupine. Kljub pomanjkanju tradicionalnega zapisa informacij, pa najdemo lncRNA v vsakem kompartmentu v celici in človeški genom jih kodira več deset tisoč.

Prve študije so pokazale, da lncRNA lahko delujejo kot ogrodja za različne moleukle in da lahko združujejo proteine in nukleinske kisline v uporabne komplekse kot nekakšni posredovalci. Lahko delujejo tudi kot vodniki za encime, ki spreminjajo organizacijo kromatina. Ker so prve študije temeljile na statičnih metodah, so spregledali dinamičnost teh molekul in prilagodljivost njihove funkcije okolju, v katerem se nahajajo. Večino so indentificirali iz transkriptomov, zato njihova dejanska funkcija v organizmu še ni natančno znana ali pa je pomanjkljivo opredeljena.

Današnje novejše dinamične metode so omogočile indentifikacijo prilagodljivih in specifično odzivnih mehanizmov, kako lncRNA sprožijo močno specializiran in omejen regulatorni odziv. To omogoča dobro podlago za razvoj močno specializiranih in usmerjenih zdravil z minimalnimi stranskimi učinki v prihodnosti.

=Funkcijska raznolikost in prilagodljivost=
Funkcijo lncRNA ne definira le sekvenca nukleotidov. Njihova funkcija je odvisna od številnih posttranslacijskih sprememb in celičnega okolja, v katerem se nahajajo. Svojo funkcijo lahko prilagajajo okolju, glede na to kakšni so pogoji v nekem celičnem kompartmentu, in doseže različne regulatorne učinke. Tako lahko ima en transkript lncRNA več različnih učinkov, glede na to, v kakšnem okolju in pogojih se nahaja.

Primer molekule, katere funkcija je odvisna od pogojev, je NEAT1 ali »nuclear-enriched abundant transcript 1«, ki omogoča nastanek paraspekljev (»paraspeckles«) pod fiziološkimi pogoji. To so dinamični nukleoproteinski kompleksi, ki uravnavajo izražanje genov. Zadržujejo določene mRNA v jedru in tako preprečijo njihovo translacijo. Tako NEAT1 uravnava nihanja v izražanju genov ob fizioloških pogojih. Ko pa so celice dlje časa izpostavljene stresu ali patološkim stanjem, pa se vloga NEAT1 precej spremeni. Povečana raven NEAT1 vodi v povečano število paraspekljev in tako v rezistenco na kemoterapijo in poveča sposobnost delitve tumorskim celicam.

Primer molekule, katere funkcija se prilagodi glede na tip celic, pa je onkogena HOTAIR lncRNA. Prepiše se iz gena HOXC in različno asociira s proteini pri raku na dojkah in raku na jetrih. Pri raku na dojkah se s svojo 5' domeno veže na protein PRC2 in skupaj tvorita kompleks. Ta kompleks omogoči modifikacijo histona H3K27me3, kar vodi v utišanje metastaznih supresorskih genov. Na drugi strani pa se pri raku na jetrih vzpostavi drugačna struktura HOTAIR lncRNA in tako njen 3' konec interagira s histonskim encimom LSD1 in skupaj omogočita demetilacijo H3K4. To sproži akticacijo genov povezanih z epitelijsko-mezenhimskim prehodom.

=Vpliv lokacije v celici na funkcijo=
=Odzivnost na okolje in funkcija=

=Strukturna prilagodljivost=
Funkcionalna raznolikost lncRNA je tesno povezana s strukturo. Podobno kot druge RNA tudi lncRNA tvorijo sekundarne in terciarne strukturne motive, kot so lasnične zanke, interne zanke, izbokline, psevdovozli, koaksialno zlaganje in G-kvadrupleksi. Vsak motiv omogoča specifične interakcije z drugimi molekulami. Pomembna lastnost lncRNA je strukturna dinamika, tj. sposobnost prehajanja med različnimi konformacijami glede na celični kontekst. Takšna fleksibilnost omogoča multivalentno vezavo različnih molekul na eno lncRNA, kar omogoča kompleksno regulacijo celičnih procesov. Zaradi lokalne fleksibilnosti in globalne organiziranosti je za preučevanje dinamične strukture lncRNA potrebno uporabiti več metod hkrati (npr. NMR, krio-EM, CLIP-seq). Obstajajo tudi računalniški pristopi za napoved strukture lncRNA, ki pa zahtevajo eksperimentalno validacijo.

V primeru lasničnih zank in izboklin se izpostavijo enoverižni deli, ki predstavljajo vezavna mesta za proteine z RRM- ali KH- domenami. Psevodozli in koaksialno zlaganje stabilizirajo strukturo in povezujejo oddaljene dele lncRNA, kar prispeva k nastanku funkcionalnih domen. G-kvadrupleksi ustvarijo planarno organizirane stukture, ki sodelujejo pri vezavi proteinov in regulaciji transkripcije.

Primer strukturne organizacije je NEAT1, ki vsebuje veliko strukturiranih regij z veliko lasničnih zank, preko katerih vežejo proteine NONO in SFPQ. To omogoči fazno separacijo in tvorbo parapeg, ki regulirajo izražanje genov. lncRNA HOTAIR ponazarja koncept multivalentne vezave, saj ima na 5' koncu lasnične zanke, ki jih prepozna kompleks PRC2, ki metilira histone, medtem ko 3' konec interagira s kompleksom LSD1/CoREST, ki sodeluje pri demetilaciji.

Struktura je odvisna tudi od subcelične lokalizacije lncRNA in celičnega okolja. Čeprav posamezni strukturni motivi ni strogo vezani na določeno lokacijo, celični kontekst vpliva na stabilnost posameznih konformacij in s tem na funkcijo molekule. Na primer, nukleolarna lncRNA SLERT sodeluje pri regulaciji transkripcije ribosomskih genov preko interkacije z RNA helikazo. lncRNA RMRP vsebuje motiv interne zanke, ki omogoča vezavo proteinov, kot je HuR, ki regulira transport v citoplazmo. Nadajnji prenos v mitohondrij je dodatno odvisen od vezave proteinov, kot je GRSF1, ki prepozna motive bogate z gvanini.

=Uporabnost in omejitve=
Prav razumevanje raznolikosti in dinamičnosti lncRNA omogoča odkrivanje novih terpevtskih pristopov. Dolge nekodirajoče RNA kažejo kontekstno specifično izražanje. S takšno učinkovino se lahko doseže izjemno specifičnost in minimalne stranske učinke. Raziskujejo se različni pristopi, vključno z uporabo lncRNA, ki sodeluje pri tumorskih procesih, hipoksiji ali presnovnem reporgramiranju. V razvoju so tudi lncRNA stikala, regulirajo izražanje genov glede na celične pogoje.

Poleg izjemne uporabnosti danih molekul, obstaja več pomembnih omejitev. Strukture lncRNA celotne dolžine so slabo poznane, saj se pogosto analizira zgolj krajše fragmente. Poleg tega omejeno razumevanje kinetike prehajanja med različnimi konformacijami in dinamike interakcij z RNA-vezavnimi proteini. Eksperimentalni pristopi pa lahko dodatno izkrivijo rezultate, saj se lncRNA pogosto prekomerno izražajo v primerjavi s fiziološkimi pogoji, zato je ključno preverjati funkcijo lncRNA v relevantnih pogojih.

=Zaključek=
lncRNA so dinamične regulatorne molekule, ki se odzivajo na spremembe celičnega okolja (hipoksija, pH, stres), delujejo različno odvisno od celičnega kompartmenta, imajo dinamično strukturo ter zelo veliko funkcij: od epigenetske regulacije do organziacije jedrnih struktur. Torej niso zgolj statični del celice, zato njihovo poznavanje nam odpira vrata v svet novih, specifičnih terpaij na osnovi RNA.

=Viri=

BIO2 Povzetki seminarjev 2025

2025-11-05T22:49:00Z

AnnaSitki: /* Povzetki seminarjev */

== Povzetki seminarjev ==
{| class="wikitable"
! študent !! naslov seminarja !! povzetek seminarja
|-
| Sojer, Peter ||naslov
||Inositol fosfati (InsP) in inositol pirofosfati (PP-InsP) so raznolika skupina bioaktivnih molekul, ki izhajajo iz kombinatorne fosforilacije cikloheksanskega inositolnega obroča. Te izjemno raznovrstne molekule, ki so široko razširjene v živih organizmih, delujejo kot sekundarni signalni posredniki, alosterični regulatorji, substrati in strukturni kofaktorji. Njihova kompleksna presnovna mreža je povezana s številnimi celičnimi potmi in tvori zapleten sistem, ki vpliva na skoraj vse vidike celične fiziologije. Ta seminarski članek ponuja celovit pregled najpogostejših InsP in PP-InsP, pri čemer preučuje njihovo biosintezo, presnovne povezave in strukturno raznolikost. Posebna pozornost je namenjena njihovim interakcijam z beljakovinami, vključno z njihovo sposobnostjo, da delujejo kot regulativni ligandi, ki modulirajo stabilnost beljakovin, aktivnost in signalne kaskade. Raziskujemo tudi uveljavljene in nastajajoče metodologije, ki se uporabljajo za preučevanje teh molekul, skupaj z nedavnimi odkritji, ki poudarjajo njihovo vlogo pri ohranjanju fiziološke homeostaze. Poleg tega ta seminarska naloga obravnava posledice motenega metabolizma InsP, pri čemer poudarja, kako dereguliranje prispeva k patološkim stanjem, kot so presnovne motnje, nevrodegeneracija, imunsko disfunkcija in rak. S konsolidacijo trenutnega znanja si to delo prizadeva pojasniti nerešena vprašanja na tem področju in poudariti terapevtski potencial ciljanega delovanja na poti, povezane z InsP, pri boleznih človeka.
|
|-
| Vertnik, Tadej || Proteinska fosfataza 1 pod nadzorom SDS22 in inhibitorja-3 || Proteinska fosfataza 1 (PP1), prisotna v vseh evkariontskih celicah, katalizira velik del defosforilacij serinskih (Ser) in treoninskih (Thr) aminokislinskih ostankov v proteinih. Sodeluje v številnih signalnih poteh in drugih celičnih procesih. Strogo jo regulirajo številni regulatorni interaktorji proteinske fosfataze ena (RIPPO). Dva najpogosteje izražena sta supresor-Dis2-številka 2 (SDS22) in inhibitor-3 (I3). Omenjena regulatorna interaktorja proteinske fosfataze ena (RIPPO) tvorita trojni kompleks s proteinsko fosfatazo 1 (PP1). Njuna delecija vodi do fenotipov mitotske zaustavitve, kar je lahko za nekatere organizme smrtonosno. Funkcija supresorja-Dis2-številka 2 (SDS22) in inhibitorja-3 (I3) je že desetletja neznanka. V preteklosti sta bila SDS22 in I3 poznana zgolj kot aktivatorja in inhibitorja PP1. V minulih letih pa so znanstveniki prišli do podrobnejših ugotovitev o kompleksni večstopenjski vlogi SDS22 in I3 v življenjskem ciklu PP1. Sodelujeta namreč pri stabilizaciji in aktivaciji novih PP1, translokaciji PP1 v jedro in tudi shranjevanju PP1 za ponovno uporabo pri tvorbi holoencimov. Obstoječe študije nakazujejo, da SDS22 in I3 služita tudi kot lovilca PP1 za proteolitsko degradacijo. Predstavljene bodo posamezne in medsebojne interakcije PP1, SDS22 in I3. ||
|-
| Grošelj, Kristina ||VPLIV SONČNE SVETLOBE NA SIGNALNE POTI
||Sončna svetloba je nekaj, s čimer se vsi vsakodnevno srečujemo, ampak le redko pomislimo, kako močno vpliva na celice v naši koži. Koža ni le pasivna pregrada, ampak je aktiven organ, ki zaznava svetlobo s pomočjo posebnih molekul. Najpomembnejši za zaznavanje svetlobe so opsini, ki so svetlobno občutljivi receptorji, ki delujejo podobno kot tisti v očeh, vendar so prisotni tudi v koži. Poleg opsinov sodelujejo še druge molekule, kot so kriptokromi, flavini, hemoproteini in melanin.Ob izpostavljenosti UVA-svetlobi se v keratinocitih aktivira opsin OPN3, ki sproži signalno kaskado preko G-proteinov. Ta vodi do sproščanja kalcija in aktivacije encimov, ki na koncu omogočijo nastanek melaninske kape, ki ščiti DNA pred UVA. Po drugi strani pa UVB in ROS sprožijo signalne poti, kot so MAPK in NF-κB, ki vodijo do razgradnje kolagena, vnetja in fotostaranja kože. Rdeča svetloba pa ima obraten učinek, saj preko mitohondrijev aktivira STAT3, ki spodbuja celjenje ran. Vse te poti kažejo, da sončna svetloba ni enoznačno dobra ali slaba, ampak sproža kompleksne odzive, ki so lahko ali pozitivni ali pa škodljivi, odvisno od količine in vrste svetlobe.
|
|-
| Korbar, Maruša || Osteoartroza: vloga signalne poti Wnt pri ravnovesju med regeneracijo in razgradnjo hrustanca || Osteoartroza je kronična, degenerativna bolezen sklepov, ki prizadene milijone ljudi po svetu in je glavni vzrok invalidnosti oziroma fizične oviranosti pri starejši populaciji. Njen razvoj je na biokemijskem nivoju posledica porušenega ravnovesja med sintezo in razgradnjo hrustančnega zunajceličnega matriksa. Ključno vlogo pri tem igrajo hondrociti, glavne celice sklepnega hrustanca. Njihova presnovna aktivnost je strogo uravnana, k čemur pomembno prispeva Wnt signalizacija. Ta vpliva na razvoj, diferenciacijo in preživetje hondrocitov ter uravnava ravnovesje med proliferacijo in zorenjem celic. V seminarski nalogi se osredotočam na potek signalnih poti in njihov vpliv. Kanonična Wnt/beta-kateninska pot nadzoruje izražanje genov, povezanih s sintezo kolagena, proteoglikanov in encimov za razgradnjo zunajceličnega matriksa. Nekanonične poti (Wnt/PCP in Wnt/ Ca2+) pa urejajo celično polariteto, komunikacijo med celicami in organizacijo tkiva. V zdravem hrustancu so te poti uravnotežene. Prekomerna aktivnost vodi v hipertrofijo hondrocitov, fibrozo in razgradnjo matriksa, medtem ko prenizka aktivnost zmanjšuje regeneracijske sposobnosti. Razumevanje mehanizma teh signalnih poti je zato pomembno za razvoj novih učinkovitih terapevtskih pristopov k zdravljenju osteoartroze. Eden izmed njih je zdravljenje z Lorecivivintom, ki je trenutno v tretji fazi kliničnega testiranja in pri testirancih kaže zelo obetavne rezultate. ||
|-
| Fink Ružič, Ema || Nikotin actetilholinski receptor || Nikotinski acetilholinski receptorji (nAChR) so integralni, od liganda odvisni ionski kanalčki. Sestavljeni so iz petih podenot, ki so razporejene okoli centralnega ionskega kanala. Ob vezavi acetilholina pride do značilnih konformacijskih sprememb v strukturi proteina, kar omogoči prehod kationov. Zaradi sposobnosti, da kemični signal pretvorijo v električnega, imajo ključno vlogo pri prenosu živčnih impulzov in se zato nahajajo v sinapsah centralnega in perifernih živčnih sistemov ter v živčno-mišičnih stikih.

Strukturno so razdeljeni tri funkcionalne dela - na zunajcelični del, transmembranski del in znotrajcelični del. Vezava liganda na ortosterično mesto sproži konformacijske spremembe, ki omogočijo odpiranje ionskega kanala. Poleg ortosteričnih vezavnih mest so bila odkrita tudi alosterična mesta, ki omogočajo dodatno, posredno uravnavanje aktivnosti receptorja. V seminarski nalogi je natančneje opisana struktura receptorja, ter tri različne znane konformacije, v katerih se (nAChR) lahko nahaja. Poleg tega je predstavljena tudi vloga alosteričnih modulatorjev in njihov vpliv na delovanje receptorja. Alosterični modulatorji lahko povečajo (pozitivni modulatorji) ali zmanjšajo (negativni modulatorji) aktivnost receptorja in imajo velik pomen pri razvoju novih zdravil, ki ciljajo na živčni sistem. Eno takih zdravil je danes že v uporabi za zdravljenje poporodne depresije. Ta receptor uravnava tudi sproščanje dopamina v možganih in zato igra pomembno vlogo pri razumevanju zasvojenosti.||
|-
| Neloska, Nina || Serotoninski receptorji in vpliv lipidno-proteinskih interakcij || Serotonin je v splošni javnosti znan kot “molekula dobrega počutja”, saj ga pogosto povezujemo z uravnavanjem razpoloženja. Poleg tega ima številne druge učinke na organizme, zaradi česar je izjemno kompleksna signalna molekula. Razumevanje mehanizmov serotoninske signalizacije je ponovno izziv. Več različnih tipov sinaptičnih serotoninskih receptorjev (5-HT-R), ki večinoma pripadajo družini z G-proteini sklopljenih receptorjev (GPCR), izkazujejo zanimive interakcije z lipidi, zlasti s holesterolom. Ugotovljeno je bilo, da sta učinkovitost in funkcionalna aktivnost 5-HT1-R in 5-HT3-R receptorjev neposredno odvisni od prisotnosti holesterola. Podobno tudi pri serotoninskem prenašalcu (SERT), ki sodeluje pri ponovnem privzemu serotonina v predsinaptično membrano, kaže izrazite spremembe v svojem konformacijskem ravnovesju, kadar je holesterol vezan na specifične domene na proteinu. V sinaptičnih membranah so prisotni številni, evolucijsko ohranjene domene, tako imenovani “lipidni splavi” (angl. lipid rafts), za katere je bilo dokazano, da vplivajo na funkcionalnost receptorjev, kar dodatno potrjuje njihovo vlogo v regulaciji signalnih procesov. Poleg tega serotonin lahko neposredno vpliva na lastnosti membrane z vezavo na polarne glave lipidov, kar spreminja fleksibilnost in premeabilnost membrane ter pospešuje zlivanje veziklov. Te kompleksne interakcije med lipidi in membranskimi proteini, zlasti med serotoninskimi receptorji in lipidi, ki sestavljajo celično membrano, so verjetno ključne za popolno razumevanje serotoninske signalizacije. ||
|-
| Bogataj, Tjaša || Endomembranska signalizacija GPCR || Receptorji sklopljeni z G-proteini (GPCR) so največja skupina celičnih receptorjev. Zaznavajo signale zunaj celice in sprožijo odziv celice preko znotrajceličnih signalov. Sodelujejo pri transkripciji genov, uravnavajo fiziološke procese in so pomembni pri številnih boleznih. Raziskave v zadnjih letih so potrdile, da signalizacija preko G-proteinov ne delujejo le na plazemski membrani, ampak tudi na membranah znotrajceličnih organelov, kot so endosomi in Golgijev aparat. Hipotezo so potrdili s študijo o receptorju za tiroidni stimulirajoči hormon (TSH) in študijo o receptorju za paratiroidni hormon (PTH). Predstavili so nov mehanizem delovanja signalizacije, kjer se lahko cAMP ponovno aktivira tudi po internalizaciji GPCR. Ključen pomen ima jakost interakcije med receptorjem in ligandom ter lokacija in časovno trajanje signalizacije. Pomembno vlogo ima β-arrestin saj omogoči notranjo signalizacijo. Sproži aktivacijo receptorja in prenos receptorja v endosome. Povzroči lahko tudi dodatne signalne poti z nastankom megakompleksov. Sproži desenzitacijo, s čimer prepreči nadaljnjo aktivacijo G-proteinov. Signalizacija GPCR se odvija tudi v jedro, kjer je ključen nastanek PKA holoencimov. Znanstveniki odpirajo novo vprašanje o mehanizmu v znotrajceličnem prostoru, ki bi ga imenovali intrakrini. S tem bi razširili do sedaj znana prepričanja o endokrini, parakrini in avtokrini signalizaciji GPCR. V nadaljevanju bodo predstavljeni ključni mehanizmi endomembranske GPCR in njeni fiziološki učinki, s čimer se odpirajo tudi potencialne možnosti za razvoj novih zdravil. ||
|-
| Uršič, Neža || Signalne poti kot ključni dejavniki pri razvoju motenj avtističnega spektra || Avtizem je zapletena razvojna motnja, ki je v zadnjih letih doživela velik porast. Pojavlja se v različnih stopnjah težavnosti, zato je del motenj avtističnega spektra. Povzroča težave s socialno komunikacijo, socialno interakcijo in težave na področju fleksibilnosti mišljenja. Ker je zelo kompleksna bolezen za njen pojav ne moremo določiti le enega samega razloga, temveč se pojavi zaradi interakcij genetskih, okolijskih in imunoloških dejavnikov. Med drugim so zelo pomembne različne signalne poti (wnt, mTOR in Notch) in sinaptične funkcije, katerih nepravilno delovanje lahko vodi do razvoja avtizma. Mutacije v wnt signalizaciji vodijo do prevelike proliferacije embrionalnih živčnih matičnih celic, prekomerno delovanje mTOR signalne poti pa povzroča povečano sintezo z avtizmom povezanih proteinov. Sinaptični proteini, ki skrbijo za pravilno delovanje sinaps in so povezani z avtizmom so nevroligini, nevreksini, kalcijevi in natrijevi kanalčki ter proteini SHANK. K razvoju simptomov avtizma lahko prispevajo tudi imunski dejavniki. Predvsem nepravilno delovanje in avtofagija mikroglija celic ter z njimi povezane notch signalizacije. Zaenkrat znanstveniki še niso odkrili zdravila oz. terapije, ki bi delovala celostno in bi izboljšala vse simptome avtizma. Zato je boljše razumevanje teh poti in njihovih mehanizmov pomembno za odkrivanje novih in učinkovitejših terapij, ki bi olajšale življenja mnogim osebam z motnjami avtističnega spektra. ||
|-
| Sitki, Anna || Posebnosti glikogena v možganih in nevrološke bolezni shranjevanja glikogena || Funkcije in presnova glikogena, ki v celicah predstavlja zalogo energije, so najbolje raziskane v mišičnih in jetrnih celicah. Zaradi raznolikosti funkcij je nedavno poraslo zanimanje za preučevanje glikogena v možganskih celicah, predvsem v astrocitih. Tam predstavlja hiter vir energije, poleg tega pa aktivno sodeluje pri posredni energijski oskrbi nevronov, uravnavanju homeostaze glutamata in utrjevanju sinaptičnih povezav za višje kognitivne funkcije. Mutacije v genih, ki kodirajo za encime sodelujoče v presnovi glikogena, vodijo do nevroloških bolezni shranjevanja glikogena, kot so Laforina bolezen, odrasla bolzen poliglukozanskih teles in Pompejeva bolezen. Zaradi nabiranja poliglukozanskih telesc v možganskih celicah te bolezni spremljajo tudi nevrološki simptomi. Obstoječe terapije za nabiranje glikogena v celicah, kot je encimska nadomestna terapija, pri boleznih osrednjega živčevja niso učinkovite, saj ne prehajajo krvno-možganske pregrade. V razvoju so druge metode, kot so vezava encimov na protitelesa, intracerebroventrikularna aplikacija zdravil, transport skozi receptorje v krvno-možganski pregradi in genske terapije. Največji izziv ostaja učinkovit vnos v možgane in iskanje enotnega načina terapije za vse n-GSD. Napredek na tem področju bo odprl možnosti za zdravljenje tudi drugih nevrodegenerativnih bolezni, povezanih z moteno presnovo glikogena. ||