Wiki FKKT - User contributions [en]

Kanonične in nekanonične funkcije nekodirajoče RNA-komponente (TERC) telomeraznega kompleksa

2025-04-15T05:19:12Z

Hana Funa: /* TERT in rak */

=Uvod=
Telomeraza je ribonukleoproteinska polimeraza (RNP), sestavljena iz dveh glavnih komponent. Prva je beljakovinska komponenta (TERT) in deluje kot reverzna transkriptaza, druga pa je RNA komponenta (TERC), ki služi kot matrica za podaljševanje telomer. TERT prebere matrico v smeri 3’–5’ in na konce telomer dodaja ponavljajoče se zaporedje 5’-TTAGGG-3’ v smeri 5’–3’. Za pravilno delovanje telomeraznega kompleksa je potrebna prisotnost številnih vezavnih proteinov [1].

=Kanonične funkcije telomeraze=
Aktivnost telomeraze je ključna za stabilnost kromosomov, preprečevanje celične senescence in ohranjanje genomske integritete. Medtem ko je njena aktivnost visoka v zarodnih, matičnih in rakavih celicah, se v večini somatskih celic po rojstvu močno zmanjša. Mehanizmi, ki uravnavajo izražanje in utišanje gena TERT, še niso povsem raziskani. Vendar pa je znano, da obstaja neposredna povezava med izražanjem TERT in telomerazno aktivnostjo, saj sta v večini somatskih celic TERC in večina vezavnih proteinov stalno prisotna [1].
Kanonična oziroma glavna funkcija telomeraze je podaljševanje telomer na koncih kromosomov. Njena prisotnost je nujna za stabilnost telomeraznega kompleksa in pravilno vezavo na telomere. Odsotnost TERC vodi do progresivnega krajšanja telomer, kar sproži porušenje heterokromatina, aktivacijo retrotranspozonov (npr. LINE1), spremembe v epigenetski regulaciji in s tem genomsko nestabilnost [1].

==Germinalne mutacije v TERC==
Germinalne mutacije v TERC so povezane s spektrom bolezni, znanih kot motnje biologije telomer. Te vključujejo diskeratozo kongenito (DC), aplastično anemijo, idiopatsko pljučno fibrozo in jetrne bolezni. Kanonični učinki mutacij so povezani z okvarjenim vzdrževanjem telomer, pri čemer pride do zmanjšane aktivnosti telomeraze in pospešenega krajšanja telomer, kar vodi v prezgodnjo celično senescenco [1].

==Zaviralci telomeraze==
Med terapevtskimi pristopi so izpostavljeni zaviralci telomeraze. Ključni primer je Imetelstat (sedaj preimenovan v Rytelo), ki je prvi klinično potrjen zaviralec telomeraze, ki se veže na TERC in prepreči njeno interakcijo s TERT. Leta 2024 ga je ameriška FDA odobrila za zdravljenje mielodispastičnega sindroma in anemij, odvisnih od transfuzije. Poleg Rytelo so razviti tudi drugi pristopi: majhne molekule (npr. BIBR1532), G-kvadrupleksne strukture, ki fizično blokirajo dostop telomeraze do telomer, ter molekule, ki ciljajo nekanonične funkcije telomeraze. Vendar pa so ti pristopi povezani z izzivi, kot so toksičnost za normalne celice z visoko delitveno aktivnostjo, razvoj odpornosti in povečana genomska nestabilnost [1].

==TERRA==
Poleg telomeraze ima pomembno vlogo TERRA, dolga nekodirajoča RNA sestavljena iz ponovitev zaporedja 5'-UUAGGG-3'. Sodeluje pri regulaciji dolžine telomer, ohranjanju heterokromatina ter odzivu celice na stres. TERRA deluje preko interakcij z encimi za modifikacijo histonov in sodeluje pri reorganizaciji kromatina. Ima tudi vlogo v nastanku R-zank. To so triverižne nukleinske strukture, sestavljene iz izpodrinjene enoverižne DNA in RNA-DNA hibrida. Tvorijo se med transkripcijo in predstavljajo ključno strukturo za vzdrževanje telomer. V primeru disregulacije pa lahko povzročijo genomsko nestabilnost in razvoj raka [1,2].

=Nekanonične funkcije telomeraze=
Nekanonične funkcije RNA komponente telomeraze, TERC, imajo pomembno vlogo v različnih celičnih procesih, kot so regulacija transkripcije, zaščita pred celičnim stresom in sodelovanje v vnetnih odzivih. Poleg klasične vloge pri ohranjanju dolžine telomer lahko TERC deluje tudi kot regulator izražanja genov in mediator v signalnih poteh, povezanih z delovanjem imunskega sistema. Integracija tudi te, nestandardne strani delovanja TERC v širšo sliko razumevanja kompleksnosti RNA molekul in njihovem vplivu na celično homeostazo je pomembna tudi pri nekanoničnih vplivih mutacij v TERC. Te namreč presegajo zgolj krajšanje telomer, saj lahko med drugim vplivajo na transkripcijo genov preko interakcij s kromatin-preoblikovalnimi kompleksi, motijo mitohondrijsko homeostazo ter sooblikujejo različne klinične fenotipe pri s telomeri povezanih bolezenskih stanjih[1].

==TERC in celična senescenca==
Nekanonične funkcije TERC imajo pomembno vlogo v regulaciji celične senescence in imunskega odziva, neodvisno od klasične funkcije podaljševanja telomer. Celična senescenca predstavlja stanje ireverzibilne zaustavitve celičnega cikla, ki vodi v staranje celic in izgubo njihovih proliferativnih sposobnosti. Ločimo replikativno senescenco, ki jo določa Hayflickova meja in prezgodnjo senescenco, ki jo sprožajo različni stresorji. V obeh primerih imajo osrednjo vlogo s telomeri povezani šelterin proteini, ki sodelujejo pri zaščiti telomernih koncev in regulaciji telomerazne aktivnosti[1].

==Replikativna senescenca==
Pri replikativni senescenci dolžina telomer določa zmožnost šelterin proteinov, da zaščitijo 3’ konce kromosomov in s tem rešujejo “problem vodilne verige”. Ko se namreč telomere preveč skrajšajo, se šelterin kompleks ne more več tvoriti, zato se aktivirajo mehanizmi odgovora na poškodbe DNA (angl. DNA damage response, DDR). Aktivirajo se ATM in ATR kinaze, kar vodi do aktivacije p53 in posledično senescence. V rakavih celicah se ta mehanizem pogosto obide s ponovno aktivacijo telomeraze ali alternativnimi mehanizmi podaljševanja telomer (ALT), ki temeljijo na homologni rekombinaciji[1].

==Prezgodnja senescenca==
Po drugi strani prezgodnja senescenca izhaja iz poškodb telomerov, ki niso nujno povezane z njihovim krajšanjem, ampak se s staranjem celic v njih kopičijo. Oksidativni stres, na primer, vodi do poškodb baz na DNA, kot je 8-oksogvanin, ki prav tako aktivira DDR. Popravljanje dvojnih prelomov regulirajo šelterin proteini, predvsem TRF2, RAP1 in TIN2, preko dveh poti: NHEJ (nehomologno združevanje koncev) in HDR (angl. homology directed repair). Aktivacija fosfataze PPM1D (angl. protein phosphatase magnesium-dependent 1 delta), ki negativno regulira od p53 odvisne poti odziva na stres, na primer povzroči močnejše interakcija TRF2 s TIN2 in spodbuja popravljalni mehanizem NHEJ. Popravljalne mehanizme telomer s HDR pa med drugim posredno aktivirata TRF2 in TERRA s formacijo R-zank[1].

==Nekanonično delovanje TERC==
Nekanonične funkcije TERC se kažejo predvsem v vplivu na s senescenco povezane poti in TPE (angl. telomere position effect). Slednji vključuje interakcije telomerov s promotorji na oddaljenih regijah DNA, kjer preko TRF2 regulirajo izražanje tarčnih genov, tudi gena za proteinsko komponento telomeraze, TERT. S senescenco povezane poti pa regulirajo proteini telomeraznega kompleksa: TERC in hTERT (angl. human TERT) se na primer vežeta na transkripcijski faktor NF-κB, ki regulira prirojene in pridobljene odgovore imunskega sistema na vnetna stanja v celici[3]. Takšna aktivacija NF-κB poveča ekspresijo od NF-κB odvisnih genov, kar potrjuje regulatorno vlogo TERC v imunskih odzivih. Antiapoptotska funkcija TERC, še ena izmed njenih nekanoničnih vlog, temelji na regulaciji intrinzične apoptotske poti. V stresnih pogojih kot je prisotnost deksametazona namreč preprečuje apoptozo CD4+ T celic, ob njeni odsotnosti pa se aktivirajo proapoptotski proteini (npr. Bim), ki sprožijo kaskado kaspaz, kar vodi v celično smrt. Po drugi strani lahko TERC z vezavo na promotorje genov preko tripleksnih RNA-DNA struktur spodbuja tudi izražanje vnetnih citokinov (IL-6, IL-8, TNF-α), kar je povezano s kroničnimi vnetnimi boleznimi, kot sta multipla skleroza in diabetes tipa II[1].

=Telomeraza in rak=
V večini somatskih celic je aktivnost telomeraze nizka, medtem ko je v rakavih celicah izrazito povišana [1]. Aktivna telomeraza preprečuje senescenco in apoptozo, kar pomembno prispeva k tumorigenezi [1]. Poleg kanonične vloge pri ohranjanju telomerov pa imata njeni ključni komponenti – TERT in TERC – tudi številne nekanonične funkcije, ki dodatno podpirajo razvoj in preživetje tumorjev [1].

==TERT in rak==
Povišana koncentracija TERT se pogosto pojavi že v zgodnjih stopnjah celične transformacije, na primer pri okužbi s HPV, kjer virusna onkoproteina E6 in E7 spodbujata transkripcijo TERT, kar vodi v povečano telomerazno aktivnost [1]. TERT pa ne vpliva zgolj na telomere, ampak uravnava tudi ekspresijo številnih genov in virusnih promotorjev, ter je vključen v signalni poti Wnt/β-katenin in NF-κB, s čimer dodatno prispeva k rasti tumorjev [1,4].

==TERC in rak==
Tudi TERC ima pomembne regulatorne funkcije [1]. Poleg tega, da je ključna komponenta telomeraznega kompleksa, sodeluje v signalnih poteh, kot je PI3K-AKT, s katero je vključen v pozitivno povratno zanko, in prispeva k aktivaciji onkogenov [1]. TERC tako spodbuja celično proliferacijo, znižuje izražanje zaviralcev celičnega cikla (npr. FOXO1) in sodeluje v mitohondrijskem signaliziranju, ki vpliva na preživetje celic[1,4]. Zanimivo je, da zmanjšuje stabilnost PD-L1 mRNA, kar oslabi imunsko evazijo rakavih celic [1]. Dokazana je bila tudi funcionalna podobnost med TERC in vTR (virusno telomerazno RNA), saj se ob zamenjavi vTR s TERC, rak ponovno pojavi [1].

==Ostale proteinske komponente in rak==
Tudi drugi proteini, ki so del telomeraznega kompleksa, kot so DKC1, TCAB1, NHP2 in NOP2, imajo vlogo v interakcijah z virusi [1]. Na primer, DKC1 sodeluje z Epstein-Barr virusom (EBV) pri njegovi replikaciji, NHP2 in TCAB1 vplivata na odziv okuženih celic na hepatitis B in EBV, medtem ko NOP2 omogoča latentno okužbo HIV ali podpira izražanje HBV [1]. TRF2, ki je del šelterin kompleksa in ne telomeraznega, omogoča integracijo ali replikacijo več virusov, vključno s HIV in SARS-CoV-2 [1].

==Inhibicija telomeraz v boju proti raku==
Zaradi pomembne vloge telomeraz v raku so njihove komponente postale privlačna tarča terapij [1]. Zdravilo 6-thio-dG (THIO), analog nukleotida, se vgrajuje v telomerno DNA in inducira telomerne poškodbe ter s tem selektivno uničuje telomerazno pozitivne celice [1]. Poleg tega lahko premaga odpornost na zdravila in okrepi učinek imunske terapije [1]. GRN163L (Imetelstat) zavira TERC neposredno v katalitičnem mestu in je pokazal učinkovitost pri zdravljenju mielodisplastičnih sindromov in levkemij [1]. BIBR1532 pa je nekonkurenčni zaviralec TERT, ki zavira encimsko aktivnost in proliferacijo rakavih celic [1].

==Stabilizatorji G-kvadrupleksov v boju proti raku==
Poseben terapevtski pristop predstavljajo tudi ligandi, ki stabilizirajo G-kvadrupleks strukture v telomerni DNA [1]. Spojine, kot so TMPyP4, BRACO-19, RHPS4 in telomestatin, inducirajo kvadrupleksno konformacijo, ki zavira dostop telomeraze do telomerov [1]. TMPyP4 npr. zavira transkripcijo TERT, RHPS4 pa inhibira proliferacijo glioblastomskih matičnih celic tudi neodvisno od telomerne disfunkcije [1]. Vendar je uporaba teh ligandov povezana s tveganji, saj se G-kvadrupleksi lahko tvorijo tudi v regijah, bogatih z G-bazami, vključno z onkogenskimi promotorji, kar pozitivno regulira izražanje onkogenov [1].

=Zaključek=
Zaradi povezanosti kanoničnih in nekanoničnih funkcij telomeraz z rakom ter njihove selektivne prisotnosti v tumorskih celicah predstavljajo te komponente izjemen potencial za razvoj ciljno usmerjenih terapij, ki bi učinkovito zatrle rast tumorjev, zmanjšale odpornost na zdravila in spodbudile imunski odziv, ob tem pa čim manj vplivale na zdrava tkiva.
TERC, TERT in TERRA so zaradi povezav z rakom, staranjem in drugimi boleznimi postali pomembne tarče za razvoj terapevtskih strategij. Razumevanje njihovih funkcij, mutacij in interakcij je ključno za prihodnje napredke v medicini.

=Viri=
[1] C. Cao, W. Gong, Y. Shuai, S. Rasouli, Q. Ge, A. Khan, A. Dakic, N. Putluri, G. Shvets, Y. Zheng, D. Daneshdoust, R. Mahyoob, J. Li, X. Liu: Canonical and non-canonical functions of the non-coding RNA component (TERC) of telomerase complex. Cell & Bioscience. 2025, 15, 30. DOI: 10.1186/s13578-025-01367-0

[2] Caiqin Wang, Li Zhao, Shiming Lu: Role of TERRA in the Regulation of Telomere Length. IJBS, 2015, 11, 2-6. DOI: 10.7150/ijbs.10528

[3] Liu, T., Zhang, L., Joo, D. et al.: NF-κB signaling in inflammation. Nature. 2017. DOI: 10.1038/sigtrans.2017.23

[4] J. Zhou, D. Ding, M. Wang, Y. Cong: Telomerase reverse transcriptase in the regulation of gene expression. BMP rep. 2014, 47, 8–14. DOI: 10.5483/BMBRep.2014.47.1.284

Kanonične in nekanonične funkcije nekodirajoče RNA-komponente (TERC) telomeraznega kompleksa

2025-04-15T05:18:29Z

Hana Funa: /* Ostale proteinske komponente in rak */

=Uvod=
Telomeraza je ribonukleoproteinska polimeraza (RNP), sestavljena iz dveh glavnih komponent. Prva je beljakovinska komponenta (TERT) in deluje kot reverzna transkriptaza, druga pa je RNA komponenta (TERC), ki služi kot matrica za podaljševanje telomer. TERT prebere matrico v smeri 3’–5’ in na konce telomer dodaja ponavljajoče se zaporedje 5’-TTAGGG-3’ v smeri 5’–3’. Za pravilno delovanje telomeraznega kompleksa je potrebna prisotnost številnih vezavnih proteinov [1].

=Kanonične funkcije telomeraze=
Aktivnost telomeraze je ključna za stabilnost kromosomov, preprečevanje celične senescence in ohranjanje genomske integritete. Medtem ko je njena aktivnost visoka v zarodnih, matičnih in rakavih celicah, se v večini somatskih celic po rojstvu močno zmanjša. Mehanizmi, ki uravnavajo izražanje in utišanje gena TERT, še niso povsem raziskani. Vendar pa je znano, da obstaja neposredna povezava med izražanjem TERT in telomerazno aktivnostjo, saj sta v večini somatskih celic TERC in večina vezavnih proteinov stalno prisotna [1].
Kanonična oziroma glavna funkcija telomeraze je podaljševanje telomer na koncih kromosomov. Njena prisotnost je nujna za stabilnost telomeraznega kompleksa in pravilno vezavo na telomere. Odsotnost TERC vodi do progresivnega krajšanja telomer, kar sproži porušenje heterokromatina, aktivacijo retrotranspozonov (npr. LINE1), spremembe v epigenetski regulaciji in s tem genomsko nestabilnost [1].

==Germinalne mutacije v TERC==
Germinalne mutacije v TERC so povezane s spektrom bolezni, znanih kot motnje biologije telomer. Te vključujejo diskeratozo kongenito (DC), aplastično anemijo, idiopatsko pljučno fibrozo in jetrne bolezni. Kanonični učinki mutacij so povezani z okvarjenim vzdrževanjem telomer, pri čemer pride do zmanjšane aktivnosti telomeraze in pospešenega krajšanja telomer, kar vodi v prezgodnjo celično senescenco [1].

==Zaviralci telomeraze==
Med terapevtskimi pristopi so izpostavljeni zaviralci telomeraze. Ključni primer je Imetelstat (sedaj preimenovan v Rytelo), ki je prvi klinično potrjen zaviralec telomeraze, ki se veže na TERC in prepreči njeno interakcijo s TERT. Leta 2024 ga je ameriška FDA odobrila za zdravljenje mielodispastičnega sindroma in anemij, odvisnih od transfuzije. Poleg Rytelo so razviti tudi drugi pristopi: majhne molekule (npr. BIBR1532), G-kvadrupleksne strukture, ki fizično blokirajo dostop telomeraze do telomer, ter molekule, ki ciljajo nekanonične funkcije telomeraze. Vendar pa so ti pristopi povezani z izzivi, kot so toksičnost za normalne celice z visoko delitveno aktivnostjo, razvoj odpornosti in povečana genomska nestabilnost [1].

==TERRA==
Poleg telomeraze ima pomembno vlogo TERRA, dolga nekodirajoča RNA sestavljena iz ponovitev zaporedja 5'-UUAGGG-3'. Sodeluje pri regulaciji dolžine telomer, ohranjanju heterokromatina ter odzivu celice na stres. TERRA deluje preko interakcij z encimi za modifikacijo histonov in sodeluje pri reorganizaciji kromatina. Ima tudi vlogo v nastanku R-zank. To so triverižne nukleinske strukture, sestavljene iz izpodrinjene enoverižne DNA in RNA-DNA hibrida. Tvorijo se med transkripcijo in predstavljajo ključno strukturo za vzdrževanje telomer. V primeru disregulacije pa lahko povzročijo genomsko nestabilnost in razvoj raka [1,2].

=Nekanonične funkcije telomeraze=
Nekanonične funkcije RNA komponente telomeraze, TERC, imajo pomembno vlogo v različnih celičnih procesih, kot so regulacija transkripcije, zaščita pred celičnim stresom in sodelovanje v vnetnih odzivih. Poleg klasične vloge pri ohranjanju dolžine telomer lahko TERC deluje tudi kot regulator izražanja genov in mediator v signalnih poteh, povezanih z delovanjem imunskega sistema. Integracija tudi te, nestandardne strani delovanja TERC v širšo sliko razumevanja kompleksnosti RNA molekul in njihovem vplivu na celično homeostazo je pomembna tudi pri nekanoničnih vplivih mutacij v TERC. Te namreč presegajo zgolj krajšanje telomer, saj lahko med drugim vplivajo na transkripcijo genov preko interakcij s kromatin-preoblikovalnimi kompleksi, motijo mitohondrijsko homeostazo ter sooblikujejo različne klinične fenotipe pri s telomeri povezanih bolezenskih stanjih[1].

==TERC in celična senescenca==
Nekanonične funkcije TERC imajo pomembno vlogo v regulaciji celične senescence in imunskega odziva, neodvisno od klasične funkcije podaljševanja telomer. Celična senescenca predstavlja stanje ireverzibilne zaustavitve celičnega cikla, ki vodi v staranje celic in izgubo njihovih proliferativnih sposobnosti. Ločimo replikativno senescenco, ki jo določa Hayflickova meja in prezgodnjo senescenco, ki jo sprožajo različni stresorji. V obeh primerih imajo osrednjo vlogo s telomeri povezani šelterin proteini, ki sodelujejo pri zaščiti telomernih koncev in regulaciji telomerazne aktivnosti[1].

==Replikativna senescenca==
Pri replikativni senescenci dolžina telomer določa zmožnost šelterin proteinov, da zaščitijo 3’ konce kromosomov in s tem rešujejo “problem vodilne verige”. Ko se namreč telomere preveč skrajšajo, se šelterin kompleks ne more več tvoriti, zato se aktivirajo mehanizmi odgovora na poškodbe DNA (angl. DNA damage response, DDR). Aktivirajo se ATM in ATR kinaze, kar vodi do aktivacije p53 in posledično senescence. V rakavih celicah se ta mehanizem pogosto obide s ponovno aktivacijo telomeraze ali alternativnimi mehanizmi podaljševanja telomer (ALT), ki temeljijo na homologni rekombinaciji[1].

==Prezgodnja senescenca==
Po drugi strani prezgodnja senescenca izhaja iz poškodb telomerov, ki niso nujno povezane z njihovim krajšanjem, ampak se s staranjem celic v njih kopičijo. Oksidativni stres, na primer, vodi do poškodb baz na DNA, kot je 8-oksogvanin, ki prav tako aktivira DDR. Popravljanje dvojnih prelomov regulirajo šelterin proteini, predvsem TRF2, RAP1 in TIN2, preko dveh poti: NHEJ (nehomologno združevanje koncev) in HDR (angl. homology directed repair). Aktivacija fosfataze PPM1D (angl. protein phosphatase magnesium-dependent 1 delta), ki negativno regulira od p53 odvisne poti odziva na stres, na primer povzroči močnejše interakcija TRF2 s TIN2 in spodbuja popravljalni mehanizem NHEJ. Popravljalne mehanizme telomer s HDR pa med drugim posredno aktivirata TRF2 in TERRA s formacijo R-zank[1].

==Nekanonično delovanje TERC==
Nekanonične funkcije TERC se kažejo predvsem v vplivu na s senescenco povezane poti in TPE (angl. telomere position effect). Slednji vključuje interakcije telomerov s promotorji na oddaljenih regijah DNA, kjer preko TRF2 regulirajo izražanje tarčnih genov, tudi gena za proteinsko komponento telomeraze, TERT. S senescenco povezane poti pa regulirajo proteini telomeraznega kompleksa: TERC in hTERT (angl. human TERT) se na primer vežeta na transkripcijski faktor NF-κB, ki regulira prirojene in pridobljene odgovore imunskega sistema na vnetna stanja v celici[3]. Takšna aktivacija NF-κB poveča ekspresijo od NF-κB odvisnih genov, kar potrjuje regulatorno vlogo TERC v imunskih odzivih. Antiapoptotska funkcija TERC, še ena izmed njenih nekanoničnih vlog, temelji na regulaciji intrinzične apoptotske poti. V stresnih pogojih kot je prisotnost deksametazona namreč preprečuje apoptozo CD4+ T celic, ob njeni odsotnosti pa se aktivirajo proapoptotski proteini (npr. Bim), ki sprožijo kaskado kaspaz, kar vodi v celično smrt. Po drugi strani lahko TERC z vezavo na promotorje genov preko tripleksnih RNA-DNA struktur spodbuja tudi izražanje vnetnih citokinov (IL-6, IL-8, TNF-α), kar je povezano s kroničnimi vnetnimi boleznimi, kot sta multipla skleroza in diabetes tipa II[1].

=Telomeraza in rak=
V večini somatskih celic je aktivnost telomeraze nizka, medtem ko je v rakavih celicah izrazito povišana [1]. Aktivna telomeraza preprečuje senescenco in apoptozo, kar pomembno prispeva k tumorigenezi [1]. Poleg kanonične vloge pri ohranjanju telomerov pa imata njeni ključni komponenti – TERT in TERC – tudi številne nekanonične funkcije, ki dodatno podpirajo razvoj in preživetje tumorjev [1].

==TERT in rak==
Povišana koncentracija TERT se pogosto pojavi že v zgodnjih stopnjah celične transformacije, na primer pri okužbi s HPV, kjer virusna onkoproteina E6 in E7 spodbujata transkripcijo TERT, kar vodi v povečano telomerazno aktivnost [1]. TERT pa ne vpliva zgolj na telomere, ampak uravnava tudi ekspresijo številnih genov in virusnih promotorjev, ter je vključen v signalni poti wnt/β-catenin in NF-κB, s čimer dodatno prispeva k rasti tumorjev [1,4].

==TERC in rak==
Tudi TERC ima pomembne regulatorne funkcije [1]. Poleg tega, da je ključna komponenta telomeraznega kompleksa, sodeluje v signalnih poteh, kot je PI3K-AKT, s katero je vključen v pozitivno povratno zanko, in prispeva k aktivaciji onkogenov [1]. TERC tako spodbuja celično proliferacijo, znižuje izražanje zaviralcev celičnega cikla (npr. FOXO1) in sodeluje v mitohondrijskem signaliziranju, ki vpliva na preživetje celic[1,4]. Zanimivo je, da zmanjšuje stabilnost PD-L1 mRNA, kar oslabi imunsko evazijo rakavih celic [1]. Dokazana je bila tudi funcionalna podobnost med TERC in vTR (virusno telomerazno RNA), saj se ob zamenjavi vTR s TERC, rak ponovno pojavi [1].

==Ostale proteinske komponente in rak==
Tudi drugi proteini, ki so del telomeraznega kompleksa, kot so DKC1, TCAB1, NHP2 in NOP2, imajo vlogo v interakcijah z virusi [1]. Na primer, DKC1 sodeluje z Epstein-Barr virusom (EBV) pri njegovi replikaciji, NHP2 in TCAB1 vplivata na odziv okuženih celic na hepatitis B in EBV, medtem ko NOP2 omogoča latentno okužbo HIV ali podpira izražanje HBV [1]. TRF2, ki je del šelterin kompleksa in ne telomeraznega, omogoča integracijo ali replikacijo več virusov, vključno s HIV in SARS-CoV-2 [1].

==Inhibicija telomeraz v boju proti raku==
Zaradi pomembne vloge telomeraz v raku so njihove komponente postale privlačna tarča terapij [1]. Zdravilo 6-thio-dG (THIO), analog nukleotida, se vgrajuje v telomerno DNA in inducira telomerne poškodbe ter s tem selektivno uničuje telomerazno pozitivne celice [1]. Poleg tega lahko premaga odpornost na zdravila in okrepi učinek imunske terapije [1]. GRN163L (Imetelstat) zavira TERC neposredno v katalitičnem mestu in je pokazal učinkovitost pri zdravljenju mielodisplastičnih sindromov in levkemij [1]. BIBR1532 pa je nekonkurenčni zaviralec TERT, ki zavira encimsko aktivnost in proliferacijo rakavih celic [1].

==Stabilizatorji G-kvadrupleksov v boju proti raku==
Poseben terapevtski pristop predstavljajo tudi ligandi, ki stabilizirajo G-kvadrupleks strukture v telomerni DNA [1]. Spojine, kot so TMPyP4, BRACO-19, RHPS4 in telomestatin, inducirajo kvadrupleksno konformacijo, ki zavira dostop telomeraze do telomerov [1]. TMPyP4 npr. zavira transkripcijo TERT, RHPS4 pa inhibira proliferacijo glioblastomskih matičnih celic tudi neodvisno od telomerne disfunkcije [1]. Vendar je uporaba teh ligandov povezana s tveganji, saj se G-kvadrupleksi lahko tvorijo tudi v regijah, bogatih z G-bazami, vključno z onkogenskimi promotorji, kar pozitivno regulira izražanje onkogenov [1].

=Zaključek=
Zaradi povezanosti kanoničnih in nekanoničnih funkcij telomeraz z rakom ter njihove selektivne prisotnosti v tumorskih celicah predstavljajo te komponente izjemen potencial za razvoj ciljno usmerjenih terapij, ki bi učinkovito zatrle rast tumorjev, zmanjšale odpornost na zdravila in spodbudile imunski odziv, ob tem pa čim manj vplivale na zdrava tkiva.
TERC, TERT in TERRA so zaradi povezav z rakom, staranjem in drugimi boleznimi postali pomembne tarče za razvoj terapevtskih strategij. Razumevanje njihovih funkcij, mutacij in interakcij je ključno za prihodnje napredke v medicini.

=Viri=
[1] C. Cao, W. Gong, Y. Shuai, S. Rasouli, Q. Ge, A. Khan, A. Dakic, N. Putluri, G. Shvets, Y. Zheng, D. Daneshdoust, R. Mahyoob, J. Li, X. Liu: Canonical and non-canonical functions of the non-coding RNA component (TERC) of telomerase complex. Cell & Bioscience. 2025, 15, 30. DOI: 10.1186/s13578-025-01367-0

[2] Caiqin Wang, Li Zhao, Shiming Lu: Role of TERRA in the Regulation of Telomere Length. IJBS, 2015, 11, 2-6. DOI: 10.7150/ijbs.10528

[3] Liu, T., Zhang, L., Joo, D. et al.: NF-κB signaling in inflammation. Nature. 2017. DOI: 10.1038/sigtrans.2017.23

[4] J. Zhou, D. Ding, M. Wang, Y. Cong: Telomerase reverse transcriptase in the regulation of gene expression. BMP rep. 2014, 47, 8–14. DOI: 10.5483/BMBRep.2014.47.1.284

Kanonične in nekanonične funkcije nekodirajoče RNA-komponente (TERC) telomeraznega kompleksa

2025-04-14T19:03:50Z

Hana Funa:

=Uvod=
Telomeraza je ribonukleoproteinska polimeraza (RNP), sestavljena iz dveh glavnih komponent. Prva je beljakovinska komponenta (TERT) in deluje kot reverzna transkriptaza, druga pa je RNA komponenta (TERC), ki služi kot matrica za podaljševanje telomer. TERT prebere matrico v smeri 3’–5’ in na konce telomer dodaja ponavljajoče se zaporedje 5’-TTAGGG-3’ v smeri 5’–3’. Za pravilno delovanje telomeraznega kompleksa je potrebna prisotnost številnih vezavnih proteinov [1].

=Kanonične funkcije telomeraze=
Aktivnost telomeraze je ključna za stabilnost kromosomov, preprečevanje celične senescence in ohranjanje genomske integritete. Medtem ko je njena aktivnost visoka v zarodnih, matičnih in rakavih celicah, se v večini somatskih celic po rojstvu močno zmanjša. Mehanizmi, ki uravnavajo izražanje in utišanje gena TERT, še niso povsem raziskani. Vendar pa je znano, da obstaja neposredna povezava med izražanjem TERT in telomerazno aktivnostjo, saj sta v večini somatskih celic TERC in večina vezavnih proteinov stalno prisotna [1].
Kanonična oziroma glavna funkcija telomeraze je podaljševanje telomer na koncih kromosomov. Njena prisotnost je nujna za stabilnost telomeraznega kompleksa in pravilno vezavo na telomere. Odsotnost TERC vodi do progresivnega krajšanja telomer, kar sproži porušenje heterokromatina, aktivacijo retrotranspozonov (npr. LINE1), spremembe v epigenetski regulaciji in s tem genomsko nestabilnost [1].

==Germinalne mutacije v TERC==
Germinalne mutacije v TERC so povezane s spektrom bolezni, znanih kot motnje biologije telomer. Te vključujejo diskeratozo kongenito (DC), aplastično anemijo, idiopatsko pljučno fibrozo in jetrne bolezni. Kanonični učinki mutacij so povezani z okvarjenim vzdrževanjem telomer, pri čemer pride do zmanjšane aktivnosti telomeraze in pospešenega krajšanja telomer, kar vodi v prezgodnjo celično senescenco [1].

==Zaviralci telomeraze==
Med terapevtskimi pristopi so izpostavljeni zaviralci telomeraze. Ključni primer je Imetelstat (sedaj preimenovan v Rytelo), ki je prvi klinično potrjen zaviralec telomeraze, ki se veže na TERC in prepreči njeno interakcijo s TERT. Leta 2024 ga je ameriška FDA odobrila za zdravljenje mielodispastičnega sindroma in anemij, odvisnih od transfuzije. Poleg Rytelo so razviti tudi drugi pristopi: majhne molekule (npr. BIBR1532), G-kvadrupleksne strukture, ki fizično blokirajo dostop telomeraze do telomer, ter molekule, ki ciljajo nekanonične funkcije telomeraze. Vendar pa so ti pristopi povezani z izzivi, kot so toksičnost za normalne celice z visoko delitveno aktivnostjo, razvoj odpornosti in povečana genomska nestabilnost [1].

==TERRA==
Poleg telomeraze ima pomembno vlogo TERRA, dolga nekodirajoča RNA sestavljena iz ponovitev zaporedja 5'-UUAGGG-3'. Sodeluje pri regulaciji dolžine telomer, ohranjanju heterokromatina ter odzivu celice na stres. TERRA deluje preko interakcij z encimi za modifikacijo histonov in sodeluje pri reorganizaciji kromatina. Ima tudi vlogo v nastanku R-zank. To so triverižne nukleinske strukture, sestavljene iz izpodrinjene enoverižne DNA in RNA-DNA hibrida. Tvorijo se med transkripcijo in predstavljajo ključno strukturo za vzdrževanje telomer. V primeru disregulacije pa lahko povzročijo genomsko nestabilnost in razvoj raka [1,2].

=Nekanonične funkcije telomeraze=
Nekanonične funkcije RNA komponente telomeraze, TERC, imajo pomembno vlogo v različnih celičnih procesih, kot so regulacija transkripcije, zaščita pred celičnim stresom in sodelovanje v vnetnih odzivih. Poleg klasične vloge pri ohranjanju dolžine telomer lahko TERC deluje tudi kot regulator izražanja genov in mediator v signalnih poteh, povezanih z delovanjem imunskega sistema. Integracija tudi te, nestandardne strani delovanja TERC v širšo sliko razumevanja kompleksnosti RNA molekul in njihovem vplivu na celično homeostazo je pomembna tudi pri nekanoničnih vplivih mutacij v TERC. Te namreč presegajo zgolj krajšanje telomer, saj lahko med drugim vplivajo na transkripcijo genov preko interakcij s kromatin-preoblikovalnimi kompleksi, motijo mitohondrijsko homeostazo ter sooblikujejo različne klinične fenotipe pri s telomeri povezanih bolezenskih stanjih[1].

==TERC in celična senescenca==
Nekanonične funkcije TERC imajo pomembno vlogo v regulaciji celične senescence in imunskega odziva, neodvisno od klasične funkcije podaljševanja telomer. Celična senescenca predstavlja stanje ireverzibilne zaustavitve celičnega cikla, ki vodi v staranje celic in izgubo njihovih proliferativnih sposobnosti. Ločimo replikativno senescenco, ki jo določa Hayflickova meja in prezgodnjo senescenco, ki jo sprožajo različni stresorji. V obeh primerih imajo osrednjo vlogo s telomeri povezani šelterin proteini, ki sodelujejo pri zaščiti telomernih koncev in regulaciji telomerazne aktivnosti[1].

==Replikativna senescenca==
Pri replikativni senescenci dolžina telomer določa zmožnost šelterin proteinov, da zaščitijo 3’ konce kromosomov in s tem rešujejo “problem vodilne verige”. Ko se namreč telomere preveč skrajšajo, se šelterin kompleks ne more več tvoriti, zato se aktivirajo mehanizmi odgovora na poškodbe DNA (angl. DNA damage response, DDR). Aktivirajo se ATM in ATR kinaze, kar vodi do aktivacije p53 in posledično senescence. V rakavih celicah se ta mehanizem pogosto obide s ponovno aktivacijo telomeraze ali alternativnimi mehanizmi podaljševanja telomer (ALT), ki temeljijo na homologni rekombinaciji[1].

==Prezgodnja senescenca==
Po drugi strani prezgodnja senescenca izhaja iz poškodb telomerov, ki niso nujno povezane z njihovim krajšanjem, ampak se s staranjem celic v njih kopičijo. Oksidativni stres, na primer, vodi do poškodb baz na DNA, kot je 8-oksogvanin, ki prav tako aktivira DDR. Popravljanje dvojnih prelomov regulirajo šelterin proteini, predvsem TRF2, RAP1 in TIN2, preko dveh poti: NHEJ (nehomologno združevanje koncev) in HDR (angl. homology directed repair). Aktivacija fosfataze PPM1D (angl. protein phosphatase magnesium-dependent 1 delta), ki negativno regulira od p53 odvisne poti odziva na stres, na primer povzroči močnejše interakcija TRF2 s TIN2 in spodbuja popravljalni mehanizem NHEJ. Popravljalne mehanizme telomer s HDR pa med drugim posredno aktivirata TRF2 in TERRA s formacijo R-zank[1].

==Nekanonično delovanje TERC==
Nekanonične funkcije TERC se kažejo predvsem v vplivu na s senescenco povezane poti in TPE (angl. telomere position effect). Slednji vključuje interakcije telomerov s promotorji na oddaljenih regijah DNA, kjer preko TRF2 regulirajo izražanje tarčnih genov, tudi gena za proteinsko komponento telomeraze, TERT. S senescenco povezane poti pa regulirajo proteini telomeraznega kompleksa: TERC in hTERT (angl. human TERT) se na primer vežeta na transkripcijski faktor NF-κB, ki regulira prirojene in pridobljene odgovore imunskega sistema na vnetna stanja v celici[3]. Takšna aktivacija NF-κB poveča ekspresijo od NF-κB odvisnih genov, kar potrjuje regulatorno vlogo TERC v imunskih odzivih. Antiapoptotska funkcija TERC, še ena izmed njenih nekanoničnih vlog, temelji na regulaciji intrinzične apoptotske poti. V stresnih pogojih kot je prisotnost deksametazona namreč preprečuje apoptozo CD4+ T celic, ob njeni odsotnosti pa se aktivirajo proapoptotski proteini (npr. Bim), ki sprožijo kaskado kaspaz, kar vodi v celično smrt. Po drugi strani lahko TERC z vezavo na promotorje genov preko tripleksnih RNA-DNA struktur spodbuja tudi izražanje vnetnih citokinov (IL-6, IL-8, TNF-α), kar je povezano s kroničnimi vnetnimi boleznimi, kot sta multipla skleroza in diabetes tipa II[1].

=Telomeraza in rak=
V večini somatskih celic je aktivnost telomeraze nizka, medtem ko je v rakavih celicah izrazito povišana [1]. Aktivna telomeraza preprečuje senescenco in apoptozo, kar pomembno prispeva k tumorigenezi [1]. Poleg kanonične vloge pri ohranjanju telomerov pa imata njeni ključni komponenti – TERT in TERC – tudi številne nekanonične funkcije, ki dodatno podpirajo razvoj in preživetje tumorjev [1].

==TERT in rak==
Povišana koncentracija TERT se pogosto pojavi že v zgodnjih stopnjah celične transformacije, na primer pri okužbi s HPV, kjer virusna onkoproteina E6 in E7 spodbujata transkripcijo TERT, kar vodi v povečano telomerazno aktivnost [1]. TERT pa ne vpliva zgolj na telomere, ampak uravnava tudi ekspresijo številnih genov in virusnih promotorjev, ter je vključen v signalni poti wnt/β-catenin in NF-κB, s čimer dodatno prispeva k rasti tumorjev [1,4].

==TERC in rak==
Tudi TERC ima pomembne regulatorne funkcije [1]. Poleg tega, da je ključna komponenta telomeraznega kompleksa, sodeluje v signalnih poteh, kot je PI3K-AKT, s katero je vključen v pozitivno povratno zanko, in prispeva k aktivaciji onkogenov [1]. TERC tako spodbuja celično proliferacijo, znižuje izražanje zaviralcev celičnega cikla (npr. FOXO1) in sodeluje v mitohondrijskem signaliziranju, ki vpliva na preživetje celic[1,4]. Zanimivo je, da zmanjšuje stabilnost PD-L1 mRNA, kar oslabi imunsko evazijo rakavih celic [1]. Dokazana je bila tudi funcionalna podobnost med TERC in vTR (virusno telomerazno RNA), saj se ob zamenjavi vTR s TERC, rak ponovno pojavi [1].

==Ostale proteinske komponente in rak==
Tudi drugi proteini, ki so del telomeraznega kompleksa, kot so DKC1, TCAB1, NHP2 in NOP2, imajo vlogo v interakcijah z virusi [1]. Na primer, DKC1 sodeluje z Epstein-Barr virusom (EBV) pri njegovi replikaciji, NHP2 in TCAB1 vplivata na odziv okuženih celic na hepatitis B in EBV, medtem ko NOP2 omogoča latentno okužbo HIV ali podpira izražanje HBV [1]. TRF2, ki je del šelterin kompleksa in ne telomeraznega, omogoča integracijo ali replikacijo več virusov, vključno s HCV in SARS-CoV-2 [1].

==Inhibicija telomeraz v boju proti raku==
Zaradi pomembne vloge telomeraz v raku so njihove komponente postale privlačna tarča terapij [1]. Zdravilo 6-thio-dG (THIO), analog nukleotida, se vgrajuje v telomerno DNA in inducira telomerne poškodbe ter s tem selektivno uničuje telomerazno pozitivne celice [1]. Poleg tega lahko premaga odpornost na zdravila in okrepi učinek imunske terapije [1]. GRN163L (Imetelstat) zavira TERC neposredno v katalitičnem mestu in je pokazal učinkovitost pri zdravljenju mielodisplastičnih sindromov in levkemij [1]. BIBR1532 pa je nekonkurenčni zaviralec TERT, ki zavira encimsko aktivnost in proliferacijo rakavih celic [1].

==Stabilizatorji G-kvadrupleksov v boju proti raku==
Poseben terapevtski pristop predstavljajo tudi ligandi, ki stabilizirajo G-kvadrupleks strukture v telomerni DNA [1]. Spojine, kot so TMPyP4, BRACO-19, RHPS4 in telomestatin, inducirajo kvadrupleksno konformacijo, ki zavira dostop telomeraze do telomerov [1]. TMPyP4 npr. zavira transkripcijo TERT, RHPS4 pa inhibira proliferacijo glioblastomskih matičnih celic tudi neodvisno od telomerne disfunkcije [1]. Vendar je uporaba teh ligandov povezana s tveganji, saj se G-kvadrupleksi lahko tvorijo tudi v regijah, bogatih z G-bazami, vključno z onkogenskimi promotorji, kar pozitivno regulira izražanje onkogenov [1].

=Zaključek=
Zaradi povezanosti kanoničnih in nekanoničnih funkcij telomeraz z rakom ter njihove selektivne prisotnosti v tumorskih celicah predstavljajo te komponente izjemen potencial za razvoj ciljno usmerjenih terapij, ki bi učinkovito zatrle rast tumorjev, zmanjšale odpornost na zdravila in spodbudile imunski odziv, ob tem pa čim manj vplivale na zdrava tkiva.
TERC, TERT in TERRA so zaradi povezav z rakom, staranjem in drugimi boleznimi postali pomembne tarče za razvoj terapevtskih strategij. Razumevanje njihovih funkcij, mutacij in interakcij je ključno za prihodnje napredke v medicini.

=Viri=
[1] C. Cao, W. Gong, Y. Shuai, S. Rasouli, Q. Ge, A. Khan, A. Dakic, N. Putluri, G. Shvets, Y. Zheng, D. Daneshdoust, R. Mahyoob, J. Li, X. Liu: Canonical and non-canonical functions of the non-coding RNA component (TERC) of telomerase complex. Cell & Bioscience. 2025, 15, 30. DOI: 10.1186/s13578-025-01367-0

[2] Caiqin Wang, Li Zhao, Shiming Lu: Role of TERRA in the Regulation of Telomere Length. IJBS, 2015, 11, 2-6. DOI: 10.7150/ijbs.10528

[3] Liu, T., Zhang, L., Joo, D. et al.: NF-κB signaling in inflammation. Nature. 2017. DOI: 10.1038/sigtrans.2017.23

[4] J. Zhou, D. Ding, M. Wang, Y. Cong: Telomerase reverse transcriptase in the regulation of gene expression. BMP rep. 2014, 47, 8–14. DOI: 10.5483/BMBRep.2014.47.1.284

Talk:Kanonične in nekanonične funkcije nekodirajoče RNA-komponente (TERC) telomeraznega kompleksa

2025-04-14T19:02:05Z

Hana Funa:

Veronika Štrekelj Istinič (Uvod, Kanonične funkcije telomeraze, Zaključek)

Anamarija Rozina (Nekanonične funkcije telomeraze)

Hana Funa (Telomeraza in rak, Zaključek)

Kanonične in nekanonične funkcije nekodirajoče RNA-komponente (TERC) telomeraznega kompleksa

2025-04-14T19:01:31Z

Hana Funa:

=Uvod=
Telomeraza je ribonukleoproteinska polimeraza (RNP), sestavljena iz dveh glavnih komponent. Prva je beljakovinska komponenta (TERT) in deluje kot reverzna transkriptaza, druga pa je RNA komponenta (TERC), ki služi kot matrica za podaljševanje telomer. TERT prebere matrico v smeri 3’–5’ in na konce telomer dodaja ponavljajoče se zaporedje 5’-TTAGGG-3’ v smeri 5’–3’. Za pravilno delovanje telomeraznega kompleksa je potrebna prisotnost številnih vezavnih proteinov [1].

=Kanonične funkcije telomeraze=
Aktivnost telomeraze je ključna za stabilnost kromosomov, preprečevanje celične senescence in ohranjanje genomske integritete. Medtem ko je njena aktivnost visoka v zarodnih, matičnih in rakavih celicah, se v večini somatskih celic po rojstvu močno zmanjša. Mehanizmi, ki uravnavajo izražanje in utišanje gena TERT, še niso povsem raziskani. Vendar pa je znano, da obstaja neposredna povezava med izražanjem TERT in telomerazno aktivnostjo, saj sta v večini somatskih celic TERC in večina vezavnih proteinov stalno prisotna [1].
Kanonična oziroma glavna funkcija telomeraze je podaljševanje telomer na koncih kromosomov. Njena prisotnost je nujna za stabilnost telomeraznega kompleksa in pravilno vezavo na telomere. Odsotnost TERC vodi do progresivnega krajšanja telomer, kar sproži porušenje heterokromatina, aktivacijo retrotranspozonov (npr. LINE1), spremembe v epigenetski regulaciji in s tem genomsko nestabilnost [1].

==Germinalne mutacije v TERC==
Germinalne mutacije v TERC so povezane s spektrom bolezni, znanih kot motnje biologije telomer. Te vključujejo diskeratozo kongenito (DC), aplastično anemijo, idiopatsko pljučno fibrozo in jetrne bolezni. Kanonični učinki mutacij so povezani z okvarjenim vzdrževanjem telomer, pri čemer pride do zmanjšane aktivnosti telomeraze in pospešenega krajšanja telomer, kar vodi v prezgodnjo celično senescenco [1].

==Zaviralci telomeraze==
Med terapevtskimi pristopi so izpostavljeni zaviralci telomeraze. Ključni primer je Imetelstat (sedaj preimenovan v Rytelo), ki je prvi klinično potrjen zaviralec telomeraze, ki se veže na TERC in prepreči njeno interakcijo s TERT. Leta 2024 ga je ameriška FDA odobrila za zdravljenje mielodispastičnega sindroma in anemij, odvisnih od transfuzije. Poleg Rytelo so razviti tudi drugi pristopi: majhne molekule (npr. BIBR1532), G-kvadrupleksne strukture, ki fizično blokirajo dostop telomeraze do telomer, ter molekule, ki ciljajo nekanonične funkcije telomeraze. Vendar pa so ti pristopi povezani z izzivi, kot so toksičnost za normalne celice z visoko delitveno aktivnostjo, razvoj odpornosti in povečana genomska nestabilnost [1].

==TERRA==
Poleg telomeraze ima pomembno vlogo TERRA, dolga nekodirajoča RNA sestavljena iz ponovitev zaporedja 5'-UUAGGG-3'. Sodeluje pri regulaciji dolžine telomer, ohranjanju heterokromatina ter odzivu celice na stres. TERRA deluje preko interakcij z encimi za modifikacijo histonov in sodeluje pri reorganizaciji kromatina. Ima tudi vlogo v nastanku R-zank. To so triverižne nukleinske strukture, sestavljene iz izpodrinjene enoverižne DNA in RNA-DNA hibrida. Tvorijo se med transkripcijo in predstavljajo ključno strukturo za vzdrževanje telomer. V primeru disregulacije pa lahko povzročijo genomsko nestabilnost in razvoj raka [1,2].

=Nekanonične funkcije telomeraze=
Nekanonične funkcije RNA komponente telomeraze, TERC, imajo pomembno vlogo v različnih celičnih procesih, kot so regulacija transkripcije, zaščita pred celičnim stresom in sodelovanje v vnetnih odzivih. Poleg klasične vloge pri ohranjanju dolžine telomer lahko TERC deluje tudi kot regulator izražanja genov in mediator v signalnih poteh, povezanih z delovanjem imunskega sistema. Integracija tudi te, nestandardne strani delovanja TERC v širšo sliko razumevanja kompleksnosti RNA molekul in njihovem vplivu na celično homeostazo je pomembna tudi pri nekanoničnih vplivih mutacij v TERC. Te namreč presegajo zgolj krajšanje telomer, saj lahko med drugim vplivajo na transkripcijo genov preko interakcij s kromatin-preoblikovalnimi kompleksi, motijo mitohondrijsko homeostazo ter sooblikujejo različne klinične fenotipe pri s telomeri povezanih bolezenskih stanjih[1].

==TERC in celična senescenca==
Nekanonične funkcije TERC imajo pomembno vlogo v regulaciji celične senescence in imunskega odziva, neodvisno od klasične funkcije podaljševanja telomer. Celična senescenca predstavlja stanje ireverzibilne zaustavitve celičnega cikla, ki vodi v staranje celic in izgubo njihovih proliferativnih sposobnosti. Ločimo replikativno senescenco, ki jo določa Hayflickova meja in prezgodnjo senescenco, ki jo sprožajo različni stresorji. V obeh primerih imajo osrednjo vlogo s telomeri povezani šelterin proteini, ki sodelujejo pri zaščiti telomernih koncev in regulaciji telomerazne aktivnosti[1].

==Replikativna senescenca==
Pri replikativni senescenci dolžina telomer določa zmožnost šelterin proteinov, da zaščitijo 3’ konce kromosomov in s tem rešujejo “problem vodilne verige”. Ko se namreč telomere preveč skrajšajo, se šelterin kompleks ne more več tvoriti, zato se aktivirajo mehanizmi odgovora na poškodbe DNA (angl. DNA damage response, DDR). Aktivirajo se ATM in ATR kinaze, kar vodi do aktivacije p53 in posledično senescence. V rakavih celicah se ta mehanizem pogosto obide s ponovno aktivacijo telomeraze ali alternativnimi mehanizmi podaljševanja telomer (ALT), ki temeljijo na homologni rekombinaciji[1].

==Prezgodnja senescenca==
Po drugi strani prezgodnja senescenca izhaja iz poškodb telomerov, ki niso nujno povezane z njihovim krajšanjem, ampak se s staranjem celic v njih kopičijo. Oksidativni stres, na primer, vodi do poškodb baz na DNA, kot je 8-oksogvanin, ki prav tako aktivira DDR. Popravljanje dvojnih prelomov regulirajo šelterin proteini, predvsem TRF2, RAP1 in TIN2, preko dveh poti: NHEJ (nehomologno združevanje koncev) in HDR (angl. homology directed repair). Aktivacija fosfataze PPM1D (angl. protein phosphatase magnesium-dependent 1 delta), ki negativno regulira od p53 odvisne poti odziva na stres, na primer povzroči močnejše interakcija TRF2 s TIN2 in spodbuja popravljalni mehanizem NHEJ. Popravljalne mehanizme telomer s HDR pa med drugim posredno aktivirata TRF2 in TERRA s formacijo R-zank[1].

==Nekanonično delovanje TERC==
Nekanonične funkcije TERC se kažejo predvsem v vplivu na s senescenco povezane poti in TPE (angl. telomere position effect). Slednji vključuje interakcije telomerov s promotorji na oddaljenih regijah DNA, kjer preko TRF2 regulirajo izražanje tarčnih genov, tudi gena za proteinsko komponento telomeraze, TERT. S senescenco povezane poti pa regulirajo proteini telomeraznega kompleksa: TERC in hTERT (angl. human TERT) se na primer vežeta na transkripcijski faktor NF-κB, ki regulira prirojene in pridobljene odgovore imunskega sistema na vnetna stanja v celici[3]. Takšna aktivacija NF-κB poveča ekspresijo od NF-κB odvisnih genov, kar potrjuje regulatorno vlogo TERC v imunskih odzivih. Antiapoptotska funkcija TERC, še ena izmed njenih nekanoničnih vlog, temelji na regulaciji intrinzične apoptotske poti. V stresnih pogojih kot je prisotnost deksametazona namreč preprečuje apoptozo CD4+ T celic, ob njeni odsotnosti pa se aktivirajo proapoptotski proteini (npr. Bim), ki sprožijo kaskado kaspaz, kar vodi v celično smrt. Po drugi strani lahko TERC z vezavo na promotorje genov preko tripleksnih RNA-DNA struktur spodbuja tudi izražanje vnetnih citokinov (IL-6, IL-8, TNF-α), kar je povezano s kroničnimi vnetnimi boleznimi, kot sta multipla skleroza in diabetes tipa II[1].

=Telomeraza in rak=
V večini somatskih celic je aktivnost telomeraze nizka, medtem ko je v rakavih celicah izrazito povišana [1]. Aktivna telomeraza preprečuje senescenco in apoptozo, kar pomembno prispeva k tumorigenezi [1]. Poleg kanonične vloge pri ohranjanju telomerov pa imata njeni ključni komponenti – TERT in TERC – tudi številne nekanonične funkcije, ki dodatno podpirajo razvoj in preživetje tumorjev [1].

==TERT in rak==
Povišana koncentracija TERT se pogosto pojavi že v zgodnjih stopnjah celične transformacije, na primer pri okužbi s HPV, kjer virusna onkoproteina E6 in E7 spodbujata transkripcijo TERT, kar vodi v povečano telomerazno aktivnost [1]. TERT pa ne vpliva zgolj na telomere, ampak uravnava tudi ekspresijo številnih genov in virusnih promotorjev, ter je vključen v signalni poti wnt/beta-catenin in nf-kb, s čimer dodatno prispeva k rasti tumorjev [1,4].

==TERC in rak==
Tudi TERC ima pomembne regulatorne funkcije [1]. Poleg tega, da je ključna komponenta telomeraznega kompleksa, sodeluje v signalnih poteh, kot je PI3K-AKT, s katero je vključen v pozitivno povratno zanko, in prispeva k aktivaciji onkogenov [1]. TERC tako spodbuja celično proliferacijo, znižuje izražanje zaviralcev celičnega cikla (npr. FOXO1) in sodeluje v mitohondrijskem signaliziranju, ki vpliva na preživetje celic[1,4]. Zanimivo je, da zmanjšuje stabilnost PD-L1 mRNA, kar oslabi imunsko evazijo rakavih celic [1]. Dokazana je bila tudi funcionalna podobnost med TERC in vTR (virusno telomerazno RNA), saj se ob zamenjavi vTR s TERC, rak ponovno pojavi [1].

==Ostale proteinske komponente in rak==
Tudi drugi proteini, ki so del telomeraznega kompleksa, kot so DKC1, TCAB1, NHP2 in NOP2, imajo vlogo v interakcijah z virusi [1]. Na primer, DKC1 sodeluje z Epstein-Barr virusom (EBV) pri njegovi replikaciji, NHP2 in TCAB1 vplivata na odziv okuženih celic na hepatitis B in EBV, medtem ko NOP2 omogoča latentno okužbo HIV ali podpira izražanje HBV [1]. TRF2, ki je del šelterin kompleksa in ne telomeraznega, omogoča integracijo ali replikacijo več virusov, vključno s HCV in SARS-CoV-2 [1].

==Inhibicija telomeraz v boju proti raku==
Zaradi pomembne vloge telomeraz v raku so njihove komponente postale privlačna tarča terapij [1]. Zdravilo 6-thio-dG (THIO), analog nukleotida, se vgrajuje v telomerno DNA in inducira telomerne poškodbe ter s tem selektivno uničuje telomerazno pozitivne celice [1]. Poleg tega lahko premaga odpornost na zdravila in okrepi učinek imunske terapije [1]. GRN163L (Imetelstat) zavira TERC neposredno v katalitičnem mestu in je pokazal učinkovitost pri zdravljenju mielodisplastičnih sindromov in levkemij [1]. BIBR1532 pa je nekonkurenčni zaviralec TERT, ki zavira encimsko aktivnost in proliferacijo rakavih celic [1].

==Stabilizatorji G-kvadrupleksov v boju proti raku==
Poseben terapevtski pristop predstavljajo tudi ligandi, ki stabilizirajo G-kvadrupleks strukture v telomerni DNA [1]. Spojine, kot so TMPyP4, BRACO-19, RHPS4 in telomestatin, inducirajo kvadrupleksno konformacijo, ki zavira dostop telomeraze do telomerov [1]. TMPyP4 npr. zavira transkripcijo TERT, RHPS4 pa inhibira proliferacijo glioblastomskih matičnih celic tudi neodvisno od telomerne disfunkcije [1]. Vendar je uporaba teh ligandov povezana s tveganji, saj se G-kvadrupleksi lahko tvorijo tudi v regijah, bogatih z G-bazami, vključno z onkogenskimi promotorji, kar pozitivno regulira izražanje onkogenov [1].

=Zaključek=
Zaradi povezanosti kanoničnih in nekanoničnih funkcij telomeraz z rakom ter njihove selektivne prisotnosti v tumorskih celicah predstavljajo te komponente izjemen potencial za razvoj ciljno usmerjenih terapij, ki bi učinkovito zatrle rast tumorjev, zmanjšale odpornost na zdravila in spodbudile imunski odziv, ob tem pa čim manj vplivale na zdrava tkiva.
TERC, TERT in TERRA so zaradi povezav z rakom, staranjem in drugimi boleznimi postali pomembne tarče za razvoj terapevtskih strategij. Razumevanje njihovih funkcij, mutacij in interakcij je ključno za prihodnje napredke v medicini.

=Viri=
[1] C. Cao, W. Gong, Y. Shuai, S. Rasouli, Q. Ge, A. Khan, A. Dakic, N. Putluri, G. Shvets, Y. Zheng, D. Daneshdoust, R. Mahyoob, J. Li, X. Liu: Canonical and non-canonical functions of the non-coding RNA component (TERC) of telomerase complex. Cell & Bioscience. 2025, 15, 30. DOI: 10.1186/s13578-025-01367-0

[2] Caiqin Wang, Li Zhao, Shiming Lu: Role of TERRA in the Regulation of Telomere Length. IJBS, 2015, 11, 2-6. DOI: 10.7150/ijbs.10528

[3] Liu, T., Zhang, L., Joo, D. et al.: NF-κB signaling in inflammation. Nature. 2017. DOI: 10.1038/sigtrans.2017.23

[4] J. Zhou, D. Ding, M. Wang, Y. Cong: Telomerase reverse transcriptase in the regulation of gene expression. BMP rep. 2014, 47, 8–14. DOI: 10.5483/BMBRep.2014.47.1.284

Kanonične in nekanonične funkcije nekodirajoče RNA-komponente (TERC) telomeraznega kompleksa

2025-04-14T18:59:25Z

Hana Funa:

=Uvod=
Telomeraza je ribonukleoproteinska polimeraza (RNP), sestavljena iz dveh glavnih komponent. Prva je beljakovinska komponenta (TERT) in deluje kot reverzna transkriptaza, druga pa je RNA komponenta (TERC), ki služi kot matrica za podaljševanje telomer. TERT prebere matrico v smeri 3’–5’ in na konce telomer dodaja ponavljajoče se zaporedje 5’-TTAGGG-3’ v smeri 5’–3’. Za pravilno delovanje telomeraznega kompleksa je potrebna prisotnost številnih vezavnih proteinov [1].

=Kanonične funkcije telomeraze=
Aktivnost telomeraze je ključna za stabilnost kromosomov, preprečevanje celične senescence in ohranjanje genomske integritete. Medtem ko je njena aktivnost visoka v zarodnih, matičnih in rakavih celicah, se v večini somatskih celic po rojstvu močno zmanjša. Mehanizmi, ki uravnavajo izražanje in utišanje gena TERT, še niso povsem raziskani. Vendar pa je znano, da obstaja neposredna povezava med izražanjem TERT in telomerazno aktivnostjo, saj sta v večini somatskih celic TERC in večina vezavnih proteinov stalno prisotna [1].
Kanonična oziroma glavna funkcija telomeraze je podaljševanje telomer na koncih kromosomov. Njena prisotnost je nujna za stabilnost telomeraznega kompleksa in pravilno vezavo na telomere. Odsotnost TERC vodi do progresivnega krajšanja telomer, kar sproži porušenje heterokromatina, aktivacijo retrotranspozonov (npr. LINE1), spremembe v epigenetski regulaciji in s tem genomsko nestabilnost [1].

==Germinalne mutacije v TERC==
Germinalne mutacije v TERC so povezane s spektrom bolezni, znanih kot motnje biologije telomer. Te vključujejo diskeratozo kongenito (DC), aplastično anemijo, idiopatsko pljučno fibrozo in jetrne bolezni. Kanonični učinki mutacij so povezani z okvarjenim vzdrževanjem telomer, pri čemer pride do zmanjšane aktivnosti telomeraze in pospešenega krajšanja telomer, kar vodi v prezgodnjo celično senescenco [1].

==Zaviralci telomeraze==
Med terapevtskimi pristopi so izpostavljeni zaviralci telomeraze. Ključni primer je Imetelstat (sedaj preimenovan v Rytelo), ki je prvi klinično potrjen zaviralec telomeraze, ki se veže na TERC in prepreči njeno interakcijo s TERT. Leta 2024 ga je ameriška FDA odobrila za zdravljenje mielodispastičnega sindroma in anemij, odvisnih od transfuzije. Poleg Rytelo so razviti tudi drugi pristopi: majhne molekule (npr. BIBR1532), G-kvadrupleksne strukture, ki fizično blokirajo dostop telomeraze do telomer, ter molekule, ki ciljajo nekanonične funkcije telomeraze. Vendar pa so ti pristopi povezani z izzivi, kot so toksičnost za normalne celice z visoko delitveno aktivnostjo, razvoj odpornosti in povečana genomska nestabilnost [1].

==TERRA==
Poleg telomeraze ima pomembno vlogo TERRA, dolga nekodirajoča RNA sestavljena iz ponovitev zaporedja 5'-UUAGGG-3'. Sodeluje pri regulaciji dolžine telomer, ohranjanju heterokromatina ter odzivu celice na stres. TERRA deluje preko interakcij z encimi za modifikacijo histonov in sodeluje pri reorganizaciji kromatina. Ima tudi vlogo v nastanku R-zank. To so triverižne nukleinske strukture, sestavljene iz izpodrinjene enoverižne DNA in RNA-DNA hibrida. Tvorijo se med transkripcijo in predstavljajo ključno strukturo za vzdrževanje telomer. V primeru disregulacije pa lahko povzročijo genomsko nestabilnost in razvoj raka [1,2].

=Nekanonične funkcije telomeraze=
Nekanonične funkcije RNA komponente telomeraze, TERC, imajo pomembno vlogo v različnih celičnih procesih, kot so regulacija transkripcije, zaščita pred celičnim stresom in sodelovanje v vnetnih odzivih. Poleg klasične vloge pri ohranjanju dolžine telomer lahko TERC deluje tudi kot regulator izražanja genov in mediator v signalnih poteh, povezanih z delovanjem imunskega sistema. Integracija tudi te, nestandardne strani delovanja TERC v širšo sliko razumevanja kompleksnosti RNA molekul in njihovem vplivu na celično homeostazo je pomembna tudi pri nekanoničnih vplivih mutacij v TERC. Te namreč presegajo zgolj krajšanje telomer, saj lahko med drugim vplivajo na transkripcijo genov preko interakcij s kromatin-preoblikovalnimi kompleksi, motijo mitohondrijsko homeostazo ter sooblikujejo različne klinične fenotipe pri s telomeri povezanih bolezenskih stanjih[1].

==TERC in celična senescenca==
Nekanonične funkcije TERC imajo pomembno vlogo v regulaciji celične senescence in imunskega odziva, neodvisno od klasične funkcije podaljševanja telomer. Celična senescenca predstavlja stanje ireverzibilne zaustavitve celičnega cikla, ki vodi v staranje celic in izgubo njihovih proliferativnih sposobnosti. Ločimo replikativno senescenco, ki jo določa Hayflickova meja in prezgodnjo senescenco, ki jo sprožajo različni stresorji. V obeh primerih imajo osrednjo vlogo s telomeri povezani šelterin proteini, ki sodelujejo pri zaščiti telomernih koncev in regulaciji telomerazne aktivnosti[1].

==Replikativna senescenca==
Pri replikativni senescenci dolžina telomer določa zmožnost šelterin proteinov, da zaščitijo 3’ konce kromosomov in s tem rešujejo “problem vodilne verige”. Ko se namreč telomere preveč skrajšajo, se šelterin kompleks ne more več tvoriti, zato se aktivirajo mehanizmi odgovora na poškodbe DNA (angl. DNA damage response, DDR). Aktivirajo se ATM in ATR kinaze, kar vodi do aktivacije p53 in posledično senescence. V rakavih celicah se ta mehanizem pogosto obide s ponovno aktivacijo telomeraze ali alternativnimi mehanizmi podaljševanja telomer (ALT), ki temeljijo na homologni rekombinaciji[1].

==Prezgodnja senescenca==
Po drugi strani prezgodnja senescenca izhaja iz poškodb telomerov, ki niso nujno povezane z njihovim krajšanjem, ampak se s staranjem celic v njih kopičijo. Oksidativni stres, na primer, vodi do poškodb baz na DNA, kot je 8-oksogvanin, ki prav tako aktivira DDR. Popravljanje dvojnih prelomov regulirajo šelterin proteini, predvsem TRF2, RAP1 in TIN2, preko dveh poti: NHEJ (nehomologno združevanje koncev) in HDR (angl. homology directed repair). Aktivacija fosfataze PPM1D (angl. protein phosphatase magnesium-dependent 1 delta), ki negativno regulira od p53 odvisne poti odziva na stres, na primer povzroči močnejše interakcija TRF2 s TIN2 in spodbuja popravljalni mehanizem NHEJ. Popravljalne mehanizme telomer s HDR pa med drugim posredno aktivirata TRF2 in TERRA s formacijo R-zank[1].

==Nekanonično delovanje TERC==
Nekanonične funkcije TERC se kažejo predvsem v vplivu na s senescenco povezane poti in TPE (angl. telomere position effect). Slednji vključuje interakcije telomerov s promotorji na oddaljenih regijah DNA, kjer preko TRF2 regulirajo izražanje tarčnih genov, tudi gena za proteinsko komponento telomeraze, TERT. S senescenco povezane poti pa regulirajo proteini telomeraznega kompleksa: TERC in hTERT (angl. human TERT) se na primer vežeta na transkripcijski faktor NF-κB, ki regulira prirojene in pridobljene odgovore imunskega sistema na vnetna stanja v celici[3]. Takšna aktivacija NF-κB poveča ekspresijo od NF-κB odvisnih genov, kar potrjuje regulatorno vlogo TERC v imunskih odzivih. Antiapoptotska funkcija TERC, še ena izmed njenih nekanoničnih vlog, temelji na regulaciji intrinzične apoptotske poti. V stresnih pogojih kot je prisotnost deksametazona namreč preprečuje apoptozo CD4+ T celic, ob njeni odsotnosti pa se aktivirajo proapoptotski proteini (npr. Bim), ki sprožijo kaskado kaspaz, kar vodi v celično smrt. Po drugi strani lahko TERC z vezavo na promotorje genov preko tripleksnih RNA-DNA struktur spodbuja tudi izražanje vnetnih citokinov (IL-6, IL-8, TNF-α), kar je povezano s kroničnimi vnetnimi boleznimi, kot sta multipla skleroza in diabetes tipa II[1].

=Telomeraza in rak=

V večini somatskih celic je aktivnost telomeraze nizka, medtem ko je v rakavih celicah izrazito povišana [1]. Aktivna telomeraza preprečuje senescenco in apoptozo, kar pomembno prispeva k tumorigenezi [1]. Poleg kanonične vloge pri ohranjanju telomerov pa imata njeni ključni komponenti – TERT in TERC – tudi številne nekanonične funkcije, ki dodatno podpirajo razvoj in preživetje tumorjev [1].
Povišana koncentracija TERT se pogosto pojavi že v zgodnjih stopnjah celične transformacije, na primer pri okužbi s HPV, kjer virusna onkoproteina E6 in E7 spodbujata transkripcijo TERT, kar vodi v povečano telomerazno aktivnost [1]. TERT pa ne vpliva zgolj na telomere, ampak uravnava tudi ekspresijo številnih genov in virusnih promotorjev, ter je vključen v signalni poti wnt/beta-catenin in nf-kb, s čimer dodatno prispeva k rasti tumorjev [1,4].
Tudi TERC ima pomembne regulatorne funkcije [1]. Poleg tega, da je ključna komponenta telomeraznega kompleksa, sodeluje v signalnih poteh, kot je PI3K-AKT, s katero je vključen v pozitivno povratno zanko, in prispeva k aktivaciji onkogenov [1]. TERC tako spodbuja celično proliferacijo, znižuje izražanje zaviralcev celičnega cikla (npr. FOXO1) in sodeluje v mitohondrijskem signaliziranju, ki vpliva na preživetje celic[1,4]. Zanimivo je, da zmanjšuje stabilnost PD-L1 mRNA, kar oslabi imunsko evazijo rakavih celic [1]. Dokazana je bila tudi funcionalna podobnost med TERC in vTR (virusno telomerazno RNA), saj se ob zamenjavi vTR s TERC, rak ponovno pojavi [1].
Tudi drugi proteini, ki so del telomeraznega kompleksa, kot so DKC1, TCAB1, NHP2 in NOP2, imajo vlogo v interakcijah z virusi [1]. Na primer, DKC1 sodeluje z Epstein-Barr virusom (EBV) pri njegovi replikaciji, NHP2 in TCAB1 vplivata na odziv okuženih celic na hepatitis B in EBV, medtem ko NOP2 omogoča latentno okužbo HIV ali podpira izražanje HBV [1]. TRF2, ki je del šelterin kompleksa in ne telomeraznega, omogoča integracijo ali replikacijo več virusov, vključno s HCV in SARS-CoV-2 [1].
Zaradi pomembne vloge telomeraz v raku so njihove komponente postale privlačna tarča terapij [1]. Zdravilo 6-thio-dG (THIO), analog nukleotida, se vgrajuje v telomerno DNA in inducira telomerne poškodbe ter s tem selektivno uničuje telomerazno pozitivne celice [1]. Poleg tega lahko premaga odpornost na zdravila in okrepi učinek imunske terapije [1]. GRN163L (Imetelstat) zavira TERC neposredno v katalitičnem mestu in je pokazal učinkovitost pri zdravljenju mielodisplastičnih sindromov in levkemij [1]. BIBR1532 pa je nekonkurenčni zaviralec TERT, ki zavira encimsko aktivnost in proliferacijo rakavih celic [1].
Poseben terapevtski pristop predstavljajo tudi ligandi, ki stabilizirajo G-kvadrupleks strukture v telomerni DNA [1]. Spojine, kot so TMPyP4, BRACO-19, RHPS4 in telomestatin, inducirajo kvadrupleksno konformacijo, ki zavira dostop telomeraze do telomerov [1]. TMPyP4 npr. zavira transkripcijo TERT, RHPS4 pa inhibira proliferacijo glioblastomskih matičnih celic tudi neodvisno od telomerne disfunkcije [1]. Vendar je uporaba teh ligandov povezana s tveganji, saj se G-kvadrupleksi lahko tvorijo tudi v regijah, bogatih z G-bazami, vključno z onkogenskimi promotorji, kar pozitivno regulira izražanje onkogenov [1].

=Zaključek=
Zaradi povezanosti kanoničnih in nekanoničnih funkcij telomeraz z rakom ter njihove selektivne prisotnosti v tumorskih celicah predstavljajo te komponente izjemen potencial za razvoj ciljno usmerjenih terapij, ki bi učinkovito zatrle rast tumorjev, zmanjšale odpornost na zdravila in spodbudile imunski odziv, ob tem pa čim manj vplivale na zdrava tkiva.
TERC, TERT in TERRA so zaradi povezav z rakom, staranjem in drugimi boleznimi postali pomembne tarče za razvoj terapevtskih strategij. Razumevanje njihovih funkcij, mutacij in interakcij je ključno za prihodnje napredke v medicini.

=Viri=
[1] C. Cao, W. Gong, Y. Shuai, S. Rasouli, Q. Ge, A. Khan, A. Dakic, N. Putluri, G. Shvets, Y. Zheng, D. Daneshdoust, R. Mahyoob, J. Li, X. Liu: Canonical and non-canonical functions of the non-coding RNA component (TERC) of telomerase complex. Cell & Bioscience. 2025, 15, 30. DOI: 10.1186/s13578-025-01367-0

[2] Caiqin Wang, Li Zhao, Shiming Lu: Role of TERRA in the Regulation of Telomere Length. IJBS, 2015, 11, 2-6. DOI: 10.7150/ijbs.10528

[3] Liu, T., Zhang, L., Joo, D. et al.: NF-κB signaling in inflammation. Nature. 2017. DOI: 10.1038/sigtrans.2017.23

[4] J. Zhou, D. Ding, M. Wang, Y. Cong: Telomerase reverse transcriptase in the regulation of gene expression. BMP rep. 2014, 47, 8–14. DOI: 10.5483/BMBRep.2014.47.1.284

BIO2 Seminar 2024

2024-11-26T17:31:56Z

Hana Funa: /* Seznam seminarjev */

= Biokemijski seminar =
doc. dr. Gregor Gunčar, K2.022

== Seznam seminarjev ==
{| {{table}}
! ime in priimek !! poglavje !! naslov seminarja !! recenzent 1 !! recenzent 2 !! datum oddaje !! datum recenzije !! datum predstavitve
|-
| Markun, Maša || 12 || Kako pride do srbečice: mehanizmi in molekule || Šinkovec, Jedrt || Kranjc, Lana || 14/10/2024 || 15/10/2024 || 16/10/2024
|-
| Kafol, Ema || 12 || Sonic Hedgehog signalna pot in njena povezava z depresijo || Kos, Aljaž || Kranjc, David || 14/10/2024 || 15/10/2024 || 16/10/2024
|-
| Špegel, Art || 12 || || Prodan, Neja || Zajc, Blaž || 14/10/2024 || 15/10/2024 || 16/10/2024
|-
| Kolbl, Katarina || 12 || Molekularni mehanizmi zgodnje in pozne faze LTP || Volovšek, Samo || Vince, Sara || 14/10/2024 || 15/10/2024 || 16/10/2024
|-
| Škarabot, Vita || 12 || Signalizacija sladkega okusa: signalne poti in regulatorni mehanizmi || Planinc, Luka || Schrader, Katja || 14/10/2024 || 15/10/2024 || 16/10/2024
|-
| Mramor, Zoja || 12 || Etilenska signalizacija v rastlinah || Traven, Lana || Šinkovec, Jedrt || 21/10/2024 || 22/10/2024 || 23/10/2024
|-
| Tanko, Lan || 12 || Proteaze kot nepogrešljivi členi umetnih signalnih poti || Sušnik, Rok || Kos, Aljaž || 21/10/2024 || 22/10/2024 || 23/10/2024
|-
| Kadunc, Nika || 12 || || Šuštar, David || Prodan, Neja || 21/10/2024 || 22/10/2024 || 23/10/2024
|-
| Krašna, Matic || 12 || Vloga receptorjev za rastni hormon pri zdravljenju sladkorne bolezni || Škerjanc, Žana || Volovšek, Samo || 21/10/2024 || 22/10/2024 || 23/10/2024
|-
| Kranjc, Tadej || 12 || Pomembnost mTORC1 v fitnesu: Njegova funkcija in delovanje || Šavli, Vita || Planinc, Luka || 21/10/2024 || 22/10/2024 || 23/10/2024
|-
| Mataln Smehov, Ema Agrafena || 14-15 || Vloga encima PFKFB3 in povečane glikolitične aktivnosti pri sepsi || Markun, Maša || Traven, Lana || 28/10/2024 || 29/10/2024 || 30/10/2024
|-
| Drobne, Manja || 14-15 || Stranski produkti glikolize in njihovo odstranjevanje || Kafol, Ema || Sušnik, Rok || 28/10/2024 || 29/10/2024 || 30/10/2024
|-
| Turk, Tjaša || 14-15 || || Špegel, Art || Šuštar, David || 28/10/2024 || 29/10/2024 || 30/10/2024
|-
| Savič, Laura || 14-15 || Vloga glikolize pri razvoju ateroskleroze || Kolbl, Katarina || Škerjanc, Žana || 28/10/2024 || 29/10/2024 || 30/10/2024
|-
| Kokalovikj, Nina || 14-15 || AMPK v možganih: njegova vloga pri metabolizmu glukoze in živčnem metabolizmu || Škarabot, Vita || Šavli, Vita || 28/10/2024 || 29/10/2024 || 30/10/2024
|-
| Rozina, Anamarija || 16 || || Mramor, Zoja || Markun, Maša || 04/11/2024 || 05/11/2024 || 06/11/2024
|-
| Hočevar, Toni || 16 || || Tanko, Lan || Kafol, Ema || 04/11/2024 || 05/11/2024 || 06/11/2024
|-
| Štrekelj Istinič, Veronika || 16 || Regulacija metabolizma piruvata in s tem povezane nevrodegenerativne bolezni || Kadunc, Nika || Špegel, Art || 04/11/2024 || 05/11/2024 || 06/11/2024
|-
| Kovačič, Nejc || 16 || Odkritja vpliva alfa-ketoglutarata na podaljšanje življenja na modelnih organizmih in potencial za človeka || Krašna, Matic || Kranjc, David|| 04/11/2024 || 05/11/2024 || 06/11/2024
|-
| Plantan, Mia || 16 || Vpliv intermediatov Krebsovega cikla na glavne telesne sisteme || Kranjc, Tadej || Škarabot, Vita || 04/11/2024 || 05/11/2024 || 06/11/2024
|-
| Ilievska, Lola || 17 || Odvisnost rakastih celic od katabolizma maščobnih kislin za proizvodnjo ATP || Mataln Smehov, Ema Agrafena || Mramor, Zoja || 11/11/2024 || 12/11/2024 || 13/11/2024
|-
| Rotar, Loti || 17 || Biokemijska podlaga zlorabe trimetazidina v športu || Drobne, Manja || Tanko, Lan || 11/11/2024 || 12/11/2024 || 13/11/2024
|-
| Habič, Nika || 17 || Motnje β-oksidacije in njihov vpliv na celično smrt || Turk, Tjaša || Kadunc, Nika || 11/11/2024 || 12/11/2024 || 13/11/2024
|-
| Kek, Zala || 17 || Vpliv ketogene diete na vzdraženost nevronov || Savič, Laura || Krašna, Matic || 11/11/2024 || 12/11/2024 || 13/11/2024
|-
| Žerovnik, Klara || 17 || Peroksisomski proliferator aktivirani receptorji (PPAR) || Kokalovikj, Nina || Kranjc, Tadej || 11/11/2024 || 12/11/2024 || 13/11/2024
|-
| Marovt, Hana || 18 || Metabolne poti aminokislin in njihov pomen pri imunskem odzivu || Rozina, Anamarija || Mataln Smehov, Ema Agrafena || 18/11/2024 || 19/11/2024 || 20/11/2024
|-
| Poklečki, Žiga|| 18 || Vloga sprememb metabolizma aminokislin pri akutni ishemični možganski kapi || Hočevar, Toni || Drobne, Manja || 18/11/2024 || 19/11/2024 || 20/11/2024
|-
| Dolinšek, Julija || 18 || Metabolne poti triptofana - potencialna patofiziološka povezava med depresijo in prekomerno prehranjenostjo? || Štrekelj Istinič, Veronika || Turk, Tjaša || 18/11/2024 || 19/11/2024 || 20/11/2024
|-
| Likar Ivanov, Jana || 18 || Hiperamonijmija in mehanizmi urea cikla kot tarče za njeno zdravljenje || Kovačič, Nejc || Savič, Laura || 18/11/2024 || 19/11/2024 || 20/11/2024
|-
| Vozelj, Hana || 18 || Urea transportni proteini kot tarče za razvoj diuretikov || Plantan, Mia || Kokalovikj, Nina || 18/11/2024 || 19/11/2024 || 20/11/2024
|-
| Kos, Žan || 19 || The biogenesis and regulation of the plant oxidative phosphorylation system || Ilievska, Lola || Rozina, Anamarija || 25/11/2024 || 26/11/2024 || 27/11/2024
|-
| Lenart, David || 19 || || Rotar, Loti || Hočevar, Toni || 25/11/2024 || 26/11/2024 || 27/11/2024
|-
| Kragelj, Sara || 19 || Nastanek, regulacija in okvare citokrom bc1 kompleksa v kvasu || Habič, Nika || Štrekelj Istinič, Veronika || 25/11/2024 || 26/11/2024 || 27/11/2024
|-
| Črv, Urban || 19 || || Kek, Zala || Kovačič, Nejc || 25/11/2024 || 26/11/2024 || 27/11/2024
|-
| Funa, Hana || 19 || Ko stres pospeši rast: skrivnosti učinkovite proizvodnje biogoriv || Žerovnik, Klara || Plantan, Mia || 25/11/2024 || 26/11/2024 || 27/11/2024
|-
| Velkavrh, Tjaša || 20 || || Marovt, Hana || Ilievska, Lola || 02/12/2024 || 03/12/2024 || 04/12/2024
|-
| Ljubič, Nejc || 20 || || Poklečki, Žiga || Rotar, Loti || 02/12/2024 || 03/12/2024 || 04/12/2024
|-
| Pintar, Manca || 20 || || Dolinšek, Julija || Habič, Nika || 02/12/2024 || 03/12/2024 || 04/12/2024
|-
| Pepelnjak, Tinkara || 20 || || Likar Ivanov, Jana || Kek, Zala || 02/12/2024 || 03/12/2024 || 04/12/2024
|-
| Gajanović, Sanja || 20 || || Vozelj, Hana || Žerovnik, Klara || 02/12/2024 || 03/12/2024 || 04/12/2024
|-
| Kovačič, Maša || 21 || || Kos, Žan || Marovt, Hana || 21/12/2023 || 22/12/2023 || 11/12/2024
|-
| Marinko, David || 21 || || Lenart, David || Poklečki, Žiga || 21/12/2023 || 22/12/2023 || 11/12/2024
|-
| Žavcer, Saška || 21 || || Kragelj, Sara || Dolinšek, Julija || 21/12/2023 || 22/12/2023 || 11/12/2024
|-
| Tepuš, Taja || 21 || || Črv, Urban || Likar Ivanov, Jana || 21/12/2023 || 22/12/2023 || 11/12/2024
|-
| Pajnič, Neja || 21 || || Funa, Hana || Vozelj, Hana || 21/12/2023 || 22/12/2023 || 11/12/2024
|-
| Kranjc, Lana || 22 || || Velkavrh, Tjaša || Kos, Žan || 16/12/2024 || 17/12/2024 || 18/12/2024
|-
| Kranjc, David || 22 || || Ljubič, Nejc || Lenart, David || 16/12/2024 || 17/12/2024 || 18/12/2024
|-
| Zajc, Blaž || 22 || || Pintar, Manca || Kragelj, Sara || 16/12/2024 || 17/12/2024 || 18/12/2024
|-
| Vince, Sara || 22 || || Pepelnjak, Tinkara || Črv, Urban || 16/12/2024 || 17/12/2024 || 18/12/2024
|-
| Schrader, Katja || 22 || || Gajanović, Sanja || Funa, Hana || 16/12/2024 || 17/12/2024 || 18/12/2024
|-
| Šinkovec, Jedrt || 23 || || Kovačič, Maša || Velkavrh, Tjaša || 06/01/2025 || 07/01/2025 || 08/01/2025
|-
| Kos, Aljaž || 23 || || Marinko, David || Ljubič, Nejc || 06/01/2025 || 07/01/2025 || 08/01/2025
|-
| Prodan, Neja || 23 || || Žavcer, Saška || Pintar, Manca || 06/01/2025 || 07/01/2025 || 08/01/2025
|-
| Volovšek, Samo || 23 || || Tepuš, Taja || Pepelnjak, Tinkara || 06/01/2025 || 07/01/2025 || 08/01/2025
|-
| Planinc, Luka || 23 || || Pajnič, Neja || Gajanović, Sanja || 06/01/2025 || 07/01/2025 || 08/01/2025
|-
| Traven, Lana || 23 || || Kranjc, Lana || Kovačič, Maša || 13/01/2025 || 14/01/2025 || 15/01/2025
|-
| Sušnik, Rok || 23 || || Kolbl, Katarina || Marinko, David || 13/01/2025 || 14/01/2025 || 15/01/2025
|-
| Šuštar, David || 23 || || Zajc, Blaž || Žavcer, Saška || 13/01/2025 || 14/01/2025 || 15/01/2025
|-
| Škerjanc, Žana || 23 || || Vince, Sara || Tepuš, Taja || 13/01/2025 || 14/01/2025 || 15/01/2025
|-
| Šavli, Vita || 23 || || Schrader, Katja || Pajnič, Neja || 13/01/2025 || 14/01/2025 || 15/01/2025
|}

*številka v okencu za temo pomeni poglavje v Lehningerju, v katerega naj izbrana tema spada
Razporeditev je začasna in se lahko še spremeni, načeloma pa se termini do vključno 18. poglavja ne bodo spreminjali.
Prosim, da mi sporočite morebitne napake ali če vas nisem razporedil.

== Gradivo za predavanja ==
Gradivo za predavanja in seminarje najdete na http://bio.ijs.si/~zajec/bio2/
username: bio2
password: samozame

==Naloga==
'''Vaša naloga za seminar je: '''
Samostojno pripraviti seminar o seminarski temi, ki vam je bila dodeljena. Za osnovo morate vzeti pregledni članek iz revije, ki ima faktor vpliva nad 5 (npr. [http://www.sciencedirect.com/science/journal/09680004/ TIBS]. Poiskati morate še vsaj tri znanstvene članke, ki se nanašajo na opisano temo, in jih uporabiti kot podlago za seminarsko nalogo! Članki so dostopni [https://libgen.is/ tukaj].

Za pripravo seminarja velja naslednje: 
* [[BIO2 Povzetki seminarjev 2024|Povzetek seminarja]] opišete na wikiju '''v 200 besedah''' (+- dvajset besed) - najkasneje do dne, ko morate oddati seminar recenzentom. Pvzetek je tudi del pisnega izdelka.
* Povezavo do povzetka vnesete v tabelo seminarjev tekočega letnika.
* Seminar pripravite v obliki seminarske naloge na ~5–12 straneh A4 (pisava 12, enojni razmak, 2,5 cm robovi). Obseg seminarja naj bo 2700 do 3000 besed , a ne več kot 3500 besed. Seminarska naloga mora vsebovati najmanj tri slike, bolje več. Eno sliko morate narisati sami in to pod sliko posebej označiti. Slika mora imeti legendo in v besedilu mora biti na ustreznem mestu sklic na sliko. 
* Seminar oddajte do datuma oddaje, ki je naveden v tabeli, v elektronski obliki z uporabo [http://bio.ijs.si/~zajec/poslji/ tega obrazca].
* Vsi seminarji so v elektronski obliki dostopni [http://bio.ijs.si/~zajec/poslji/bioseminar/ tukaj].
* Recenzenti do dneva, določenega v tabeli, določijo popravke (v elektronski obliki) in podajo oceno pisnega dela. Popravljen seminar oddajte z uporabo [http://bio.ijs.si/~zajec/poslji/ tega obrazca].
* Ustna predstavitev sledi na dan, ki je vpisan v tabeli. Za predstavitev je na voljo 15 minut. Recenzenti morajo biti na predstavitvi prisotni.
* Predstavitvi sledi razprava. Recenzenti podajo oceno predstavitve in postavijo najmanj dve vprašanji. Vsi ostali morajo postaviti še dve dodatni vprašanji v okviru celega seminarskega obdobja. Vprašanja, ki ste jih postavili, vpišite na [https://docs.google.com/forms/d/e/1FAIpQLSdV9OFlNzI3XyS8FRGnuIbG89gwH_36uwz29ocigV--2CXSbQ/viewform tukaj].
* Na dan predstavitve morate docentu še pred predstavitvijo oddati končno (popravljeno) in natisnjeno verzijo seminarja v enem izvodu, elektronsko verzijo seminarja in predstavitev pa oddati na strežnik na dan predstavitve do polnoči.
* Seminarska naloga in povzetek morajo biti v slovenskem jeziku, razen za študente, katerih materni jezik ni slovenščina. Ti lahko oddajo seminar v angleškem jeziku.

==Imena datotek==
Prosim vas, da vse datoteke, ki mi jih pošiljate, poimenujete po naslednjem receptu:
* 312_BIO_Priimek_Ime.docx za seminar, npr. 312_BIO_Guncar_Gregor.docx
* 312_BIO_Priimek_ime_final.docx za končno verzijo seminarja
* 312_BIO_Priimek_Ime_rec_Priimek2.docx za recenzijo, kjer je Priimek2 priimek recenzenta, npr. 312_BIO_Guncar_Gregor_rec_Scott.docx (če se pišete Scott in odajate recenzijo za seminar, ki ga je napisal Gunčar)
* 312_BIO_Priimek_Ime.pptx za prezentacijo, npr 312_BIO_Guncar_Gregor.pptx
* 312_BIO_Priimek_ime_poprava.doc(x) za popravljeno končno verzijo seminarja, če so popravki manjši

==Ocenjevanje seminarjev==
Recenzenti ocenijo seminar tako, da izpolnijo [https://docs.google.com/forms/d/1EQDYwFO-DEzZ2R7jf8DhLqIeV4FFxRd3-ScceEASpt4/viewform recenzentsko poročilo] na spletu. Recenzentsko poročilo morate oddati najkasneje do 21:00, en dan pred predstavitvijo seminarja.

== Mnenje o predstavitvi ==
Vsak posameznik odda svoje mnenje o predstavitvi takoj po predstavitvi z online glasovanjem.

==Urejanje spletnih strani na wikiju==
Wiki so razvili zato, da lahko spletne vsebine ureja vsakdo. Ukazi so preprosti, dokler si ne zamislite česa prav posebnega. Vseeno pa je Word v primerjavi z wikijem pravo čudežno orodje ... Če imate težave z oblikovanjem besedila, si preberite poglavje o urejanju wiki-strani na Wikipediji ([http://en.wikipedia.org/wiki/Help:Editing tule] v angleščini in [http://sl.wikipedia.org/wiki/Wikipedija:Urejanje_strani tu] v slovenščini). Pomaga tudi, če pogledate, kako je zapisana kakšna stran, ki se vam zdi v redu: kliknite na zavihek 'Uredite stran' in si poglejte, kako so vpisane povezave, kako nov odstavek in podobno. ''Na koncu seveda pod oknom za urejanje kliknite na 'Prekliči'.''

==Citiranje virov==
V seminarskih nalogah uporabljajte način citiranja, ki je predpisan za [https://fkkt.uni-lj.si/fileadmin/datoteke/1-O_fakulteti/3-Pravilniki__akti/2_stopnja_Pravilnik_Priloge/Navodila_za_izdelavo_dipl_mag_dela_PB3.pdf diplomska in magistrska dela na FKKT].
Temeljno načelo je, da je treba vir navesti na tak način, da ga je mogoče nedvoumno poiskati.

BIO2 Povzetki seminarjev 2024

2024-11-26T10:01:24Z

Hana Funa:

= POVZETKI SEMINARJEV BIOKEMIJA 2024/25 =

==Lan Tanko - Proteaze kot nepogrešljivi členi umetnih signalnih poti==
Virusne proteaze zaradi svoje visoke specifičnosti predstavljajo ključen člen umetnih signalnih poti, saj omogočajo natančen in ireverzibilen prenos informacij na tarčni protein, ki ga lahko s cepitvijo vezi bodisi aktivirajo ali inhibirajo. Za potek proteolitske cepitve tarčne sekvence mora proteaza vsebovati vse funkcionalne domene in biti v bližnjem ter neoviranem stiku z zaporedjem, ki ga cepi. Sintetične signalne poti za svoje delovanje tako temeljijo na medproteinskih interakcijah. Gre lahko za relativno preproste interakcije, ki izhajajo iz biokemijskih lastnostih proteinov, ali pa za bolj kompleksne operacije, ki se na inovativen način poslužujejo še logične algebre. Signalne poti so sposobne zaznati tako endogene kot eksogene signale ter zanje prirediti odgovor. Izhodna informacija lahko zgolj posreduje informacijo o aktivaciji receptorja preko sprostitve inertnega transkripcijskega faktorja, ki promovira ekspresijo fluorescenčnega markerja, ali pa sprosti protein, ki bo vplival na potek endogenih procesov. Tako je moč ustvariti najrazličnejše sintetične poti – take, ki ponujajo nove metode zaznavanja celičnih procesov, kot tudi take, ki bodo prepoznavale onkogeno obnašanje celice ter inducirale celično smrt. Zaradi svoje modularnosti in posledično variabilnosti v funkciji so umetne signalne poti tema mnogih raziskav s področji biokemijskih tehnologij, skozi katere se trudijo optimizirati ustvarjene poti za aplikativno rabo.

==Tadej Kranjc - Pomembnost mTORC1 v fitnesu: Njegova funkcija in delovanje==
Ste se kdaj spraševali, kako vaše telo postane močnejše in bolj definirano? V tej seminarski vam bom na podrobneje opisal to prav natančno uglašeno signalno pot, ki nadzoruje rast in regeneracijo mišic v našem telesu. Mehanizem mTORC1 (mehanistična tarča rapamicina kompleks 1) je pomemben za vse športnike, ki želijo izboljšati svojo telesno pripravljenost, saj ureja procese, kot sta sinteza beljakovin in zavira proces avtofagije. Sama aktivacija te poti se sproži ob zadostni količini aminokislin, predvsem levcin, zadostne hranilne energije v obliki glukoze in ob sprostitvi hormonov ter mehanskega napora na skeletne mišice. Aktivacija mTORC1 se zgodi ob translokaciji in lokalizaciji na membrani lizosoma, kjer se ob prisotnosti zadosti aminokislin in rastnih hormonov aktivirata beljakovini Rheb in kompleks Rag GTPaza. Aktiviran mTORC1 je pomemben pri športnikih, ki zrejo k povečanju mišične mase. Pri hipertrofiji pomaga s sintezo beljakovin, ki zacelijo mikroskopske poškodbe na skeletnih mišicah in zavira postopek avtofagije, kar pospeši postopek mišične rasti in hitrejše doseganje naših ciljev.

==Zoja Mramor- Etilenska signalizacija v rastlinah==
Etilen, preprost olefinski plin, ki ga rastline biosintetizirajo, deluje kot fitohormon in je ključni regulator različnih rastnih ter razvojnih procesov, kot so zorenje plodov, staranje in odziv na stres. Znanstvene raziskave, predvsem na modelni rastlini Arabidopsis thaliana, so odkrile kompleksnost signalne poti etilena, ki vključuje več ključnih komponent, kot so receptorji (ETR1, EIN2, CTR1) in transkripcijski faktorji (EIN3, ERF). Poleg osnovne signalne poti pa nove vpoglede v delovanje podajajo tudi alternativne poti signalizacije. Etilen ima tudi velik komercialni pomen, saj vpliva na zorenje pridelkov in omogoča njihovo dolgotrajnejše skladiščenje. Razumevanje signalizacije etilena je ključno za razvoj vedno bolj ustreznih metod za nadzor nad njegovimi učinki, kar vključuje tako inhibicijo dozorevanja plodov, kot tudi spodbujanje prezgodnje kalitve parazitskih rastlin.

==Manja Drobne - Stranski produkti glikolize in njihovo odstranjevanje==
Glikolizo si običajno predstavljamo kot urejen sklop desetih reakcij, ki v celici poteka nemoteno, vendar med procesom zaradi fizioloških razmer v celici prihaja tudi do napak. Pri tem imamo v mislih stranske toksične metabolite, ki našemu telesu predstavljajo nevarnost. Nastanejo zaradi napake metaboličnih encimov, ki namesto pravega substrata katalizirajo pretvorbe analogov oziroma na substratu izvedejo napačno reakcijo. Redko nekanonični metabolit nastane spontano. Nekanonični metaboliti običajno niso del metaboličnih poti, kar v celici povzroča veliko težav. Ker niso primarni substrati, se kopičijo v celici in lahko inhibirajo metabolične encime ali celo izpodrinejo osnovne produkte iz metaboličnih poti. Ključnega pomena je, da imamo v celici metabolične popravljalne encime, ki te produkte odstranjujejo. Nekateri jih pretvorijo v neškodljive snovi, ki se pogosto vračajo v metabolne poti, drugi pa posredno z zmanjšanjem koncentracije njihovih predhodnikov onemogočijo njihov nastanek. V seminarju sem se osredotočila na stranske produkte, ki nastanejo med glikolizo in pretvorbo piruvata v laktat. Mesta, na katerih prihaja do napak in kjer delujejo popravni encimi, sem tako razdelila na devet skupin in opisala delovanje naslednjih encimov: G6PC3, G6PT, PGP, ACYP1, NAXD, NAXE, L2HGDH, sedoheptuloza-1,7-bisfosfataza, GLO, FN3K, MDP1, AXGHT, GRHPR in HAO1/2.

==Vita Škarabot - Signalizacija sladkega okusa: signalne poti in regulatorni mehanizmi==
Okušanje organizmom omogoča, da ocenijo kemijsko sestavo hrane, še preden jo zaužijejo in jih obvaruje pred vnosom potencialno škodljivih snovi. Sladke molekule pri organizmih vzbudijo pozitiven odziv, kar je povezano z visoko energijsko vrednostjo številnih v naravi pojavljajočih se sladkih snovi. Signalne poti povezane z okušanjem sladkega aktivirajo naravni sladkorji, različna naravna ali umetna sladila ter nekatere D-aminokisline, vendar ne vsi po enakem mehanizmu. Glavna signalna pot pri okušanju sladkega je odvisna od heterodimerskega receptorja sestavljenega iz GPCR-jev Tas1R2 in Tas1R3, ki aktivira G-protein gustducin, ki je precej podoben transducinu. Signalna pot poteka preko fosfolipaze C in vključuje povišanje znotrajcelične koncentracije kalcija, ki povzroči depolarizacijo membrane in sproščanje živčnega prenašalca. Poleg te signalne poti pa obstajajo še nekatere od GPCR-jev neodvisne poti, v katerih sodelujejo membranski kanalčki SGLT1 ali GLUT1 in GLUT2. Opisana signalizacija je kompleksna, saj se signalne poti med sabo prepletajo, različne sladke molekule pa lahko sprožijo tako prekrivajoče se, kot tudi popolnoma različne signalne poti. Njihova regulacija poteka preko mehanizmov, kot so desenzitizacija in endocitoza receptorjev, preko povezovanja z različnimi G-proteini in s pomočjo pomožnih proteinov. Raziskovanje signalnih poti okušanja je pomembno za razvoj novih umetnih sladil, ki bi bolje posnemala naravne sladkorje, za lažje uravnavanje kaloričnega vnosa in vzdrževanje homeostaze glukoze ter celo za razvoj nekaterih zdravil za bolezni, kot je diabetes.

==Ema Mataln Smehov - Vloga encima PFKFB3 in povečane glikolitične aktivnosti pri sepsi==
Sepsa nastane zaradi pretiranega imunskega odziva na okužbo in je lahko tudi življenjsko nevarna. Povečana glikolitična aktivnost v imunskih celicah, kot so makrofagi in nevtrofilci, zagotavlja hitro energijo za intenziven imunski odziv. Encim PFKFB3 pospešuje glikolizo z uravnavanjem fruktoze-2,6-bifosfata, kar pospeši vnetne procese. Vendar pa lahko prekomerna aktivnost glikolize hitro postane škodljiva. Ob prekomerni aktivnosti glikolize v imunskih celicah pride do hitrejšega pridobivanja energije, kar podpira intenziven vnetni odziv. Vendar pa se ob tem kopičijo vnetni mediatorji, kot so citokini, ki povečujejo poškodbe tkiv in povzročijo zakisanje tkiva zaradi višje koncentracije mlečne kisline. To zakisanje lahko dodatno obremeni organe in vodi v organske odpovedi, še posebej pri hudih oblikah sepse. Podobno se tudi v neimunskih celicah, kot so endotelijske celice in pljučni fibroblasti, prekomerna aktivnost glikolize povezuje s škodljivimi učinki. V endotelijskih celicah visoka aktivnost PFKFB3 spodbuja privlačenje imunskih celic in migracijo na mesta vnetja, kar poslabša vnetne procese in prispeva k motnjam v prepustnosti tkiv. Pri fibroblastih, še posebej pljučnih, poveča aktivacijo in sintezo kolagena, kar lahko vodi v fibrozo in brazgotinjenje tkiva. Zaradi teh učinkov je zaviranje PFKFB3 izjemno pomembno, saj lahko omili intenzivnost vnetnega odziva in prepreči trajne poškodbe tkiv. Zaradi tega je ključnega pomena, da raziskovalci preučujejo in iščejo nove inhibitorje PFKFB3, ki pomagajo zmanjšati aktivacijo celic in preprečiti prekomerno aktivnost glikolize.

==Laura Savič - Vloga glikolize pri razvoju ateroskleroze==
Ateroskleroza je zelo pogosta kronična bolezen, kjer pride do nastanjanja maščobnih oblog na notranjih stenah žil, kar vodi do kroničnega vnetja in nastanka ateroskleroznih plakov. Vloga glikolize pri razvoju ateroskleroze pritegne vedno več pozornosti, saj raziskave kažejo, da bi uravnavanje glikolize lahko ponudilo nove možnosti zdravljenja te bolezni. Glikoliza, ključni proces pridobivanja energije v celicah, je v aterosklerotičnih območjih spremenjena in sodeluje pri disfunkciji endotelijskih celic, vnetnem odzivu makrofagov in razvoju žilne angiogeneze. Ta proces omogočajo različni encimi, ki povečajo glikolitično aktivnost celic, spodbudijo proizvodnjo mlečne kisline ter s tem povečujejo vnetje. Čeprav se raziskave trenutno osredotočajo na PFKFB3 (6-fosfofruktoza-2-kinaza/fruktoza-2,6-bisfosfataza 3), obstaja še veliko možnosti za raziskave drugih glikolitičnih encimov in inhibitorjev, kot sta heksokinaza in piruvat kinaza, ki bistveno vplivata na hitrost in učinkovitost glikolize. V nadaljnih študijah bo ključno odkrivanje novih, še bolj specifičnih inhibitorjev, ki bi omogočili boljše in natančnejše uravnavanje metabolnih poti v celicah spremenjenih pri aterosklerozi, ter za razvoj novih zdravil za preprečevanje pojava in napredovanja bolezni.

==Ema Kafol - Sonic Hedgehog signalna pot in njena povezava z depresijo==
Depresija je ena najpogostejših psiholoških motenj v sodobni družbi. Blagi kronični stres, ki prispeva k njenemu razvoju, lahko povzroči več pomembnih sprememb v možganih, predvsem v nevronih, kar vpliva na njihovo funkcijo, preživetje in komunikacijo. V zadnjih letih so znanstveniki začeli postavljati hipoteze o povezavi med motenimi pretvorbami signala v celici in nastankom, razvojem ter razširitvijo depresije. Osredotočili so se na raziskovanje vloge Sonic hedgehog (Shh) signalne poti v času razvoja depresivnih motenj. Prav tako so želeli odkriti ali bi lahko bila Shh signalna pot možna tarča zdravljenja depresije. Sonic Hedgehog signalna pot ima ključno vlogo pri razvoju centralnega živčnega sistema. Spodbuja razvoj novih nevronov v času hipokampalne nevrogeneze. Prispeva lahko tudi k obnavljanju nevronov, ki so bili poškodovani v času blagega stresa, s spodbujanjem nevrogeneze in nevroplastičnosti. Podobno vlogo imajo antidepresivi, kar odpira možnost povezave med Shh signalno potjo in depresivnimi motnjami. V hipokampusu so odkrili še druge signalne poti, ki pa se med seboj pogosto križajo. Med najbolj raziskanimi sta Wnt in BDNF signalni poti, za kateri je že znano da delujeta antidepresivno. Z raziskavami so uspeli dokazati povezavo med Shh, Wnt in BDNF. Bolj natančno poznavanje Shh signalne poti, bi lahko odprlo vrata do novih in boljših možnosti antidepresivnega zdravljenja.

==Maša Markun - Kako pride do srbečice: mehanizmi in molekule==
Srbečica ali pruritus je neprijeten občutek, ki v nas povzroča željo po praskanju. Lahko je posledica bolezni kože, vzrok pa je lahko tudi nevrološki ali psihološki. Do občutka srbečice vodi več mehanizmov, ki jih v grobem lahko razdelimo na histaminergično in nehistaminergično signalno pot. Histamin s svojima receptorjema sodeluje v histaminergični signalni poti, različne druge signalne molekule, kot so na primer citokini, pa s svojimi receptorji sodelujejo v nehistaminergični signalni poti. Preko fosfolipaznega sistema te signalne molekule aktivirajo ionske kanale iz družine TRP (transient receptor potential channels), ki se odprejo in omogočijo pretok kationov v celico, kar generira akcijski potencial. Posledično se odprejo napetostno odvisni natrijevi kanali, s pomočjo katerih se signal prenese naprej. Med primarnim senzoričnim nevronom in sekundarnim nevronom se signal prenese s pomočjo nevrotransmiterja glutamata. To se zgodi v hrbtenjači. Pruritični signal se nato prenese naprej do možganov, kjer se sprocesira in povzroči srbenje. Vzroki srbečice so pogosto nejasni in prepleteni med seboj, zato je zdravljenje dostikrat zahtevno. V zadnjem času so razvili različna nova zdravila proti srbečici, ki so usmerjena v bolj specifične tarče v teh mehanizmih in so zato bolj učinkovita ter imajo manj stranskih učinkov. V marsikaterem primeru pa vseeno še vedno nimamo optimalnih rešitev za lajšanje srbečice.

==Katarina Kolbl - Molekularni mehanizmi zgodnje in pozne faze LTP==
Dolgotrajno sinaptično ojačenje (LTP-long term potentiation) je proces, ki je ključen za delovanje naših možganov, ker ima pomembno vlogo pri mehanizmih, na katerih temeljita učenje in spomin. Za LTP je značilno dolgoročno povečanje moči sinaptičnih povezav, kot posledica stimulacije nevronov. V tem seminarju so predstavljeni biokemijski procesi, ki omogočajo LTP, s poudarkom na biosignalizaciji. Signalna pot se začne z vezavo nevrotransmiterja na receptorje postsinaptične membrane, kar omogoči vstop sekundarnega obveščevalca. Aktivirajo se nadaljni encimi odgovorni za biosignalizacijske poti, ki vodijo do dolgotrajnih struktrunih sprememb v nevronih. Seminar obravnava zgodnjo in pozno fazo LTP. Za zgodnjo fazo so značilne modifikacije že obstoječih proteinov, medtem ko je za pozno fazo potrebna regulacija izražanja genov in sinteza novih proteinov. Za optimalno delovanje živčevja pa je potrebno ravnotežje med dolgotrajnim sinaptičnim ojačenjem (LTP) in slabljenjem (LTD-long term depression). LTD zmanjša moč povezav in s tem poveča prilagodljivost možganov. Razumevanje mehanizmov LTP nam da boljši vpogled v delovanje živčevja, kar lahko koristi pri razvijanju novih načinov za izboljšanje kognitivnih funkcij in zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni.

==Veronika Štrekelj Istinič - Regulacija metabolizma piruvata in s tem povezane neurodegenerativne bolezni==
Mitohondrijski nosilec piruvata (MPC) je beljakovinski kompleks, ki omogoča transport piruvata iz medmembranskega prostora v matriks mitohondrija, kjer se piruvat vključuje v Krebsov cikel. MPC povezuje glikolitični metabolizem v citosolu s Krebsovim ciklom. Pri ljudeh je MPC sestavljen iz dveh podenot: MPC1 in MPC2, katerih delovanje je regulirano glede na prisotnost hormonov, kot sta inzulin in glukagon. Transport piruvata poteka s simportom protona ali izmenjavo s hidroksidnim ionom, pri čemer je pomemben elektrokemični gradient.
Mutacije v MPC1 lahko povzročijo resne zdravstvene težave, kot so motnje transporta piruvata, laktacidoza in nevrološke okvare. Primeri mutacij so povezani z nevrodegenerativnimi boleznimi, kot sta Alzheimerjeva in Parkinsonova bolezen, kjer je moten mitohondrijski metabolizem. Nepravilnosti v metabolizmu piruvata so značilne tudi za bolezni, kot sta Leighov sindrom in srčno popuščanje. Nevrodegenerativne bolezni, kot sta Alzheimerjeva in Parkinsonova, so povezane z disfunkcijo mitohondrijev, oksidativnim stresom in zmanjšano aktivnostjo ključnih encimov, kot je piruvat dehidrogenaza (PDH). Disregulacija teh procesov vodi do zmanjšane sinteze ATP, kar prispeva k napredovanju bolezni. PDH igra ključno vlogo v celičnem metabolizmu in je strogo reguliran z energijskimi potrebami celice, kar vpliva na homeostazo in zdravje.
Alzheimerjeva in Parkinsonova bolezen sta si zelo podobni, saj imata skupne značilnosti kot je npr. povišan ROS, hipometabolično stanje in celotno okvaro celičnega metabolizma v regijah v možganih. Pri Alzheimerjevi bolezni zaviralci acetilholinesteraze in NMDA receptorjev zmerno izboljšajo simptome, pri Parkinsonovi pa L-Dopa poveča dopamin. Vendar te terapije ne rešujejo oksidativnega stresa in hipometabolizma. Piruvat, kot antioksidant, lahko blaži oksidativni stres in ščiti nevrone, zato je obetavna možnost za prihodnje zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni

==Tjaša Turk - Metabolni encimi z dvojno funkcijo v jedru: metabolna regulacija transkripcije genov==
Odkrito je bilo, da lahko metabolni encimi s translokacijo prehajajo iz citoplazme v jedro, kjer opravljajo nove funkcije, kot je vpliv na izražanje genov. Nekateri izmed teh encimov so ACPE-ji, ki proizvajajo acetil-CoA (v jedru) in tako vplivajo na acetilacijo histonov. Razvita je tudi teorija o vplivu jedrnih metabolnih encimov na pomembne celične funkcije kot so proliferacija, diferenciacija in odziv na stradanje. Povezava med metabolizmom in specifičnim izražanjem genov pripomore k razumevanju prilagoditev celic na spremembe v okolju in tudi v mutiranih celicah (rakavih). Zaradi kompleksnosti mehanizma in pomankanja natančnih metod, v veliki večini te hipoteze oziroma trditve še niso dokončno potrjene. Nadaljnje raziskave se usmerjajo v izdelavo novih zdravil na osnovi povezave med metabolizmom in izražanjem genov. Cilj pa je, da bi poznali točen mehanizem translokacije metabolnih encimov v jedro, saj bi s pomočjo tega lahko razvijali nova zdravila s specifičnimi zaviralci translokacije. Tako bi lahko blokirali oziroma preprečili jedrne funkcije teh encimov, vendar pa bi morali zagotoviti, da se ne spremeni njihova vloga tudi v citoplazmi in mitohondrijih.

==Mia Plantan - Vpliv intermediatov cikla citronske kisline na glavne telesne sisteme==
Krebsov cikel, znan tudi kot cikel citronske kisline ali TCA cikel, je osrednji biokemični proces, ki poteka v mitohondrijih evkariontskih celic ali citoplazmi prokariontskih celic in omogoča pretvorbo glukoze v energijo v obliki ATP. Med procesom nastajajo ključni intermediati, kot so citrat, alfa-ketoglutarat, sukcinat in malat, ki poleg vloge v pridobivanju energije, delujejo tudi kot signalne molekule in vplivajo na različne celične funkcije in fiziološke sisteme. V endokrinem sistemu intermediati uravnavajo sintezo in sproščanje hormonov ter vplivajo na energijsko homeostazo, kar je ključno za pravilno delovanje telesa. Na imunski sistem vplivajo z modulacijo vnetnih poti in uravnavanjem aktivacije imunskih celic, kar omogoča učinkovit odziv na okužbe ter zaščito pred škodljivimi patogeni. Razumevanje vpliva teh intermediatov na fiziološke sisteme odpira nove možnosti za zdravljenje bolezni, saj presnovna neravnovesja in disfunkcije Krebsovega cikla prispevajo k razvoju kroničnih vnetnih bolezni, diabetesa, avtoimunskih bolezni in raka. Z usmerjanjem v specifične presnovne poti, ki jih intermediati uravnavajo, lahko razvijemo tarčna zdravljenja za obvladovanje bolezni in izboljšanje zdravja.

==Anamarija Rozina - Kaj se v resnici dogaja med staranjem? Pomen epigenetsko regulirane mitohondrijsko-jedrne komunikacije pri procesih staranja==
Staranje, ki ga povezujemo z oslabljenim delovanjem bioloških funkcij, pojavom bolezenskih stanj in na koncu s smrtjo, obsega več med seboj kompleksno povezanih procesov; čeprav je morda staranje težko absolutno definirati, ga spremljajo obsežne epigenetske spremembe in spremembe v metabolizmu. Eden od pomembnih faktorjev pri njegovi regulaciji je mitohondrijsko-jedrna komunikacija. Mitohondriji so osrednji organeli energijskega metabolizma, večina proteinskih kompleksov, ki pri tem sodeluje, pa je kodirana v jedrni DNA. Za zagotavljanje optimalnega delovanja mitohondrijev in usklajevanje izražanja genov in translacije je zato zelo pomembna stalna komunikacija med jedrom in temi organeli. Stresne okoliščine, ki jih povzročajo motnje in nepravilno delovanje mitohondrijev, npr. porušeno razmerje metabolitov, akumulacije mtDNA mutacij, oslabljeno celično dihanje, motena homeostaza mitohondrijskih proteinov in produkcija ROS, sprožijo vrsto različnih signalov, ki te informacije prenesejo v jedro; to povzroči aktivacijo ustreznih transkripcijskih signalov za ohranjanje homeostaze mitohondrijev in posledično celic, kar pa pomembno vpliva na uravnavanje procesov staranja in dolgoživosti. Nekateri izmed regulatornih signalov, katerih vloga pri regulaciji staranja je opisana v seminarski nalogi, so metaboliti cikla citronske kisline, ROS – reaktivne kisikove zvrsti in UPRmt (angl. mitochondrial unfolded protein response) – odziv na nezvite proteine. Ti preko vrste epigenetskih modifikacij spremenijo načine izražanja genov in vplivajo na procese staranja.

==Loti Rotar - Biokemijska podlaga zlorabe trimetazidina v športu==
Trimetazidin (TMZ) je zdravilo, razvito za zdravljenje angine pektoris. Za razliko od tradicionalnih zdravil deluje prek modulacije energijskega metabolizma srčne mišice. V normalnih razmerah so glavni vir energije za srce maščobne kisline. Njihova oksidacija proizvede veliko energije, a porabi tudi veliko kisika. Z inhibicijo encima 3-ketoacil-CoA tiolaze TMZ zmanjša oksidacijo dolgoverižnih maščobnih kislin in tako poveča uporabo glukoze kot energijskega substrata. Ta presnovna sprememba zmanjša potrebo srčne mišice po kisiku in zakisanost celic, kar izboljša učinkovitost srca brez vpliva na pretok krvi. Pri vrhunskih športnikih lahko TMZ zaradi podpore aerobnemu metabolizmu zmanjša zakisanost mišic in podaljša vzdržljivost pri visoko intenzivnih aktivnostih, kar je lahko ključno na tekmovanjih, kjer odločajo tisočinke sekunde. Zaradi potencialnih možnosti izboljšanja zmogljivosti je TMZ od leta 2014 uvrščen na seznam prepovedanih snovi Svetovne protidopinške organizacije. Čeprav ni bil povezan z neposrednimi zdravstvenimi tveganji za športnike, pa uporaba substanc za izboljšanje zmogljivosti ostaja v nasprotju s športnim načelom poštene igre.

== Nika Habič - Motnje β-oksidacije in njihov vpliv na celično smrt==
Beta oksidacija maščobnih kislin je ključna za energijsko produkcijo v primeru, da je dostop do glikogena omejen. Motnje mitohondrijske oksidacije so skupina genetskih bolezni, pri katerih so prizadeti encimi in proteini, ki sodelujejo v različnih stopnjah oksidacije. To lahko povzroči zmanjšano ali neučinkovito proizvodnjo ATP. Zaradi pomankanja energije lahko pride do poškodb celic, še posebej v energetsko bolj potratnih organih, kot so jetra, srce in skeletne mišice. Motnje se pogosto izražajo v obliki nevroloških in presnovnih težav, mišični oslabelosti in utrujenosti. Zdravljenje poteka simptomatsko ter temelji na dieti.
Posamezniki z mutacijami encimov, ki sodelujejo pri oksidaciji, ne morejo razgraditi maščobnih kislin, zato se te kopičijo v tkivih. Pomankanje energijskih rezerv in toksično kopičenje različnih derivatov v mitohondrijih povzroča nastanek oksidativnega stresa. Ta nastaja tudi zaradi prekinitev v dihalni verigi in inhibicije kompleksov, potrebnih za tvorbo ATP. Oksidativna škoda nastane, ko je ravnovesje zaradi prostih radikalov med oksidanti in antioksidanti porušeno ter lahko vodi v nastanek mitohondrijskih tranzicijskih por. Vse spremembe, ki pri tem nastanejo porušijo homeostazo in vodijo v programirano celično smrt oziroma apoptozo.

== Lola Ilievska - Cancer cells dependence on fatty acid catabolism for ATP production==
Over time, many metabolic pathways have been proposed to supply cancer cells with adenosine triphosphate (ATP), the energy molecule critical for cellular function, but still, the classical theories were not satisfied by the experimental data obtained from certain researches. Thus, new explanations have emerged to explain the ATP supply in cancer, including metabolic reprogramming in the tumor microenvironment. Moreover, substantial evidence suggests that obesity, particularly resulting from a high-fat diet, significantly promotes cancer progression and development, with findings indicating that fatty acids (FA) are the primary energy source fueling tumor growth in such cases. In addition, it has become clear that tumor cells exhibit plasticity in fatty acid metabolism to facilitate aggression and treatment resistance. These researches can lead to the detailed discovery of the metabolic pathways of fatty acid catabolism in cancer cells. Therefore, exploring the targets of FA metabolism in cancer to improve the efficiency of cancer therapy or to create new types of drugs is of great interest.

== Nina Kokalovikj - AMPK v možganih: njegova vloga pri metabolizmu glukoze in živčnem metabolizmu==
AMPK (od AMP odvisna kinaza) je esencialni encim, ki je izjemno pomemben pri celičnem metabolizmu. S svojo regulacijsko funkcijo skrbi, da celica vzdržuje zadostni nivo energije in hranilnih snovi za nemoteno delovanje. AMPK je alosterično reguliran encim. Odziva se na signale, ki nastanejo zaradi razlike v koncentraciji molekul adeninskih nukleotidov AMP:ATP in ADP:ATP. Vezava molekul AMP in ADP na AMPK povzroči vrsto konformacijskih sprememb. Najprej fosforilacijo ostanka treonina v aktivnem mestu, Thr-172, ki omogoča, da protein ostane v aktivni obliki in ga ščiti pred fosfatazami. Ta protein je mogoče najti v različnih tkivih. Eden od njih so možgani, kjer ima hipotalamus ključno vlogo. Natančneje v nevronih in astrocitih, kjer je njegova funkcija povezana z nadzorom vnosa glukoze, uravnavanjem apetita in njegovega metabolizma. Možgani in centralni živčni sistem namreč uporabljajo samo energijo, ki izvira iz glukoze.
AMPK poveča glikolizo s povečanjem privzema glukoze v celico s fosforilacijo proteinа TXNIP, kar povzroči translokacijo prenašalcev glukoze (GLUT1 ali 3) na plazmalemi. Aktivira encime, kot so: fosfofruktokinaza-1, piruvat kinaza in heksokinaza. Nadaljnje raziskave in študije v smeri AMPK pomagajo najti in razviti ustrezno zdravljenje nekaterih nevrodegenerativnih bolezni, pri čemer izkoriščajo njegov terapevtski potencial in metabolitsko regulativno vlogo.

== Hana Vozelj - Urea transportni proteini kot tarče za razvoj diuretikov ==
Urea, polarna molekula, nastaja kot produkt presnove dušika v jetrih in se izloča preko ledvic. Zaradi svoje polarnosti težko prehaja čez lipidno membrano, zato potrebuje posebne transportne proteine, imenovane urea transporterji (UT), ki omogočajo njen prehod. UT-ji se delijo na dve družini: UT-A in UT-B. Nahajajo se predvsem v ledvicah, kjer so ključni za nastanek koncentriranega urina, saj omogočajo recikliranje uree in ustvarjanje osmotskega gradienta, ki spodbuja reabsorpcijo vode, najdemo pa jih tudi v drugih tkivih. Raziskave so pokazale, da inhibitorji urea transporterjev (UT) delujejo kot diuretiki s posebnim mehanizmom, ki omogoča izločanje vode brez stranskih učinkov na ravnovesje soli in elektrolitov v telesu. Inhibitorji, kot je UTBinh-14 in UTAinh-E02, so pokazali visoko selektivnost in učinkovitost v zgodnjih študijah, zlasti na UT-A1 in UT-B, ki sta ključna za koncentriranje urina. UT inhibitorji zato predstavljajo obetaven pristop k diuretični terapiji, ki cilja na specifične mehanizme v ledvicah in bi lahko v kombinaciji s tradicionalnimi diuretiki izboljšali učinkovitost zdravljenja pri bolnikih, ki slabo reagirajo na običajne diuretike.

== Zala Kek - Vpliv ketogene diete na vzdraženost nevronov ==
Ketogena dieta (KD) je prehranski pristop, ki temelji na visokem vnosu maščob in nizki vsebnosti ogljikovih hidratov ter dokazano vpliva na zmanjšanje nevronske vzdraženosti. Uporablja se kot terapija pri zdravljenju trdovratne epilepsije, še posebej pri pacientih, ki se ne odzivajo na običajna proti epileptična zdravila. Ketonska telesca, kot sta acetoacetat in β-hidroksibutirat, nastanejo ob razgradnji maščobnih kislin in služijo kot alternativni vir energije, kadar primanjkuje glukoze. Ketoza, stanje, v katerem je telo, kadar se presnovno prilagodi na porabo maščob, pozitivno vpliva na sinaptično aktivnost v možganih. KD povečuje proizvodnjo ketonskih telesc, ki vplivajo na različne celične mehanizme, ki med drugim nadzorujejo potovanje električnih signalov med nevroni. Vplivajo na ionske kanalčke (predvsem od ATP-odvisne kalijeve kanalčke (K-ATP) in napetostno odvisne Ca2+ kanalčke (VDCCs)) in uravnavanje razmerja živčnih prenašalcev (glutamat - preko VGLUT in GABA). Delujejo tudi na BCL-2 povezan agonist celične smrti (BAD) ter na prepustnost mitohondrijske membrane (mPT). Mehanizmi, preko katerih KD vpliva na vzdraženost nevronov so zanimivi predvsem za razvoj novih proti epileptičnih zdravil, ki bi s posnemanjem učinkov KD omogočala enake rezultate z manjšo prehransko restrikcijo. Opisani procesi še niso povsem razumljeni, vendar kažejo na perspektivno področje nadaljnjih raziskav za zdravljenje epilepsije.

== Jana Likar Ivanov - Hiperamonijmija in mehanizmi urea cikla kot tarče za njeno zdravljenje ==
Hiperamonijmija je stanje, ko je koncentracija nam strupenega amonijaka v krvi previsoka. To lahko vodi v številne bolezni jeter, možganske okvare in celo smrt. Vzrok zanjo so večinoma genetske mutacije, ki povzročijo motnje v ciklu uree – procesu, odgovornem za odstranjevanje odvečnega amonijaka iz telesa. Poleg genetskih vzrokov pa lahko hiperamonijmijo povzročijo tudi nekatera zdravila, ki vplivajo na različne molekule, sodelujoče v ciklu uree. Cikel uree je petstopenjski cikel encimsko kataliziranih reakcij, pri katerem iz amonijaka preko različnih intermediatov nastane urea, ki se transportira v ledvice in izloči iz telesa. Je zelo kompleksen, natančno reguliran z velikim številom molekul in v veliki medsebojni odvisnosti z ostalimi metabolnimi procesi v jetrih, kot je Krebsov cikel v mitohondrijih. Sodelujoči encimi in drugi regulatorji cikla predstavljajo tako tarče za inhibitorje, ki povzročajo hiperamonijmijo (če gre za z zdravili inducirano HA), kot tudi tarče za razvoj novih zdravil za njeno zdravljenje. Na tem področju je potrebnih še veliko raziskav, velik korak naprej pri diagnozi hiperamonijmije pa bi predstavljalo tudi rutinsko merjenje prisotnosti amonijaka v krvi, zlasti pri pacientih z okvarami jeter.

== Hana Marovt - Metabolne poti aminokislin in njihov pomen pri imunskem odzivu ==
Celice imunskega sistema za diferenciacijo, proliferacijo in sintezo vseh produktov, ki jih potrebujejo za lastno presnovo ali jih izločajo, potrebujejo velike količine energije. Za uspešno obrambo pred tujki pogosto energijske zaloge iz glukoze niso dovolj – ključni regulatorji njihovega delovanja postanejo aminokisline. Razpoložljivost glutamina in še nekaterih ak postane ključna v obdobjih fiziološkega stresa, imunske celice, natančneje T limfociti pa skoraj popolnoma odvisni od njih. Če na glutamin deluje GLS (glutaminaza), nastaja glutamat, ki se lahko preko nadaljnjih reakcij pretvori v α-ketoglutarat in vstopi v cikel citronske kisline. V tej obliki je vir energije, drugače pa je glutamin transporter amonijaka in vir za sintezo proteinov in nukleotidov imunskih celic. Imunski odziv pa ni zgolj odvisen od metabolizma aminokislin kot vira energije in substratov za celice. V seminarju sta obravnavani katabolni poti arginina in triptofana, katerih encimi in produkti imajo pomembno vlogo v imunskem odzivu in lahko delujejo imunosupresivno ali imunoregulatorno. Pri katabolizmu arginina sta izpostavljeni arginaza in sintaza dušikovega oksida (NOS), pri triptofanu pa indolamin-2,3-dioksigenaza (IDO). Ta mehanizma med seboj sodelujeta, določene encime aktivirajo isti citokini (IFN-γ in izraža NOS in IDO) spet drugi imajo nasprotno delovanje (arginaza razgrajuje arginin, saj s tem zmanjšuje razpoložljivost substrata za produkcijo NO – zavira vnetje). S terapevstkimi sredstvi, ki vplivajo na specifične molekule ali celo signalne in metabolne poti, bi lahko še izboljšali imunoregulacijske učinke.

== Julija Dolinšek - Metabolne poti triptofana - potencialna patofiziološka povezava med depresijo in prekomerno prehranjenostjo? ==
Depresija in prekomerna prehranjenost sta vse bolj pereča problema sodobne zahodne družbe, ključ do mehanizma, ki ju povezuje, pa leži v eni od katabolnih poti aminokisline tripotafana – kinureninski poti. Prevelika aktivacija te poti vodi v pomanjkanje nevrotransmiterja serotonina, ki je produkt druge, serotoninske metabolne poti. Povišana raven vnetja v telesu in s tem vnetnih citokinov IFN-γ, TNFα in IL-1β inducira encim IDO, ta pa razgradnjo triptofana do katabolnih produktov – TRYCAT-ov. Ti so povezani z razvojem metabolnih bolezni in nevrotoksičnostjo, saj vplivajo na metabolne organe, imunski odziva telesa in nevrodegeneracijo. Pri depresiji so povišani TRYCAT-i prisotni zaradi stresa, aktivacije osi hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza (HPA) in povečanega vnetja. Vnetje sproži povečano izločanje ACTH hormona, posledično se zviša nivo kortizola, ki spodbudi encim TDO v jetrih, kar še dodatno zniža nivo triptofana. Aktivacija mikroglia celic poveča raven pro-vnetnih citokinov , kar ponovno vodi do katabolizma po kinureninski poti. Nekateri izmed katabolnih produktov neposredno vplivajo na adipocite in trebušno slinavko, kar povzroči povečanje sistemskega vnetja, s tem pa na inzulinsko rezistenco in spremembe v metabolizmu. Obe omenjeni bolezni sta povezani z možganskim vnetjem, zato so TRY kataboliti potencialna terapevtska tarča za razvoj učinkovin, ki bi hkrati izboljšale simptome depresije in debelosti.

== Klara Žerovnik - Peroksisomski proliferator aktivirani receptorji (PPAR) ==
Peroksisomski proliferatorji aktivirani receptorji (PPAR) so skupina jedrnih transkripcijskih faktorjev, ki uravnavajo gene povezane z energijsko homeostazo, metabolizmom lipidov, glukoze, in vnetnimi procesi. Obstajajo trije glavni tipi PPAR: PPARα (alpha), PPARβ/δ (beta/delta), PPARγ (gamma), vsak s specifično funkcijo in izražanjem v različnih tkivih. PPARα se izraža v oksidativnih tkivih, kot so hepatocite, kardiomiocite, miocitie in rjave adipocite. PPARβ/δ nastopa v vseh tkivih, predvsem v skeletnih mišicah, koži, maščobnem tkivu, srcu, jetrih in vnetnih celicah. PPARγ pa je ključnega pomena za lipogenezo, zelo pomembna je njegova lokacija v maščobnem tkivu, kjer uravnava sintezo in shranjevanje lipidov.
Struktura peroksisomskih porliferatorjev aktiviranih receptorjev vključuje štiri funkcionalne domene (A/B, C, D, E/F), ki omogočajo vezavo na ligande, DNA in koaktivatorje ter korepresorje. Aktivacijo receptorja omogoči vezava na ligande, ki so lahko endogeni (maščobne kisline) ali sintetični (zdravila, pesticidi). PPAR delujejo kot heterodimeri z retinoidnim-X receptorjem (RXR), ki skupaj prepoznata specifične DNA sekvence, imenovane peroksisomski poliferatorski odzivni elementi (PPREs), in regulirata ekspresijo tarčnih genov.
PPAR aktivnosti so regulirane tudi preko posttranslacijskih modifikacij, kot so acetilacija, fosforilacija, ubikvitinacija in SUMOilacija. Te dodatno usklajujejo aktivnost PPAR receptorjev, omogočajo dinamične prilagoditve in vplivajo na stabilnost ter delovanje. Vezava različnih koaktivatorjev in korepresorjev pa omogoča fine nastavitve njihove transkripcijske aktivnosti, kar je ključno za presnovno ravnotežje.

== Žiga Poklečki - Vloga sprememb metabolizma aminokislin pri akutni ishemični možganski kapi ==
Akutna ishemična možganska kap (AIS) je najpogostejša oblika možganske kapi, ki zaradi velikega števila primerov invalidnosti in smrtnosti predstavlja veliko breme za zdravstveni sistem. Aminokisline spadajo med najpomembnejše presnovne produkte v človeškem telesu. Spremembe v njihovih presnovnih poteh so bile opažene v mikrookolju AIS, kjer te spremembe močno vplivajo na razvoj same bolezni. Presnova aminokislin je tesno prepletena z energetskim metabolizmom, nevrotoksičnostjo, vnetnimi procesi in imunskimi odzivi, ki spremljajo AIS. Ključne aminokisline, kot so glutamat, glicin, triptofan, arginin in metionin, kažejo dinamične spremembe koncentracij med kapjo. Spremembe v njihovih presnovnih poteh so povezane z oksidativnim stresom, mitohondrijsko disfunkcijo in nevrotoksičnostjo. Poleg tega metaboliti teh aminokislin vplivajo na delovanje imunskega sistema in okrepijo vnetne odzive. Pri AIS metabolno reprogramiranje aminokislin prispeva k patogenezi in prognozi bolezni, saj vpliva na mikrookolje možganov. Metabolne spremembe so dvosmerne, heterogene, dinamične in odvisne od odmerka. Med AIS je presnova aminokislin zelo kompleksna, saj hitro napredovanje bolezni nenehno preoblikuje vzorce presnove aminokislin, ki pa lahko imajo negativno ali pozitivne učinke na AIS (odvisno od koncentracije). Znanstveniki pa se še dandanes trudijo in poskušajo odkriti nove optimalne poti za zgodnjo diagnozo in zdravljenja te nepredvidljive in zahrbtne bolezni.

==Matic Krašna - Vloga receptorjev za rastni hormon pri zdravljenju sladkorne bolezni==
Sladkorna bolezen je kronična presnovna motnja, ki vključuje dve glavni obliki: tip 1 in tip 2. Pri sladkorni bolezni tipa 1 gre za avtoimunsko uničenje β-celic, odgovornih za proizvodnjo inzulina, medtem ko sladkorna bolezen tipa 2 nastane zaradi inzulinske rezistence, kar vodi v nezadostno izločanje inzulina. Seminarska naloga preučuje vlogo receptorja za rastni hormon (GH) pri delovanju β-celic trebušne slinavke in njegov vpliv na sladkorno bolezen. Receptor za rastni hormon aktivira ključne signalne poti, kot sta JAK2/STAT in PI3K/Akt, ki uravnavajo rast, proliferacijo in zaščito β-celic pred apoptozo. Te poti so bistvenega pomena za ohranjanje funkcionalnosti β-celic, ki igrajo ključno vlogo pri uravnavanju ravni glukoze v krvi. Raziskave kažejo, da signalizacija prek receptorja za rastni hormon izboljša izločanje inzulina in spodbuja rast β-celic, kar odpira nove terapevtske možnosti za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2. Razumevanje teh signalnih procesov ponuja priložnosti za razvoj učinkovitih strategij za preprečevanje napredovanja sladkorne bolezni in njenih zapletov, kar bi lahko imelo pomemben vpliv na obvladovanje te razširjene bolezni.

==Nejc Kovačič - Odkritja vpliva alfa-ketoglutarata na podaljšanje življenja na modelnih organizmih in potencial za človeka==
Alfa-ketoglutarat (AKG) je spojina, ki je v veliki meri prisotna v človeškem telesu, saj je eden izmed intermediatov Krebsovega cikla. Ugotovili so, da ima poleg presnovne vloge tudi potencial za vpliv na upočasnjevanje staranja, o čemer je bilo opravljenih že veliko raziskav na številnih modelnih organizmih, ki jih predstavlja ta seminarska naloga. V vrsti gliste AKG podaljša življenje z inhibicijo ATP-sintaze. To lahko stori z direktno vezavo na ATP-sintazo, z regulacijo drugih metabolitov v celici, z vplivom na redoks stanje, signalne poti in na mitohondrijsko dinamiko. V vinskih mušicah je način delovanja podoben, a kompleksnejši. Zanimivo je, da ima AKG večji vpliv na ženske kot moške osebke. AKG prav tako vpliva na tako imenovano mrzlo komo, ko živali preidejo v stanje, ko jim delujejo le najpomembnejši mehanizmi za preživetje. Pomembno odkritje je tudi zaviranje Warburgovega efekta, ki omogoča hitrejšo rast tumorjev. Pri miših AKG vzdržuje dobro glukozno toleranco, to je optimalna količina glukoze v krvi po zaužitju, kar ima potencial pri zdravljenju ljudi z diabetesom. Znano je, da AKG dobro deluje tudi na vnetja in zmanjšuje preveč burne imunske reakcije. Ima tudi pozitiven vpliv proti kolitisu - vnetju debelega črevesja. Na človeku še ni bilo narejenih veliko raziskav, vendar je tudi tu potencial ogromen. AKG namreč omogoča povečanje mišične mase, vpliva pa tudi na tvorbo matičnih celic in plodnost.

==Sara Kragelj - Nastanek, regulacija in okvare citokrom bc1 kompleksa v kvasu==
Elektronska prenašalna veriga predstavlja zadnjo fazo v celičnem dihanju, njen produkt pa so energijsko bogate molekule ATP. Tvorijo jo štirje (pet, skupaj z ATP-sintazo) proteinski kompleksi, med katerimi je tudi kompleks III oziroma citokrom bc1 kompleks. Ta je ključen del elektronske prenašalne verige, saj prenaša elektrone z ubikvinola QH2 na citokrom c. Kompleks je sestavljen iz treh katalitičnih podenot (citokroma c1, citokroma b in Rieske železo-žveplovega proteina) in več strukturnih podenot. Nastane v več med seboj povezanih stopnjah, ki jih regulirajo posebni proteini (ang. translational activators in ang. assembly factors). Zaradi mutacij v genih, ki kodirajo proteine, vključene v kompleks III, pride do njegove okvare in posledično nezmožnosti delovanja. To se kaže kot posebno bolezensko stanje (ang. mitochondrial complex III deficiency), ki pa je na srečo zelo redko. Odkrita pa je bila tudi povezava med kompleksom III (in nanj vezanim TRAP1) ter rakom. Kompleks III so najprej raziskali v celicah kvasa (Saccharomyces cerevisiae), saj so te enostavnejše za gojenje, hkrati pa so evkariontske in posledično nekoliko podobne človeškim. Kompleks III pri ljudeh je zaradi raziskav v kvasu dokaj dobro razumljen, še vedno pa obstaja veliko podrobnosti glede njegovega delovanja in regulacije, ki so nam za zdaj še neznane.

==Urban Črv - Razčlenjenje oksidativne fosforilacije med sepso==
Sepsa predstavlja velik odstotek smrti pacientov v intenzivni negi. Visoka smrtnost je povezana z eksperimentalno dokazano slabšo efektivnostjo oksidativne fosforilacije. Velike izgube pri poroizvodnji ATP se začnejo pojavljati v poznejših fazah sepse (po 36 urah), ko pride do prekinitve povezanosti med dihalno verigo in sintezo ATP (uncoupling). Razlogi za to ostajajo še ne popolnoma raziskani, vendar veliko vlogo igrata nepravilno delovanje citokrom oksidaze in ATP-sintaze. Pomembnejši mehanizmi za tem so najverjetneje znižana koncentracija nekaterih podenot teh dveh proteinov (podenota 1 citokrom oksidaze in podenota β ATP-sintaze) in vpliv povečane koncentracije NO, do česar dokazano pride med sepso. Odkritje teh dejstev odpira pot novim raziskavam na tem področju v bližnji prihodnosti, v upanju odkritja novih načinov zdravljenja te bolezni.

==David Lenart - Proteolitična regulacija oksidativne fosforilacije==
Oksidativna fosforilacija je zelo kompleksen in močno reguliran proces. Vseh pet sodelujočih kompleksov je sestavljenih iz večih podenot, ki se posamično izmenjajo/obnovijo, ko pridejo do konca svoje življenske dobe, ki se razlikuje od kompleksa do kompleksa in od tikiva do tkiva. Celica lahko jedrno kodirane mitoproteine z degradacijo regulira takoj po translaciji, če se te ne uspejo importirati, ali pa se med importom razvijejo. Če se poškodovani močno nakopičijo v mitohondriju, ali iz drugih razlogov ne more vzdrževati membranskega potenciala in postane nepopravljiv, se lahko sproži mitofagija, oziroma popolna degradacija mitohondrija, ki prepreči nadaljno škodo celici in ji dovoli reciklirati nekatere sestavne dele. Nekoliko manj destruktivna metoda izločanja škodljivih proteinskih agregatov iz mitohondrija je tvorba mitohondrijsko izvirajočih veziklov oz. MDV-jev. Po uspešnem importu se morajo mitoproteini najprej procesirati, tako da se jim odreže signalna sekvenca in občasno jih celica že takrat degradira. Najpomembnejši način regulacije mitoproteinov in še posebej oksidativne fosforilacije pa je z intramitohondrijskimi proteazami. Te imajo tudi sekundarne regulatorne funkcije, razlikujejo pa se po lokaciji, kjer se nahajajo in po substratih, za katere so precej specifične. Med najpomembnejše take proteaze uvrščamo FTSH, LON in CLPXP.

==Hana Funa - Ko stres pospeši rast: skrivnosti učinkovite proizvodnje biogoriv==
Eden ključnih izzivov sodobnega sveta je onesnaževanje, ki vodi v podnebne spremembe. Pomemben prispevek k tem spremembam ima ogljikov dioksid (CO₂), ki nastaja pri izgorevanju fosilnih goriv, kot so nafta, premog in zemeljski plin.. Povečanje koncentracije CO₂ negativno vpliva na okolje, zlasti na oceane, kjer vodi v zakisanje in dvig temperature. Zaradi naraščajoče zaskrbljenosti zaradi podnebnih sprememb se raziskave vse bolj usmerjajo v obnovljive vire energije. Mikroalge, sestavljene iz enoceličnih organizmov, so obetaven naravni vir. Te organizmi se prilagajajo različnim okoljskim pogojem, uspevajo v različnih vodah, vključno z odpadno vodo, in lahko opravljajo fotosintezo, kar prispeva k ravnovesju ogljika in kisika. Mikroalge so bogate z lipidi in lahko proizvajajo biogoriva, kot so biodizel, bioetanol in bioplin. Kljub temu njihov energetski izkoristek še ne dosega fosilnih goriv. Znanstveniki proučujejo načine za optimizacijo mikroalg, vključno z gensko modifikacijo, manipulacijo presnovnih poti in ustvarjanjem stresnih pogojev, ki spodbujajo nastanek reaktivnih kisikovih zvrsti (ROS). ROS vplivajo na makromolekule in povzročajo oksidativni stres, kar sproži obrambne mehanizme, kot so antioksidanti in epigenetske spremembe. Epigenetske prilagoditve vplivajo na izražanje genov za ključne encime, kot so NADH dehidrogenaza, citokromi in ATP sintaza. Ti encimi uravnavajo energetski metabolizem in fotosintezo, kar omogoča boljše prilagajanje na okoljske stresorje. S prilagoditvijo okoljskih pogojev lahko mikroalge povečajo proizvodnjo lipidov in biomase, kar poudarja njihov potencial za trajnostno proizvodnjo energije.

BIO2 Povzetki seminarjev 2024

2024-11-25T15:45:03Z

Hana Funa: /* Nejc Kovačič - Odkritja vpliva alfa-ketoglutarata na podaljšanje življenja na modelnih organizmih in potencial za človeka */

BIO2 Povzetki seminarjev 2024

2024-11-25T15:44:35Z

Hana Funa: Ko stres pospeši rast: skrivnosti učinkovite proizvodnje biogoriv

= POVZETKI SEMINARJEV BIOKEMIJA 2024/25 =

==Lan Tanko - Proteaze kot nepogrešljivi členi umetnih signalnih poti==
Virusne proteaze zaradi svoje visoke specifičnosti predstavljajo ključen člen umetnih signalnih poti, saj omogočajo natančen in ireverzibilen prenos informacij na tarčni protein, ki ga lahko s cepitvijo vezi bodisi aktivirajo ali inhibirajo. Za potek proteolitske cepitve tarčne sekvence mora proteaza vsebovati vse funkcionalne domene in biti v bližnjem ter neoviranem stiku z zaporedjem, ki ga cepi. Sintetične signalne poti za svoje delovanje tako temeljijo na medproteinskih interakcijah. Gre lahko za relativno preproste interakcije, ki izhajajo iz biokemijskih lastnostih proteinov, ali pa za bolj kompleksne operacije, ki se na inovativen način poslužujejo še logične algebre. Signalne poti so sposobne zaznati tako endogene kot eksogene signale ter zanje prirediti odgovor. Izhodna informacija lahko zgolj posreduje informacijo o aktivaciji receptorja preko sprostitve inertnega transkripcijskega faktorja, ki promovira ekspresijo fluorescenčnega markerja, ali pa sprosti protein, ki bo vplival na potek endogenih procesov. Tako je moč ustvariti najrazličnejše sintetične poti – take, ki ponujajo nove metode zaznavanja celičnih procesov, kot tudi take, ki bodo prepoznavale onkogeno obnašanje celice ter inducirale celično smrt. Zaradi svoje modularnosti in posledično variabilnosti v funkciji so umetne signalne poti tema mnogih raziskav s področji biokemijskih tehnologij, skozi katere se trudijo optimizirati ustvarjene poti za aplikativno rabo.

==Tadej Kranjc - Pomembnost mTORC1 v fitnesu: Njegova funkcija in delovanje==
Ste se kdaj spraševali, kako vaše telo postane močnejše in bolj definirano? V tej seminarski vam bom na podrobneje opisal to prav natančno uglašeno signalno pot, ki nadzoruje rast in regeneracijo mišic v našem telesu. Mehanizem mTORC1 (mehanistična tarča rapamicina kompleks 1) je pomemben za vse športnike, ki želijo izboljšati svojo telesno pripravljenost, saj ureja procese, kot sta sinteza beljakovin in zavira proces avtofagije. Sama aktivacija te poti se sproži ob zadostni količini aminokislin, predvsem levcin, zadostne hranilne energije v obliki glukoze in ob sprostitvi hormonov ter mehanskega napora na skeletne mišice. Aktivacija mTORC1 se zgodi ob translokaciji in lokalizaciji na membrani lizosoma, kjer se ob prisotnosti zadosti aminokislin in rastnih hormonov aktivirata beljakovini Rheb in kompleks Rag GTPaza. Aktiviran mTORC1 je pomemben pri športnikih, ki zrejo k povečanju mišične mase. Pri hipertrofiji pomaga s sintezo beljakovin, ki zacelijo mikroskopske poškodbe na skeletnih mišicah in zavira postopek avtofagije, kar pospeši postopek mišične rasti in hitrejše doseganje naših ciljev.

==Zoja Mramor- Etilenska signalizacija v rastlinah==
Etilen, preprost olefinski plin, ki ga rastline biosintetizirajo, deluje kot fitohormon in je ključni regulator različnih rastnih ter razvojnih procesov, kot so zorenje plodov, staranje in odziv na stres. Znanstvene raziskave, predvsem na modelni rastlini Arabidopsis thaliana, so odkrile kompleksnost signalne poti etilena, ki vključuje več ključnih komponent, kot so receptorji (ETR1, EIN2, CTR1) in transkripcijski faktorji (EIN3, ERF). Poleg osnovne signalne poti pa nove vpoglede v delovanje podajajo tudi alternativne poti signalizacije. Etilen ima tudi velik komercialni pomen, saj vpliva na zorenje pridelkov in omogoča njihovo dolgotrajnejše skladiščenje. Razumevanje signalizacije etilena je ključno za razvoj vedno bolj ustreznih metod za nadzor nad njegovimi učinki, kar vključuje tako inhibicijo dozorevanja plodov, kot tudi spodbujanje prezgodnje kalitve parazitskih rastlin.

==Manja Drobne - Stranski produkti glikolize in njihovo odstranjevanje==
Glikolizo si običajno predstavljamo kot urejen sklop desetih reakcij, ki v celici poteka nemoteno, vendar med procesom zaradi fizioloških razmer v celici prihaja tudi do napak. Pri tem imamo v mislih stranske toksične metabolite, ki našemu telesu predstavljajo nevarnost. Nastanejo zaradi napake metaboličnih encimov, ki namesto pravega substrata katalizirajo pretvorbe analogov oziroma na substratu izvedejo napačno reakcijo. Redko nekanonični metabolit nastane spontano. Nekanonični metaboliti običajno niso del metaboličnih poti, kar v celici povzroča veliko težav. Ker niso primarni substrati, se kopičijo v celici in lahko inhibirajo metabolične encime ali celo izpodrinejo osnovne produkte iz metaboličnih poti. Ključnega pomena je, da imamo v celici metabolične popravljalne encime, ki te produkte odstranjujejo. Nekateri jih pretvorijo v neškodljive snovi, ki se pogosto vračajo v metabolne poti, drugi pa posredno z zmanjšanjem koncentracije njihovih predhodnikov onemogočijo njihov nastanek. V seminarju sem se osredotočila na stranske produkte, ki nastanejo med glikolizo in pretvorbo piruvata v laktat. Mesta, na katerih prihaja do napak in kjer delujejo popravni encimi, sem tako razdelila na devet skupin in opisala delovanje naslednjih encimov: G6PC3, G6PT, PGP, ACYP1, NAXD, NAXE, L2HGDH, sedoheptuloza-1,7-bisfosfataza, GLO, FN3K, MDP1, AXGHT, GRHPR in HAO1/2.

==Vita Škarabot - Signalizacija sladkega okusa: signalne poti in regulatorni mehanizmi==
Okušanje organizmom omogoča, da ocenijo kemijsko sestavo hrane, še preden jo zaužijejo in jih obvaruje pred vnosom potencialno škodljivih snovi. Sladke molekule pri organizmih vzbudijo pozitiven odziv, kar je povezano z visoko energijsko vrednostjo številnih v naravi pojavljajočih se sladkih snovi. Signalne poti povezane z okušanjem sladkega aktivirajo naravni sladkorji, različna naravna ali umetna sladila ter nekatere D-aminokisline, vendar ne vsi po enakem mehanizmu. Glavna signalna pot pri okušanju sladkega je odvisna od heterodimerskega receptorja sestavljenega iz GPCR-jev Tas1R2 in Tas1R3, ki aktivira G-protein gustducin, ki je precej podoben transducinu. Signalna pot poteka preko fosfolipaze C in vključuje povišanje znotrajcelične koncentracije kalcija, ki povzroči depolarizacijo membrane in sproščanje živčnega prenašalca. Poleg te signalne poti pa obstajajo še nekatere od GPCR-jev neodvisne poti, v katerih sodelujejo membranski kanalčki SGLT1 ali GLUT1 in GLUT2. Opisana signalizacija je kompleksna, saj se signalne poti med sabo prepletajo, različne sladke molekule pa lahko sprožijo tako prekrivajoče se, kot tudi popolnoma različne signalne poti. Njihova regulacija poteka preko mehanizmov, kot so desenzitizacija in endocitoza receptorjev, preko povezovanja z različnimi G-proteini in s pomočjo pomožnih proteinov. Raziskovanje signalnih poti okušanja je pomembno za razvoj novih umetnih sladil, ki bi bolje posnemala naravne sladkorje, za lažje uravnavanje kaloričnega vnosa in vzdrževanje homeostaze glukoze ter celo za razvoj nekaterih zdravil za bolezni, kot je diabetes.

==Ema Mataln Smehov - Vloga encima PFKFB3 in povečane glikolitične aktivnosti pri sepsi==
Sepsa nastane zaradi pretiranega imunskega odziva na okužbo in je lahko tudi življenjsko nevarna. Povečana glikolitična aktivnost v imunskih celicah, kot so makrofagi in nevtrofilci, zagotavlja hitro energijo za intenziven imunski odziv. Encim PFKFB3 pospešuje glikolizo z uravnavanjem fruktoze-2,6-bifosfata, kar pospeši vnetne procese. Vendar pa lahko prekomerna aktivnost glikolize hitro postane škodljiva. Ob prekomerni aktivnosti glikolize v imunskih celicah pride do hitrejšega pridobivanja energije, kar podpira intenziven vnetni odziv. Vendar pa se ob tem kopičijo vnetni mediatorji, kot so citokini, ki povečujejo poškodbe tkiv in povzročijo zakisanje tkiva zaradi višje koncentracije mlečne kisline. To zakisanje lahko dodatno obremeni organe in vodi v organske odpovedi, še posebej pri hudih oblikah sepse. Podobno se tudi v neimunskih celicah, kot so endotelijske celice in pljučni fibroblasti, prekomerna aktivnost glikolize povezuje s škodljivimi učinki. V endotelijskih celicah visoka aktivnost PFKFB3 spodbuja privlačenje imunskih celic in migracijo na mesta vnetja, kar poslabša vnetne procese in prispeva k motnjam v prepustnosti tkiv. Pri fibroblastih, še posebej pljučnih, poveča aktivacijo in sintezo kolagena, kar lahko vodi v fibrozo in brazgotinjenje tkiva. Zaradi teh učinkov je zaviranje PFKFB3 izjemno pomembno, saj lahko omili intenzivnost vnetnega odziva in prepreči trajne poškodbe tkiv. Zaradi tega je ključnega pomena, da raziskovalci preučujejo in iščejo nove inhibitorje PFKFB3, ki pomagajo zmanjšati aktivacijo celic in preprečiti prekomerno aktivnost glikolize.

==Laura Savič - Vloga glikolize pri razvoju ateroskleroze==
Ateroskleroza je zelo pogosta kronična bolezen, kjer pride do nastanjanja maščobnih oblog na notranjih stenah žil, kar vodi do kroničnega vnetja in nastanka ateroskleroznih plakov. Vloga glikolize pri razvoju ateroskleroze pritegne vedno več pozornosti, saj raziskave kažejo, da bi uravnavanje glikolize lahko ponudilo nove možnosti zdravljenja te bolezni. Glikoliza, ključni proces pridobivanja energije v celicah, je v aterosklerotičnih območjih spremenjena in sodeluje pri disfunkciji endotelijskih celic, vnetnem odzivu makrofagov in razvoju žilne angiogeneze. Ta proces omogočajo različni encimi, ki povečajo glikolitično aktivnost celic, spodbudijo proizvodnjo mlečne kisline ter s tem povečujejo vnetje. Čeprav se raziskave trenutno osredotočajo na PFKFB3 (6-fosfofruktoza-2-kinaza/fruktoza-2,6-bisfosfataza 3), obstaja še veliko možnosti za raziskave drugih glikolitičnih encimov in inhibitorjev, kot sta heksokinaza in piruvat kinaza, ki bistveno vplivata na hitrost in učinkovitost glikolize. V nadaljnih študijah bo ključno odkrivanje novih, še bolj specifičnih inhibitorjev, ki bi omogočili boljše in natančnejše uravnavanje metabolnih poti v celicah spremenjenih pri aterosklerozi, ter za razvoj novih zdravil za preprečevanje pojava in napredovanja bolezni.

==Ema Kafol - Sonic Hedgehog signalna pot in njena povezava z depresijo==
Depresija je ena najpogostejših psiholoških motenj v sodobni družbi. Blagi kronični stres, ki prispeva k njenemu razvoju, lahko povzroči več pomembnih sprememb v možganih, predvsem v nevronih, kar vpliva na njihovo funkcijo, preživetje in komunikacijo. V zadnjih letih so znanstveniki začeli postavljati hipoteze o povezavi med motenimi pretvorbami signala v celici in nastankom, razvojem ter razširitvijo depresije. Osredotočili so se na raziskovanje vloge Sonic hedgehog (Shh) signalne poti v času razvoja depresivnih motenj. Prav tako so želeli odkriti ali bi lahko bila Shh signalna pot možna tarča zdravljenja depresije. Sonic Hedgehog signalna pot ima ključno vlogo pri razvoju centralnega živčnega sistema. Spodbuja razvoj novih nevronov v času hipokampalne nevrogeneze. Prispeva lahko tudi k obnavljanju nevronov, ki so bili poškodovani v času blagega stresa, s spodbujanjem nevrogeneze in nevroplastičnosti. Podobno vlogo imajo antidepresivi, kar odpira možnost povezave med Shh signalno potjo in depresivnimi motnjami. V hipokampusu so odkrili še druge signalne poti, ki pa se med seboj pogosto križajo. Med najbolj raziskanimi sta Wnt in BDNF signalni poti, za kateri je že znano da delujeta antidepresivno. Z raziskavami so uspeli dokazati povezavo med Shh, Wnt in BDNF. Bolj natančno poznavanje Shh signalne poti, bi lahko odprlo vrata do novih in boljših možnosti antidepresivnega zdravljenja.

==Maša Markun - Kako pride do srbečice: mehanizmi in molekule==
Srbečica ali pruritus je neprijeten občutek, ki v nas povzroča željo po praskanju. Lahko je posledica bolezni kože, vzrok pa je lahko tudi nevrološki ali psihološki. Do občutka srbečice vodi več mehanizmov, ki jih v grobem lahko razdelimo na histaminergično in nehistaminergično signalno pot. Histamin s svojima receptorjema sodeluje v histaminergični signalni poti, različne druge signalne molekule, kot so na primer citokini, pa s svojimi receptorji sodelujejo v nehistaminergični signalni poti. Preko fosfolipaznega sistema te signalne molekule aktivirajo ionske kanale iz družine TRP (transient receptor potential channels), ki se odprejo in omogočijo pretok kationov v celico, kar generira akcijski potencial. Posledično se odprejo napetostno odvisni natrijevi kanali, s pomočjo katerih se signal prenese naprej. Med primarnim senzoričnim nevronom in sekundarnim nevronom se signal prenese s pomočjo nevrotransmiterja glutamata. To se zgodi v hrbtenjači. Pruritični signal se nato prenese naprej do možganov, kjer se sprocesira in povzroči srbenje. Vzroki srbečice so pogosto nejasni in prepleteni med seboj, zato je zdravljenje dostikrat zahtevno. V zadnjem času so razvili različna nova zdravila proti srbečici, ki so usmerjena v bolj specifične tarče v teh mehanizmih in so zato bolj učinkovita ter imajo manj stranskih učinkov. V marsikaterem primeru pa vseeno še vedno nimamo optimalnih rešitev za lajšanje srbečice.

==Katarina Kolbl - Molekularni mehanizmi zgodnje in pozne faze LTP==
Dolgotrajno sinaptično ojačenje (LTP-long term potentiation) je proces, ki je ključen za delovanje naših možganov, ker ima pomembno vlogo pri mehanizmih, na katerih temeljita učenje in spomin. Za LTP je značilno dolgoročno povečanje moči sinaptičnih povezav, kot posledica stimulacije nevronov. V tem seminarju so predstavljeni biokemijski procesi, ki omogočajo LTP, s poudarkom na biosignalizaciji. Signalna pot se začne z vezavo nevrotransmiterja na receptorje postsinaptične membrane, kar omogoči vstop sekundarnega obveščevalca. Aktivirajo se nadaljni encimi odgovorni za biosignalizacijske poti, ki vodijo do dolgotrajnih struktrunih sprememb v nevronih. Seminar obravnava zgodnjo in pozno fazo LTP. Za zgodnjo fazo so značilne modifikacije že obstoječih proteinov, medtem ko je za pozno fazo potrebna regulacija izražanja genov in sinteza novih proteinov. Za optimalno delovanje živčevja pa je potrebno ravnotežje med dolgotrajnim sinaptičnim ojačenjem (LTP) in slabljenjem (LTD-long term depression). LTD zmanjša moč povezav in s tem poveča prilagodljivost možganov. Razumevanje mehanizmov LTP nam da boljši vpogled v delovanje živčevja, kar lahko koristi pri razvijanju novih načinov za izboljšanje kognitivnih funkcij in zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni.

==Veronika Štrekelj Istinič - Regulacija metabolizma piruvata in s tem povezane neurodegenerativne bolezni==
Mitohondrijski nosilec piruvata (MPC) je beljakovinski kompleks, ki omogoča transport piruvata iz medmembranskega prostora v matriks mitohondrija, kjer se piruvat vključuje v Krebsov cikel. MPC povezuje glikolitični metabolizem v citosolu s Krebsovim ciklom. Pri ljudeh je MPC sestavljen iz dveh podenot: MPC1 in MPC2, katerih delovanje je regulirano glede na prisotnost hormonov, kot sta inzulin in glukagon. Transport piruvata poteka s simportom protona ali izmenjavo s hidroksidnim ionom, pri čemer je pomemben elektrokemični gradient.
Mutacije v MPC1 lahko povzročijo resne zdravstvene težave, kot so motnje transporta piruvata, laktacidoza in nevrološke okvare. Primeri mutacij so povezani z nevrodegenerativnimi boleznimi, kot sta Alzheimerjeva in Parkinsonova bolezen, kjer je moten mitohondrijski metabolizem. Nepravilnosti v metabolizmu piruvata so značilne tudi za bolezni, kot sta Leighov sindrom in srčno popuščanje. Nevrodegenerativne bolezni, kot sta Alzheimerjeva in Parkinsonova, so povezane z disfunkcijo mitohondrijev, oksidativnim stresom in zmanjšano aktivnostjo ključnih encimov, kot je piruvat dehidrogenaza (PDH). Disregulacija teh procesov vodi do zmanjšane sinteze ATP, kar prispeva k napredovanju bolezni. PDH igra ključno vlogo v celičnem metabolizmu in je strogo reguliran z energijskimi potrebami celice, kar vpliva na homeostazo in zdravje.
Alzheimerjeva in Parkinsonova bolezen sta si zelo podobni, saj imata skupne značilnosti kot je npr. povišan ROS, hipometabolično stanje in celotno okvaro celičnega metabolizma v regijah v možganih. Pri Alzheimerjevi bolezni zaviralci acetilholinesteraze in NMDA receptorjev zmerno izboljšajo simptome, pri Parkinsonovi pa L-Dopa poveča dopamin. Vendar te terapije ne rešujejo oksidativnega stresa in hipometabolizma. Piruvat, kot antioksidant, lahko blaži oksidativni stres in ščiti nevrone, zato je obetavna možnost za prihodnje zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni

==Tjaša Turk - Metabolni encimi z dvojno funkcijo v jedru: metabolna regulacija transkripcije genov==
Odkrito je bilo, da lahko metabolni encimi s translokacijo prehajajo iz citoplazme v jedro, kjer opravljajo nove funkcije, kot je vpliv na izražanje genov. Nekateri izmed teh encimov so ACPE-ji, ki proizvajajo acetil-CoA (v jedru) in tako vplivajo na acetilacijo histonov. Razvita je tudi teorija o vplivu jedrnih metabolnih encimov na pomembne celične funkcije kot so proliferacija, diferenciacija in odziv na stradanje. Povezava med metabolizmom in specifičnim izražanjem genov pripomore k razumevanju prilagoditev celic na spremembe v okolju in tudi v mutiranih celicah (rakavih). Zaradi kompleksnosti mehanizma in pomankanja natančnih metod, v veliki večini te hipoteze oziroma trditve še niso dokončno potrjene. Nadaljnje raziskave se usmerjajo v izdelavo novih zdravil na osnovi povezave med metabolizmom in izražanjem genov. Cilj pa je, da bi poznali točen mehanizem translokacije metabolnih encimov v jedro, saj bi s pomočjo tega lahko razvijali nova zdravila s specifičnimi zaviralci translokacije. Tako bi lahko blokirali oziroma preprečili jedrne funkcije teh encimov, vendar pa bi morali zagotoviti, da se ne spremeni njihova vloga tudi v citoplazmi in mitohondrijih.

==Mia Plantan - Vpliv intermediatov cikla citronske kisline na glavne telesne sisteme==
Krebsov cikel, znan tudi kot cikel citronske kisline ali TCA cikel, je osrednji biokemični proces, ki poteka v mitohondrijih evkariontskih celic ali citoplazmi prokariontskih celic in omogoča pretvorbo glukoze v energijo v obliki ATP. Med procesom nastajajo ključni intermediati, kot so citrat, alfa-ketoglutarat, sukcinat in malat, ki poleg vloge v pridobivanju energije, delujejo tudi kot signalne molekule in vplivajo na različne celične funkcije in fiziološke sisteme. V endokrinem sistemu intermediati uravnavajo sintezo in sproščanje hormonov ter vplivajo na energijsko homeostazo, kar je ključno za pravilno delovanje telesa. Na imunski sistem vplivajo z modulacijo vnetnih poti in uravnavanjem aktivacije imunskih celic, kar omogoča učinkovit odziv na okužbe ter zaščito pred škodljivimi patogeni. Razumevanje vpliva teh intermediatov na fiziološke sisteme odpira nove možnosti za zdravljenje bolezni, saj presnovna neravnovesja in disfunkcije Krebsovega cikla prispevajo k razvoju kroničnih vnetnih bolezni, diabetesa, avtoimunskih bolezni in raka. Z usmerjanjem v specifične presnovne poti, ki jih intermediati uravnavajo, lahko razvijemo tarčna zdravljenja za obvladovanje bolezni in izboljšanje zdravja.

==Anamarija Rozina - Kaj se v resnici dogaja med staranjem? Pomen epigenetsko regulirane mitohondrijsko-jedrne komunikacije pri procesih staranja==
Staranje, ki ga povezujemo z oslabljenim delovanjem bioloških funkcij, pojavom bolezenskih stanj in na koncu s smrtjo, obsega več med seboj kompleksno povezanih procesov; čeprav je morda staranje težko absolutno definirati, ga spremljajo obsežne epigenetske spremembe in spremembe v metabolizmu. Eden od pomembnih faktorjev pri njegovi regulaciji je mitohondrijsko-jedrna komunikacija. Mitohondriji so osrednji organeli energijskega metabolizma, večina proteinskih kompleksov, ki pri tem sodeluje, pa je kodirana v jedrni DNA. Za zagotavljanje optimalnega delovanja mitohondrijev in usklajevanje izražanja genov in translacije je zato zelo pomembna stalna komunikacija med jedrom in temi organeli. Stresne okoliščine, ki jih povzročajo motnje in nepravilno delovanje mitohondrijev, npr. porušeno razmerje metabolitov, akumulacije mtDNA mutacij, oslabljeno celično dihanje, motena homeostaza mitohondrijskih proteinov in produkcija ROS, sprožijo vrsto različnih signalov, ki te informacije prenesejo v jedro; to povzroči aktivacijo ustreznih transkripcijskih signalov za ohranjanje homeostaze mitohondrijev in posledično celic, kar pa pomembno vpliva na uravnavanje procesov staranja in dolgoživosti. Nekateri izmed regulatornih signalov, katerih vloga pri regulaciji staranja je opisana v seminarski nalogi, so metaboliti cikla citronske kisline, ROS – reaktivne kisikove zvrsti in UPRmt (angl. mitochondrial unfolded protein response) – odziv na nezvite proteine. Ti preko vrste epigenetskih modifikacij spremenijo načine izražanja genov in vplivajo na procese staranja.

==Loti Rotar - Biokemijska podlaga zlorabe trimetazidina v športu==
Trimetazidin (TMZ) je zdravilo, razvito za zdravljenje angine pektoris. Za razliko od tradicionalnih zdravil deluje prek modulacije energijskega metabolizma srčne mišice. V normalnih razmerah so glavni vir energije za srce maščobne kisline. Njihova oksidacija proizvede veliko energije, a porabi tudi veliko kisika. Z inhibicijo encima 3-ketoacil-CoA tiolaze TMZ zmanjša oksidacijo dolgoverižnih maščobnih kislin in tako poveča uporabo glukoze kot energijskega substrata. Ta presnovna sprememba zmanjša potrebo srčne mišice po kisiku in zakisanost celic, kar izboljša učinkovitost srca brez vpliva na pretok krvi. Pri vrhunskih športnikih lahko TMZ zaradi podpore aerobnemu metabolizmu zmanjša zakisanost mišic in podaljša vzdržljivost pri visoko intenzivnih aktivnostih, kar je lahko ključno na tekmovanjih, kjer odločajo tisočinke sekunde. Zaradi potencialnih možnosti izboljšanja zmogljivosti je TMZ od leta 2014 uvrščen na seznam prepovedanih snovi Svetovne protidopinške organizacije. Čeprav ni bil povezan z neposrednimi zdravstvenimi tveganji za športnike, pa uporaba substanc za izboljšanje zmogljivosti ostaja v nasprotju s športnim načelom poštene igre.

== Nika Habič - Motnje β-oksidacije in njihov vpliv na celično smrt==
Beta oksidacija maščobnih kislin je ključna za energijsko produkcijo v primeru, da je dostop do glikogena omejen. Motnje mitohondrijske oksidacije so skupina genetskih bolezni, pri katerih so prizadeti encimi in proteini, ki sodelujejo v različnih stopnjah oksidacije. To lahko povzroči zmanjšano ali neučinkovito proizvodnjo ATP. Zaradi pomankanja energije lahko pride do poškodb celic, še posebej v energetsko bolj potratnih organih, kot so jetra, srce in skeletne mišice. Motnje se pogosto izražajo v obliki nevroloških in presnovnih težav, mišični oslabelosti in utrujenosti. Zdravljenje poteka simptomatsko ter temelji na dieti.
Posamezniki z mutacijami encimov, ki sodelujejo pri oksidaciji, ne morejo razgraditi maščobnih kislin, zato se te kopičijo v tkivih. Pomankanje energijskih rezerv in toksično kopičenje različnih derivatov v mitohondrijih povzroča nastanek oksidativnega stresa. Ta nastaja tudi zaradi prekinitev v dihalni verigi in inhibicije kompleksov, potrebnih za tvorbo ATP. Oksidativna škoda nastane, ko je ravnovesje zaradi prostih radikalov med oksidanti in antioksidanti porušeno ter lahko vodi v nastanek mitohondrijskih tranzicijskih por. Vse spremembe, ki pri tem nastanejo porušijo homeostazo in vodijo v programirano celično smrt oziroma apoptozo.

== Lola Ilievska - Cancer cells dependence on fatty acid catabolism for ATP production==
Over time, many metabolic pathways have been proposed to supply cancer cells with adenosine triphosphate (ATP), the energy molecule critical for cellular function, but still, the classical theories were not satisfied by the experimental data obtained from certain researches. Thus, new explanations have emerged to explain the ATP supply in cancer, including metabolic reprogramming in the tumor microenvironment. Moreover, substantial evidence suggests that obesity, particularly resulting from a high-fat diet, significantly promotes cancer progression and development, with findings indicating that fatty acids (FA) are the primary energy source fueling tumor growth in such cases. In addition, it has become clear that tumor cells exhibit plasticity in fatty acid metabolism to facilitate aggression and treatment resistance. These researches can lead to the detailed discovery of the metabolic pathways of fatty acid catabolism in cancer cells. Therefore, exploring the targets of FA metabolism in cancer to improve the efficiency of cancer therapy or to create new types of drugs is of great interest.

== Nina Kokalovikj - AMPK v možganih: njegova vloga pri metabolizmu glukoze in živčnem metabolizmu==
AMPK (od AMP odvisna kinaza) je esencialni encim, ki je izjemno pomemben pri celičnem metabolizmu. S svojo regulacijsko funkcijo skrbi, da celica vzdržuje zadostni nivo energije in hranilnih snovi za nemoteno delovanje. AMPK je alosterično reguliran encim. Odziva se na signale, ki nastanejo zaradi razlike v koncentraciji molekul adeninskih nukleotidov AMP:ATP in ADP:ATP. Vezava molekul AMP in ADP na AMPK povzroči vrsto konformacijskih sprememb. Najprej fosforilacijo ostanka treonina v aktivnem mestu, Thr-172, ki omogoča, da protein ostane v aktivni obliki in ga ščiti pred fosfatazami. Ta protein je mogoče najti v različnih tkivih. Eden od njih so možgani, kjer ima hipotalamus ključno vlogo. Natančneje v nevronih in astrocitih, kjer je njegova funkcija povezana z nadzorom vnosa glukoze, uravnavanjem apetita in njegovega metabolizma. Možgani in centralni živčni sistem namreč uporabljajo samo energijo, ki izvira iz glukoze.
AMPK poveča glikolizo s povečanjem privzema glukoze v celico s fosforilacijo proteinа TXNIP, kar povzroči translokacijo prenašalcev glukoze (GLUT1 ali 3) na plazmalemi. Aktivira encime, kot so: fosfofruktokinaza-1, piruvat kinaza in heksokinaza. Nadaljnje raziskave in študije v smeri AMPK pomagajo najti in razviti ustrezno zdravljenje nekaterih nevrodegenerativnih bolezni, pri čemer izkoriščajo njegov terapevtski potencial in metabolitsko regulativno vlogo.

== Hana Vozelj - Urea transportni proteini kot tarče za razvoj diuretikov ==
Urea, polarna molekula, nastaja kot produkt presnove dušika v jetrih in se izloča preko ledvic. Zaradi svoje polarnosti težko prehaja čez lipidno membrano, zato potrebuje posebne transportne proteine, imenovane urea transporterji (UT), ki omogočajo njen prehod. UT-ji se delijo na dve družini: UT-A in UT-B. Nahajajo se predvsem v ledvicah, kjer so ključni za nastanek koncentriranega urina, saj omogočajo recikliranje uree in ustvarjanje osmotskega gradienta, ki spodbuja reabsorpcijo vode, najdemo pa jih tudi v drugih tkivih. Raziskave so pokazale, da inhibitorji urea transporterjev (UT) delujejo kot diuretiki s posebnim mehanizmom, ki omogoča izločanje vode brez stranskih učinkov na ravnovesje soli in elektrolitov v telesu. Inhibitorji, kot je UTBinh-14 in UTAinh-E02, so pokazali visoko selektivnost in učinkovitost v zgodnjih študijah, zlasti na UT-A1 in UT-B, ki sta ključna za koncentriranje urina. UT inhibitorji zato predstavljajo obetaven pristop k diuretični terapiji, ki cilja na specifične mehanizme v ledvicah in bi lahko v kombinaciji s tradicionalnimi diuretiki izboljšali učinkovitost zdravljenja pri bolnikih, ki slabo reagirajo na običajne diuretike.

== Zala Kek - Vpliv ketogene diete na vzdraženost nevronov ==
Ketogena dieta (KD) je prehranski pristop, ki temelji na visokem vnosu maščob in nizki vsebnosti ogljikovih hidratov ter dokazano vpliva na zmanjšanje nevronske vzdraženosti. Uporablja se kot terapija pri zdravljenju trdovratne epilepsije, še posebej pri pacientih, ki se ne odzivajo na običajna proti epileptična zdravila. Ketonska telesca, kot sta acetoacetat in β-hidroksibutirat, nastanejo ob razgradnji maščobnih kislin in služijo kot alternativni vir energije, kadar primanjkuje glukoze. Ketoza, stanje, v katerem je telo, kadar se presnovno prilagodi na porabo maščob, pozitivno vpliva na sinaptično aktivnost v možganih. KD povečuje proizvodnjo ketonskih telesc, ki vplivajo na različne celične mehanizme, ki med drugim nadzorujejo potovanje električnih signalov med nevroni. Vplivajo na ionske kanalčke (predvsem od ATP-odvisne kalijeve kanalčke (K-ATP) in napetostno odvisne Ca2+ kanalčke (VDCCs)) in uravnavanje razmerja živčnih prenašalcev (glutamat - preko VGLUT in GABA). Delujejo tudi na BCL-2 povezan agonist celične smrti (BAD) ter na prepustnost mitohondrijske membrane (mPT). Mehanizmi, preko katerih KD vpliva na vzdraženost nevronov so zanimivi predvsem za razvoj novih proti epileptičnih zdravil, ki bi s posnemanjem učinkov KD omogočala enake rezultate z manjšo prehransko restrikcijo. Opisani procesi še niso povsem razumljeni, vendar kažejo na perspektivno področje nadaljnjih raziskav za zdravljenje epilepsije.

== Jana Likar Ivanov - Hiperamonijmija in mehanizmi urea cikla kot tarče za njeno zdravljenje ==
Hiperamonijmija je stanje, ko je koncentracija nam strupenega amonijaka v krvi previsoka. To lahko vodi v številne bolezni jeter, možganske okvare in celo smrt. Vzrok zanjo so večinoma genetske mutacije, ki povzročijo motnje v ciklu uree – procesu, odgovornem za odstranjevanje odvečnega amonijaka iz telesa. Poleg genetskih vzrokov pa lahko hiperamonijmijo povzročijo tudi nekatera zdravila, ki vplivajo na različne molekule, sodelujoče v ciklu uree. Cikel uree je petstopenjski cikel encimsko kataliziranih reakcij, pri katerem iz amonijaka preko različnih intermediatov nastane urea, ki se transportira v ledvice in izloči iz telesa. Je zelo kompleksen, natančno reguliran z velikim številom molekul in v veliki medsebojni odvisnosti z ostalimi metabolnimi procesi v jetrih, kot je Krebsov cikel v mitohondrijih. Sodelujoči encimi in drugi regulatorji cikla predstavljajo tako tarče za inhibitorje, ki povzročajo hiperamonijmijo (če gre za z zdravili inducirano HA), kot tudi tarče za razvoj novih zdravil za njeno zdravljenje. Na tem področju je potrebnih še veliko raziskav, velik korak naprej pri diagnozi hiperamonijmije pa bi predstavljalo tudi rutinsko merjenje prisotnosti amonijaka v krvi, zlasti pri pacientih z okvarami jeter.

== Hana Marovt - Metabolne poti aminokislin in njihov pomen pri imunskem odzivu ==
Celice imunskega sistema za diferenciacijo, proliferacijo in sintezo vseh produktov, ki jih potrebujejo za lastno presnovo ali jih izločajo, potrebujejo velike količine energije. Za uspešno obrambo pred tujki pogosto energijske zaloge iz glukoze niso dovolj – ključni regulatorji njihovega delovanja postanejo aminokisline. Razpoložljivost glutamina in še nekaterih ak postane ključna v obdobjih fiziološkega stresa, imunske celice, natančneje T limfociti pa skoraj popolnoma odvisni od njih. Če na glutamin deluje GLS (glutaminaza), nastaja glutamat, ki se lahko preko nadaljnjih reakcij pretvori v α-ketoglutarat in vstopi v cikel citronske kisline. V tej obliki je vir energije, drugače pa je glutamin transporter amonijaka in vir za sintezo proteinov in nukleotidov imunskih celic. Imunski odziv pa ni zgolj odvisen od metabolizma aminokislin kot vira energije in substratov za celice. V seminarju sta obravnavani katabolni poti arginina in triptofana, katerih encimi in produkti imajo pomembno vlogo v imunskem odzivu in lahko delujejo imunosupresivno ali imunoregulatorno. Pri katabolizmu arginina sta izpostavljeni arginaza in sintaza dušikovega oksida (NOS), pri triptofanu pa indolamin-2,3-dioksigenaza (IDO). Ta mehanizma med seboj sodelujeta, določene encime aktivirajo isti citokini (IFN-γ in izraža NOS in IDO) spet drugi imajo nasprotno delovanje (arginaza razgrajuje arginin, saj s tem zmanjšuje razpoložljivost substrata za produkcijo NO – zavira vnetje). S terapevstkimi sredstvi, ki vplivajo na specifične molekule ali celo signalne in metabolne poti, bi lahko še izboljšali imunoregulacijske učinke.

== Julija Dolinšek - Metabolne poti triptofana - potencialna patofiziološka povezava med depresijo in prekomerno prehranjenostjo? ==
Depresija in prekomerna prehranjenost sta vse bolj pereča problema sodobne zahodne družbe, ključ do mehanizma, ki ju povezuje, pa leži v eni od katabolnih poti aminokisline tripotafana – kinureninski poti. Prevelika aktivacija te poti vodi v pomanjkanje nevrotransmiterja serotonina, ki je produkt druge, serotoninske metabolne poti. Povišana raven vnetja v telesu in s tem vnetnih citokinov IFN-γ, TNFα in IL-1β inducira encim IDO, ta pa razgradnjo triptofana do katabolnih produktov – TRYCAT-ov. Ti so povezani z razvojem metabolnih bolezni in nevrotoksičnostjo, saj vplivajo na metabolne organe, imunski odziva telesa in nevrodegeneracijo. Pri depresiji so povišani TRYCAT-i prisotni zaradi stresa, aktivacije osi hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza (HPA) in povečanega vnetja. Vnetje sproži povečano izločanje ACTH hormona, posledično se zviša nivo kortizola, ki spodbudi encim TDO v jetrih, kar še dodatno zniža nivo triptofana. Aktivacija mikroglia celic poveča raven pro-vnetnih citokinov , kar ponovno vodi do katabolizma po kinureninski poti. Nekateri izmed katabolnih produktov neposredno vplivajo na adipocite in trebušno slinavko, kar povzroči povečanje sistemskega vnetja, s tem pa na inzulinsko rezistenco in spremembe v metabolizmu. Obe omenjeni bolezni sta povezani z možganskim vnetjem, zato so TRY kataboliti potencialna terapevtska tarča za razvoj učinkovin, ki bi hkrati izboljšale simptome depresije in debelosti.

== Klara Žerovnik - Peroksisomski proliferator aktivirani receptorji (PPAR) ==
Peroksisomski proliferatorji aktivirani receptorji (PPAR) so skupina jedrnih transkripcijskih faktorjev, ki uravnavajo gene povezane z energijsko homeostazo, metabolizmom lipidov, glukoze, in vnetnimi procesi. Obstajajo trije glavni tipi PPAR: PPARα (alpha), PPARβ/δ (beta/delta), PPARγ (gamma), vsak s specifično funkcijo in izražanjem v različnih tkivih. PPARα se izraža v oksidativnih tkivih, kot so hepatocite, kardiomiocite, miocitie in rjave adipocite. PPARβ/δ nastopa v vseh tkivih, predvsem v skeletnih mišicah, koži, maščobnem tkivu, srcu, jetrih in vnetnih celicah. PPARγ pa je ključnega pomena za lipogenezo, zelo pomembna je njegova lokacija v maščobnem tkivu, kjer uravnava sintezo in shranjevanje lipidov.
Struktura peroksisomskih porliferatorjev aktiviranih receptorjev vključuje štiri funkcionalne domene (A/B, C, D, E/F), ki omogočajo vezavo na ligande, DNA in koaktivatorje ter korepresorje. Aktivacijo receptorja omogoči vezava na ligande, ki so lahko endogeni (maščobne kisline) ali sintetični (zdravila, pesticidi). PPAR delujejo kot heterodimeri z retinoidnim-X receptorjem (RXR), ki skupaj prepoznata specifične DNA sekvence, imenovane peroksisomski poliferatorski odzivni elementi (PPREs), in regulirata ekspresijo tarčnih genov.
PPAR aktivnosti so regulirane tudi preko posttranslacijskih modifikacij, kot so acetilacija, fosforilacija, ubikvitinacija in SUMOilacija. Te dodatno usklajujejo aktivnost PPAR receptorjev, omogočajo dinamične prilagoditve in vplivajo na stabilnost ter delovanje. Vezava različnih koaktivatorjev in korepresorjev pa omogoča fine nastavitve njihove transkripcijske aktivnosti, kar je ključno za presnovno ravnotežje.

== Žiga Poklečki - Vloga sprememb metabolizma aminokislin pri akutni ishemični možganski kapi ==
Akutna ishemična možganska kap (AIS) je najpogostejša oblika možganske kapi, ki zaradi velikega števila primerov invalidnosti in smrtnosti predstavlja veliko breme za zdravstveni sistem. Aminokisline spadajo med najpomembnejše presnovne produkte v človeškem telesu. Spremembe v njihovih presnovnih poteh so bile opažene v mikrookolju AIS, kjer te spremembe močno vplivajo na razvoj same bolezni. Presnova aminokislin je tesno prepletena z energetskim metabolizmom, nevrotoksičnostjo, vnetnimi procesi in imunskimi odzivi, ki spremljajo AIS. Ključne aminokisline, kot so glutamat, glicin, triptofan, arginin in metionin, kažejo dinamične spremembe koncentracij med kapjo. Spremembe v njihovih presnovnih poteh so povezane z oksidativnim stresom, mitohondrijsko disfunkcijo in nevrotoksičnostjo. Poleg tega metaboliti teh aminokislin vplivajo na delovanje imunskega sistema in okrepijo vnetne odzive. Pri AIS metabolno reprogramiranje aminokislin prispeva k patogenezi in prognozi bolezni, saj vpliva na mikrookolje možganov. Metabolne spremembe so dvosmerne, heterogene, dinamične in odvisne od odmerka. Med AIS je presnova aminokislin zelo kompleksna, saj hitro napredovanje bolezni nenehno preoblikuje vzorce presnove aminokislin, ki pa lahko imajo negativno ali pozitivne učinke na AIS (odvisno od koncentracije). Znanstveniki pa se še dandanes trudijo in poskušajo odkriti nove optimalne poti za zgodnjo diagnozo in zdravljenja te nepredvidljive in zahrbtne bolezni.

==Matic Krašna - Vloga receptorjev za rastni hormon pri zdravljenju sladkorne bolezni==
Sladkorna bolezen je kronična presnovna motnja, ki vključuje dve glavni obliki: tip 1 in tip 2. Pri sladkorni bolezni tipa 1 gre za avtoimunsko uničenje β-celic, odgovornih za proizvodnjo inzulina, medtem ko sladkorna bolezen tipa 2 nastane zaradi inzulinske rezistence, kar vodi v nezadostno izločanje inzulina. Seminarska naloga preučuje vlogo receptorja za rastni hormon (GH) pri delovanju β-celic trebušne slinavke in njegov vpliv na sladkorno bolezen. Receptor za rastni hormon aktivira ključne signalne poti, kot sta JAK2/STAT in PI3K/Akt, ki uravnavajo rast, proliferacijo in zaščito β-celic pred apoptozo. Te poti so bistvenega pomena za ohranjanje funkcionalnosti β-celic, ki igrajo ključno vlogo pri uravnavanju ravni glukoze v krvi. Raziskave kažejo, da signalizacija prek receptorja za rastni hormon izboljša izločanje inzulina in spodbuja rast β-celic, kar odpira nove terapevtske možnosti za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2. Razumevanje teh signalnih procesov ponuja priložnosti za razvoj učinkovitih strategij za preprečevanje napredovanja sladkorne bolezni in njenih zapletov, kar bi lahko imelo pomemben vpliv na obvladovanje te razširjene bolezni.

==Nejc Kovačič - Odkritja vpliva alfa-ketoglutarata na podaljšanje življenja na modelnih organizmih in potencial za človeka==
Alfa-ketoglutarat (AKG) je spojina, ki je v veliki meri prisotna v človeškem telesu, saj je eden izmed intermediatov Krebsovega cikla. Ugotovili so, da ima poleg presnovne vloge tudi potencial za vpliv na upočasnjevanje staranja, o čemer je bilo opravljenih že veliko raziskav na številnih modelnih organizmih, ki jih predstavlja ta seminarska naloga. V vrsti gliste AKG podaljša življenje z inhibicijo ATP-sintaze. To lahko stori z direktno vezavo na ATP-sintazo, z regulacijo drugih metabolitov v celici, z vplivom na redoks stanje, signalne poti in na mitohondrijsko dinamiko. V vinskih mušicah je način delovanja podoben, a kompleksnejši. Zanimivo je, da ima AKG večji vpliv na ženske kot moške osebke. AKG prav tako vpliva na tako imenovano mrzlo komo, ko živali preidejo v stanje, ko jim delujejo le najpomembnejši mehanizmi za preživetje. Pomembno odkritje je tudi zaviranje Warburgovega efekta, ki omogoča hitrejšo rast tumorjev. Pri miših AKG vzdržuje dobro glukozno toleranco, to je optimalna količina glukoze v krvi po zaužitju, kar ima potencial pri zdravljenju ljudi z diabetesom. Znano je, da AKG dobro deluje tudi na vnetja in zmanjšuje preveč burne imunske reakcije. Ima tudi pozitiven vpliv proti kolitisu - vnetju debelega črevesja. Na človeku še ni bilo narejenih veliko raziskav, vendar je tudi tu potencial ogromen. AKG namreč omogoča povečanje mišične mase, vpliva pa tudi na tvorbo matičnih celic in plodnost.

==Hana Funa - Ko stres pospeši rast: skrivnosti učinkovite proizvodnje biogoriv
Eden ključnih izzivov sodobnega sveta je onesnaževanje, ki vodi v podnebne spremembe. Pomemben prispevek k tem spremembam ima ogljikov dioksid (CO₂), ki nastaja pri izgorevanju fosilnih goriv, kot so nafta, premog in zemeljski plin.. Povečanje koncentracije CO₂ negativno vpliva na okolje, zlasti na oceane, kjer vodi v zakisanje in dvig temperature. Zaradi naraščajoče zaskrbljenosti zaradi podnebnih sprememb se raziskave vse bolj usmerjajo v obnovljive vire energije. Mikroalge, sestavljene iz enoceličnih organizmov, so obetaven naravni vir. Te organizmi se prilagajajo različnim okoljskim pogojem, uspevajo v različnih vodah, vključno z odpadno vodo, in lahko opravljajo fotosintezo, kar prispeva k ravnovesju ogljika in kisika. Mikroalge so bogate z lipidi in lahko proizvajajo biogoriva, kot so biodizel, bioetanol in bioplin. Kljub temu njihov energetski izkoristek še ne dosega fosilnih goriv. Znanstveniki proučujejo načine za optimizacijo mikroalg, vključno z gensko modifikacijo, manipulacijo presnovnih poti in ustvarjanjem stresnih pogojev, ki spodbujajo nastanek reaktivnih kisikovih zvrsti (ROS). ROS vplivajo na makromolekule in povzročajo oksidativni stres, kar sproži obrambne mehanizme, kot so antioksidanti in epigenetske spremembe. Epigenetske prilagoditve vplivajo na izražanje genov za ključne encime, kot so NADH dehidrogenaza, citokromi in ATP sintaza. Ti encimi uravnavajo energetski metabolizem in fotosintezo, kar omogoča boljše prilagajanje na okoljske stresorje. S prilagoditvijo okoljskih pogojev lahko mikroalge povečajo proizvodnjo lipidov in biomase, kar poudarja njihov potencial za trajnostno proizvodnjo energije.

Wiki FKKT - User contributions [en]

Kanonične in nekanonične funkcije​ nekodirajoče RNA-komponente (TERC)​ telomeraznega kompleksa

Kanonične in nekanonične funkcije​ nekodirajoče RNA-komponente (TERC)​ telomeraznega kompleksa

Kanonične in nekanonične funkcije​ nekodirajoče RNA-komponente (TERC)​ telomeraznega kompleksa

Talk:Kanonične in nekanonične funkcije​ nekodirajoče RNA-komponente (TERC)​ telomeraznega kompleksa

Kanonične in nekanonične funkcije​ nekodirajoče RNA-komponente (TERC)​ telomeraznega kompleksa

Kanonične in nekanonične funkcije​ nekodirajoče RNA-komponente (TERC)​ telomeraznega kompleksa

BIO2 Seminar 2024

BIO2 Povzetki seminarjev 2024

BIO2 Povzetki seminarjev 2024

BIO2 Povzetki seminarjev 2024

Kanonične in nekanonične funkcije nekodirajoče RNA-komponente (TERC) telomeraznega kompleksa

Kanonične in nekanonične funkcije nekodirajoče RNA-komponente (TERC) telomeraznega kompleksa

Kanonične in nekanonične funkcije nekodirajoče RNA-komponente (TERC) telomeraznega kompleksa

Talk:Kanonične in nekanonične funkcije nekodirajoče RNA-komponente (TERC) telomeraznega kompleksa

Kanonične in nekanonične funkcije nekodirajoče RNA-komponente (TERC) telomeraznega kompleksa

Kanonične in nekanonične funkcije nekodirajoče RNA-komponente (TERC) telomeraznega kompleksa