Wiki FKKT - User contributions [en]

Epigenetski status in motnje delovanja možganov

2011-04-20T11:41:26Z

Tonja Pavlovič:

== Uvod ==
Vse bolj očitno postaja, da so epigenetske modifikacije kritični faktorji regulacije izražanja genov. Delujejo kot dinamične oznake, ki spremenijo vzorec ekspresije in tako na nivoju celotnega genoma vzpostavijo specifični profil celic. Ključnega pomena so med razvojem ter kasneje za celično diferenciacijo. V oziru na živčni sistem igrajo te spremembe veliko vlogo v raznolikem sklopu procesov in so tako povezani s številnimi motnjami. Pridobivanje novih celostnih znanj o ključnih komponentah in mehanizmih vpletenih v epigenetsko regulacijo bo imelo v prihodnosti velik pomen pri razumevanju in zdravljenju posledičnih bolezenskih stanj.

== Razvoj možganov ==
Za diferenciacijo celic v nevronske celice so odgovorni prav posebni geni, kateri zapisujejo za proteine, ki so pomembni pri nevronski vzdražnosti, sproščanju nevrotransmiterjev in ohranjanju transmembranskega potenciala. Ti geni morajo biti v vseh drugih celicah našega telesa seveda neaktivni, za kar so odgovorni posebni utiševalni elementi NRSE (nevron restrictive silencer element), ki se nahajajo na promotorjih teh genov. Regulatorni elementi NRSE (21-24bp) lahko popolnoma utišajo gene v »nenevronskih« celicah. Utišanje se zgodi zaradi posebnih transkripcijskih faktorjev, ki se nanje vežejo in delujejo kot represorji. Če v »nenevronskih« celicah represorjev ni ali če niso aktivni in ne morejo inhibirati NRSE, pride pri razvoju otroka v maternici do izražanja teh tipičnih nevronskih genov v vseh tkivih. Posledica je že zgodnja smrt embria. Prisotnost represorjev v nevronskem sistemu pa lahko privede do disfunkcij in motenj v razvoju možganov in živčevja.
Da pa geni, ki zapisujejo za te represorje ostanejo utišani v nevronskih celicah, mora biti struktura kromatina posebno oblikovana. Gre za regulacijo, ki je odvisna od modifikacije histonov ter tudi same DNA. Zmanjšana raven acetilacije histonov in povišana metilacija na promotorjih običajno pomeni deaktivacijo genov in onemogočeno transkripcijo. V možganskih celicah mora biti prisoten ravno takšen epigenetski status na genih za te represorje, v vseh ostalih celicah pa ravno obratno. Za deacetilacijo histonov je odgovoren encim HDAC (histon-deacetilaza), medtem ko metilacijo DNA izvede DNMT (DNA-metiltransferaza). Epigenetski dejavniki in usklajeno delovanje modificirajočih encimov tako poleg ostalih transkripcijskih faktorjev vplivajo na diferenciacijo celic, tudi nevronov in vplivajo na pravilen razvoj možganov.

== Spomin ==
Nevronske celice izločajo poseben nevrotropični faktor BDNF (brain-derived neurotrophic factor). BDNF spada med nevrotropine, ki so skupina rastnih faktorjev in je bistvenega pomena za oblikovanje dolgotrajnega spomina ter sinaptične plastičnosti, njegova inhibicija pa naj bi pomenila tudi kognitivne in mentalne okvare.
Regulacija BDNF je dober primer, kjer epigenetske modifikacije poleg običajnih transkripcijskih faktorjev vplivajo na izražanje genov in v tem primeru povzročijo spremembe v elektrofiziologiji in vedenju možganov. Študije so pokazale, da je tudi aktivnost gena, ki zapisuje za BDNF, odvisna od epigenetskega statusa njegovega promotorja in histonov, ki so v povezavi s tem genom.
CBP je encim, ki spada med HAT (histon-acetiltransferaza) in modificira histone, tako da jih acetilira. Acetilacija histonov je ponavadi povezana z aktivacijo genov. Pravilno delovanje CBP, oziroma acetilacija histonov blizu gena za BDNF, je nujno potrebna za sinaptično plastičnost in oblikovanje spomina.
Znanstveniki predvidevajo, da gre pri oblikovanju spomina za tako imenovano histonsko kodo, kar pomeni, da različni tipi spomina vključujejo različne vzorce histonske modifikacije. Pri oblikovanju dolgotrajnega spomina gre za močno povečana acetilacija histona H3, H4 pa ne sme biti acetiliran.
Motnja v delovanju HAT torej pomeni oslabljene sposobnosti pomnjenja. Ugotovljeno pa je bilo tudi, da naj bi HDAC, ki deluje z nasprotnim učinkom kot HAT delovala kot represor spomina, saj deacetilira histone. Inhibicija HDAC dokazano pomeni izboljšanje v sposobnosti pomnjenja in večjo sinaptično plastičnost, pa tudi pri mnogih nevronskih boleznih, kar pa se tudi že uporablja v klinične namene.
Poleg histonske regulacije BDNF gena, pa na izražanje vpliva tudi modifikacija same DNA. Različne ravni metilacije promotorja tega gena vplivajo na njegovo izražanje. Metilacija in demetilacija se v celici dogaja ves čas, tudi ko je ta že diferencirana. V možganskih celica je to bistvenega pomena pri oblikovanju spomina. Metilacija oz. demetilacija lahko traja od nekaj sekund, do nekaj ur, pa tudi več desetletij. Nek metilacijski vzorec pa se lahko celo prenaša iz generacije v generacijo. Pri kratkotrajnem spominu naj bi metilirano stanje trajalo nekaj minut, pri dolgotrajnem pa tudi skozi celo življenje.
Nevroni odraslega človeka se ne delijo več in verjetno se tudi zato razvil ta mehanizem modifikacije, kot del nadaljnega razvijanja možganov. Pomenijo izkustveno pridobljene spremembe vedenja kot so učenje, spomin in dolgotrajne navade. Ravno zato je epigenetski status tako zelo bistven pri razvijanju in funkcionalnosti možganov.

== Bolezni ==
Veliko možganskih funkcij je odvisnih od sprememb v genskem izražanju. Zato ima epigenetika velik vpliv na kognitivne sposobnosti, razvoj možganskih bolezni ter odvisnosti.
DNA in histonsko modifikacijo povzročijo različni dejavniki, kot je prehrana ter vpliv kemikalij (ftalati). V določenih primerih pa se epigenetski status lahko tudi deduje iz generacije v generacijo, kar pojasnjuje prisotnost neke bolezni v družinah.

=== Rett sindrom ===
Rettov sindrom je naziv za skupek simptomov, ki jih povzroči genetska napaka na kromosomu x. Posledično pride do zaostanka v razvoju možganov. Je ena najbolj raziskanih bolezni z vidika delovanja epigenetike. Sindromi nastanejo zaradi mutacije gena, ki zapisuje za MeCP2 (Metil-CpG binding protein-2).
MeCP2 je protein, ki se veže na metilirano CpG območje na promotorskem mestu na DNA. Deluje kot dolgoročni epigenetski modulator, ter ob vezavi deluje kot utiševalec transkripcije. Njegova prisotnost regulira tudi nadaljno metilacijo na DNA, saj pripomore, da DNMT (DNA metiltransferaza) dodatno modificira kromatin. Če je gen za njegov zapis mutiran, bo izražanje mnogih genov nepravilno regulirano, kar povzroči nastanek mnogih različnih sindromov (rett sindromi), kot so kognitivne in motorične disfunkcije, mentalna retardacija in motnja usklajenosti gibov, lahko se pojavi tudi epilepsija.
DNA metilacija je običajno povezana z represijo transkripcije genov. Kot že omenjeno, se na takšno DNA lahko vežejo proteini kot je MeCP2, ti pa olajšajo vezavo še enega encima HDAC (histonska deacetilaza)na histone. HDAC histone deacetilira, kar pomeni še dodatno deaktivacijo gena. Ta dva dogodka skupaj oblikujeta strukturo kromatina in fizično onemogočata, da bi se lahko na promotorje vezali transkripcijski faktorji.
V primeru, da je protein MeCP2 nefunkcionalen, pride do motenj v regulaciji izražanja genov. Transkripcija je takrat onemogočena, kar lahko izzove razne bolezni in disfunkcije možganov, za katere so značilni rett sindromi.

=== Huntingtonova bolezen ===
Je avtosomalna, dominatno dedovana, progresivna bolezen, katere značilnosti so nehoteni grobi gibi, upad kognitivnih sposobnosti ter čustvene in psihiatrične motnje. Izguba nevronov in astroglioliza je posledica prevelikega povečanja števila CAG trinukleotidov na genu, ki nosi zapis za protein huntingtin. Zaradi te mutacije postane huntingtin neaktiven in proteolitični encimi ga fragmentirajo. Fragmenti tvorijo nekakšne gmote, ki se akumulirajo v celici. Posledica so motnje v prevajanju signala in odmiranje nevronov.
Huntingtin je zelo pomemben protein, saj normalno omogoča ekspresijo gena za BDNF (brain derived neurotrophic factor). Ta je nujno potreben za oblikovanje dolgotrajnega spomina, njegova inhibicija pa pomeni kognitivne in mentalne okvare na ravni transkripcije.
Epigenetski vpliv je omejen predvsem na (CAG)n regijo, kjer lahko pride do modifikacij. Dodatno pa se ta regija nahaja še v območju CpG, ki je prav tako precej dovzetna za modifikacijo, posebno na citozinu. Raziskave so pokazale, da prav modifikacija DNA in histonov vpliva na stabilnost teh ponovitev in da je DNA metilacija povezana z mutagenezo, ki pomeni več CAG zaporedij, kot je običajno.

=== Shizofrenija ===
Obsega več različnih vrst duševnih bolezni, ki obsegajo motnje v mišljenju, zaznavanju, čustvovanju, hotenju… Sem uvrščamo npr. avtizem, kjer pacienti bežijo iz resničnosti v lasten notranji svet, povezan z halucinacijami in blodnjami.
Vzrok bolezni naj bi bila abnormalna regulacija gena za protein reelin, raziskave pa shizofrenijo povezujejo še z nepravilnim izražanjem še mnogih drugih genov. Reelin je pomemben pri oblikovanju možganov že zgodaj v razvoju in kasneje pri učenju. Gen naj bi bil pri pacientih zaradi hipermetilacije na CpG mestih promotorja manj aktiven, kot je normalno. DNA metilacija se običajno zgodi že zelo zgodaj v otroštvu in ostane nespremenjena ves čas našega življenja . Lahko pride do modifikacije tudi kasneje v življenju, tudi v starosti, na kar močno vpliva okolje.
Shizofrenija naj bi se tudi dedovala. V družinah, kjer je bolezen že prisotna, je verjetnost, da se bo pojavila še pri kakšnem sorodniku, 9x večja kot splošno v populacij. Raziskave kažejo na to, da se epigenetski status nekega točno določenega gena lahko prenaša iz generacije v generacijo.

=== Alzheimerjeva bolezen ===
Bolezen nastane zaradi nastanka nevrofibrilarnih vozlov v celici, oziroma tvorjenja zunajceličnih plakov. Posledica je odmrtje nevronov in sinaps v možganih. Plaki nastanejo ob prisotnosti polipeptida ß-amiloida, okoli katerega se nalagajo drugi proteini. ß-amiloid nastane pri hidrolizi APP (amyloid precurzor protein), ter povzroča hude bolezni tudi v drugih organih v telesu. Posledica kopičenja tega proteina v možganih je demenca in končno smrt.
Epigenetski mehanizem te bolezni, ki regulira ekspresijo genov in stopnjo oksidativno poškodovane DNA, deluje preko metilacije ali oksidacije CpG dinukleotidov v promotorjih gena za APP.
Vpliv okolja lahko že v zelo zgodnjem obdobju razvoja možganov inhibira DNMT (DNA metiltransferazo). Zaradi tega pride do hipometilacije genov, kot npr. gena za APP. Ti zgodnji vzorci se lahko ohranijo in izrazijo šele pozno v življenju, posledica pa je povečano izražanje APP in s tem ß-amiloida, kar pomeni tvorbo plakov v celici, povezanih z nevrodegenerativnimi dogodki.
Pomemben dejavnik te bolezni je tudi oksidativni stres. Gre za oksidacijo makromolekul, tudi DNA. Gvanin ima glede na ostale nukleotide majhen oksidacijski potencial in ROS (reactive oxygen species ) z njim najhitreje reagirajo. Pri tem nastane oxo8dG (oksidirana oblika gvanina). Zaradi te modifikacije postane afiniteta transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo na DNA spremenjena, kar močno vpliva na ekspresijo genov.
Glede na to, da ima APP promoter kar 72% GC parov, oziroma kar 5x več CpG regij kot običajni promotorji, je bolj dovzeten za metilacijo DNA in oksidacijo, ki se običajno zgodi ravno na citozinu.

=== Histonska modifikacija in bolezni možganov ===
Do sedaj je bilo govora večino o pomenu modifikacije na sami DNA. Velik pomen na izražanje genov ima tudi modifikacija histonov. Običajno acetilacija histonov pomeni aktivacijo genov, deacetilacija pa utišanje genov, kot tudi metilacija na DNA. Preko določenih proteinov (MeCP2) sta ta dva dogodka povezana in vplivata drug na drugega.
HDAC, encim, ki deacetilira histone, običajno pomaga pri nastanku nevrodenerativnih boleznih, kot so shizofrenija, Huntingtonova in Parkinsonova bolezen. HDAC inhibitorji (HDI) torej delujejo kot nevroprotektorji. Preprečujejo oz. upočasnijo odmiranje nevronov in vitro in in vivo, njihovo delovanje pa se s pridom uporablja že v klinične namene.

== Vplivi alkohola, zdravil in drog ==
Etanol je škodljiv teratogen, ki inducira številne nevronske okvare predvsem pri razvoju otroških možganov. Prav tako ga povezujejo s posledičnimi vedenjskimi in drugimi fiziološkimi motnjami. Na zvezo z epigenetskimi mehanizmi kažejo redke študije, ki dokazujejo vpletenost etanola v spremembe diferenciacije nevronskih celic ter drugih epigenetskih mehanizmov, kjer naj bi etanol inhibitorno vplival na metabolizem eno-karbonskih skupin, DNA metiltransferazo in metilacijo DNA ter modifikacije histonov in nekodirajočih RNA. Predpostavljeno je, da so te spremembe v epigenetskem programiranju lahko osnova teratogenih posledic uživanja večjih količin etanola tako pred kot tudi med nosečnostjo, kot je fetalni alkoholni sindrom.
Dandanes je med drugim na voljo tudi vrsta različnih zdravil, ki delujejo kot inhibitorji funkcij določenih proteinov, pri tem pa je glavna tarča DNA saj je osnova za določanje njihove ekspresije. Zdravila se na DNA vežejo na različne načine. Lahko je to posredno z nadzorovanjem encimov in faktorjev vpletenih v transkripcijo ali pa z molekulami, ki se vežejo direktno na določene dele dvojne vijačnice in vplivajo na interakcijo med DNA in proteini. Tako neposredno delovanje zdravil na DNA ima pogosto neprijetne stranske učinke posledično pa so lahko pri tem na udaru tudi drugi, na primer replikacijski sistemi DNA, ki so ključni za nemoten razvoj celice.
Droge, kot sta na primer kokain ali heroin sprožajo epigenetske spremembe v določenih možganskih predelih, kjer naenkrat vplivajo na stotine genov. Nekatere od teh sprememb ostanejo tudi po odstranitvi škodljive substance iz telesa in se verjetno tudi trajno zapisujejo v epigenetski kod. Obstajajo tudi študije, ki namigujejo, da je povečana metilacija DNA lahko predispozicija za očutljivost posameznika na razvoj odvisnosti. Stanje hipermetilacije je lahko poleg dednega prenosa preko genomskega podvojevanja tudi posledica drugih življenjskih dogodkov. V končni fazi pa dolgoročno uživanje takšnih substanc tudi samo po sebi vpliva na epigenetski status.

== Viri ==
# Jonathan M. Levenson and J. David Sweatt, Epigenetic mechanisms in memory formation, Nature February 2005 volume 6 108-118 http://neuroschool.univ-lille1.fr/mes_documents/reul/levenson_and_sweatt_nat_neurosci_rev_2005.pdf
# Nasser H. Zawia, Debomoy K. Lahiri and Fernando Cardozo–Pelaez, Epigenetics, oxidative stress and Alzheimer’s Diseas, Free Radic Biol Med. Author manuscript PMC 2010 May 1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2673453/
# Tania L. Roth, Farah D. Lubin, Monsheel Sodhi and Joel E. Kleinman, Epigenetic mechanisms in schizophrenia, Biochim Biophys Acta. Author manuscript PMC 2010 September 1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2779706/
# David Berreby, Environmental Impact, The scientist Volume 25 Issue 3 Page 40 http://www.the-scientist.com/article/display/58009/
# Philip C. Haycock, Fetal Alcohol Spectrum Disorders: The Epigenetic Perspective, Biology of Reproduction October 1 2009 vol. 81 no. 4 607-617 http://www.biolreprod.org/content/81/4/607.long
[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]

Epigenetski status in motnje delovanja možganov

2011-04-18T20:19:01Z

Tonja Pavlovič: /* Viri */

== Uvod ==
Vse bolj očitno postaja, da so epigenetske modifikacije kritični faktorji regulacije izražanja genov. Delujejo kot dinamične oznake, ki spremenijo vzorec ekspresije in tako na nivoju celotnega genoma vzpostavijo specifični profil celic. Ključnega pomena so med razvojem ter kasneje za celično diferenciacijo. V oziru na živčni sistem igrajo te spremembe veliko vlogo v raznolikem sklopu procesov in so tako povezani s številnimi motnjami. Pridobivanje novih celostnih znanj o ključnih komponentah in mehanizmih vpletenih v epigenetsko regulacijo bo imelo v prihodnosti velik pomen pri razumevanju in zdravljenju posledičnih bolezenskih stanj.

== Razvoj možganov ==
Za diferenciacijo celic v nevronske celice so odgovorni prav posebni geni, ki zapisujejo za proteine, ki so pomembni pri nevronski vzdražnosti, sproščanju nevrotransmiterjev in ohranjanju transmembranskega potenciala. Ti geni morajo biti v vseh drugih celicah našega telesa seveda neaktivni, za kar so odgovorni posebni utiševalni elementi NRSE (nevron restrictive silencer element), ki so na promotorjih teh genov. Regulatorni elementi NRSE (21-24bp) lahko popolnoma utišajo gene v »nenevronskih« celicah. Utišanje se zgodi zaradi posebnih transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo in delujejo kot represorji. Če v »nenevronskih« celicah represorjev ni ali če niso aktivni in ne morejo inhibirati NRSE, pride pri razvoju otroka v maternici do izražanja teh tipičnih nevronskih genov v vseh tkivih. Posledica je že zgodnja smrt embria. Prisotnost represorjev v nevronskem sistemu lahko privede do disfunkcij in motenj v razvoju možganov in živčevja.
Da geni, ki zapisujejo za te represorje ostanejo utišani v nevronskih celicah, mora biti struktura kromatina posebno oblikovana. Gre za regulacijo, ki je odvisna od modifikacije histonov ter tudi same DNA. Zmanjšana raven acetilacije histonov in povišana metilacija na promotorjih genov običajno pomeni deaktivacijo genov in onemogočeno transkripcijo. V možganskih celicah mora biti prisoten ravno takšen epigenetski status na genih za te represorje, v vseh ostalih celicah pa ravno obratno. Za deacetilacijo histonov je odgovoren encim HDAC (histonska deacetilaza), medtem ko metilacijo DNA izvede DNMT (DNA metiltransferaza). Epigenetski dejavniki in usklajeno delovanje modificirajočih encimov tako poleg ostalih transkripcijskih faktorjev vplivajo še na diferenciacijo celic in nevronov, ter vplivajo na pravilen razvoj možganov.

== Spomin ==
Nevronske celice izločajo poseben nevrotropični faktor BDNF (brain-derived neurotrophic factor). BDNF spada med nevrotropine, ki so skupina rastnih faktorjev. Nevrotropin BDNF je bistvenega pomena za oblikovanje dolgotrajnega spomina ter sinaptične plastičnosti, njegova inhibicija pa naj bi pomenila tudi kognitivne in mentalne okvare.
Regulacija BDNF je dober primer, kjer epigenetske modifikacije poleg običajnih transkripcijskih faktorjev vplivajo na izražanje genov in v tem primeru povzročijo spremembe v elektrofiziologiji in vedenju možganov.
Študije so pokazale, da je tudi aktivnost gena, ki zapisuje za BDNF, odvisna od epigenetskega statusa njegovega promotorja in histonov, ki so v povezavi s tem genom.
CBP je encim, ki spada med HAT (histonska acetiltransferaza) in modificira histone tako, da jih acetilira. Acetilacija histonov je ponavadi povezana z aktivacijo genov. Pravilno delovanje CBP, oziroma acetilacija histonov blizu gena za BDNF je nujno potrebna za sinaptično plastičnost in oblikovanje spomina.
Znanstveniki predvidevajo, da gre pri oblikovanju spomina za tako imenovano histonsko kodo, kar pomeni, da različni tipi spomina vključujejo različne vzorce histonske modifikacije. Pri oblikovanju dolgotrajnega spomina gre za močno povečano acetilacijo histona H3, H4 pa ne sme biti acetiliran.
Motnja v delovanju HAT, torej pomeni oslabljene sposobnosti pomnjenja. Ugotovljeno je bilo, da naj bi HDAC, ki deluje z nasprotnim učinkom kot HAT delovala kot represor spomina, saj deacetilira histone. Inhibicija HDAC dokazano pomeni izboljšanje sposobnosti pomnjenja in večjo sinaptično plastičnost, pa tudi pri mnogih nevronskih boleznih, kar pa se že uporablja v klinične namene.
Poleg histonske regulacije BDNF gena, pa na izražanje vpliva tudi modifikacija same DNA. Različne ravni metilacije promotorja tega gena vplivajo na njegovo izražanje. Metilacija in demetilacija se v celici dogaja ves čas, tudi ko je ta že diferencirana. V možganskih celica je to bistvenega pomena pri oblikovanju spomina. Metilacija oz. demetilacija lahko traja od nekaj sekund, do nekaj ur, pa tudi več desetletij. Nek metilacijski vzorec pa se lahko celo prenaša iz generacije v generacijo. Pri kratkotrajnem spominu naj bi metilirano stanje trajalo nekaj minut, pri dolgotrajnem pa skozi celo življenje.
Nevroni odraslega človeka se ne delijo več in verjetno se tudi zato razvil ta mehanizem modifikacije, kot del nadaljnega razvijanja možganov. Pomenijo izskustveno pridobljene spremembe vedenja kot so učenje, spomin in dolgotrajne navade. Ravno zato je epigenetski status tako zelo bistven pri razvijanju in funkcionalnosti možganov.

== Bolezni ==
Veliko možganskih funkcij je odvisnih od sprememb v genskem izražanju. Zato ima epigenetika velik vpliv na kognitivne sposobnosti, razvoj možganskih bolezni ter odvisnosti.
DNA in histonsko modifikacijo povzročijo različni dejavniki, kot je prehrana ter vpliv kemikalij (ftalati). V določenih primerih pa se epigenetski status lahko tudi deduje iz generacije v generacijo, kar pojasnjuje prisotnost neke bolezni v družinah.

=== Rett sindrom ===
Rettov sindrom je naziv za skupek simptomov, ki jih povzroči genetska napaka na kromosomu x. Posledično pride do zaostanka v razvoju možganov. Je ena najbolj raziskanih bolezni z vidika delovanja epigenetike. Sindromi nastanejo zaradi mutacije gena, ki zapisuje za MeCP2 (Metil-CpG binding protein-2).
MeCP2 je protein, ki se veže na metilirano CpG območje na promotorskem mestu na DNA. Deluje kot dolgoročni epigenetski modulator, ter ob vezavi deluje kot utiševalec transkripcije. Njegova prisotnost regulira tudi nadaljno metilacijo na DNA, saj pripomore, da DNMT (DNA metiltransferaza) dodatno modificira kromatin. Če je gen za njegov zapis mutiran, bo izražanje mnogih genov nepravilno regulirano, kar povzroči nastanek mnogih različnih sindromov (rett sindromi), kot so kognitivne in motorične disfunkcije, mentalna retardacija in motnja usklajenosti gibov, lahko se pojavi tudi epilepsija.
DNA metilacija je običajno povezana z represijo transkripcije genov. Kot že omenjeno, se na takšno DNA lahko vežejo proteini kot je MeCP2, ti pa olajšajo vezavo še enega encima HDAC (histonska deacetilaza)na histone. HDAC histone deacetilira, kar pomeni še dodatno deaktivacijo gena. Ta dva dogodka skupaj oblikujeta strukturo kromatina in fizično onemogočata, da bi se lahko na promotorje vezali transkripcijski faktorji.
V primeru, da je protein MeCP2 nefunkcionalen, pride do motenj v regulaciji izražanja genov. Transkripcija je takrat onemogočena, kar lahko izzove razne bolezni in disfunkcije možganov, za katere so značilni rett sindromi.

=== Huntingtonova bolezen ===
Je avtosomalna, dominatno dedovana, progresivna bolezen, katere značilnosti so nehoteni grobi gibi, upad kognitivnih sposobnosti ter čustvene in psihiatrične motnje. Izguba nevronov in astroglioliza je posledica prevelikega povečanja števila CAG trinukleotidov na genu, ki nosi zapis za protein huntingtin. Zaradi te mutacije postane huntingtin neaktiven in proteolitični encimi ga fragmentirajo. Fragmenti tvorijo nekakšne gmote, ki se akumulirajo v celici. Posledica so motnje v prevajanju signala in odmiranje nevronov.
Huntingtin je zelo pomemben protein, saj normalno omogoča ekspresijo gena za BDNF (brain derived neurotrophic factor). Ta je nujno potreben za oblikovanje dolgotrajnega spomina, njegova inhibicija pa pomeni kognitivne in mentalne okvare na ravni transkripcije.
Epigenetski vpliv je omejen predvsem na (CAG)n regijo, kjer lahko pride do modifikacij. Dodatno pa se ta regija nahaja še v območju CpG, ki je prav tako precej dovzetna za modifikacijo, posebno na citozinu. Raziskave so pokazale, da prav modifikacija DNA in histonov vpliva na stabilnost teh ponovitev in da je DNA metilacija povezana z mutagenezo, ki pomeni več CAG zaporedij, kot je običajno.

=== Shizofrenija ===
Obsega več različnih vrst duševnih bolezni, ki obsegajo motnje v mišljenju, zaznavanju, čustvovanju, hotenju… Sem uvrščamo npr. avtizem, kjer pacienti bežijo iz resničnosti v lasten notranji svet, povezan z halucinacijami in blodnjami.
Vzrok bolezni naj bi bila abnormalna regulacija gena za protein reelin, raziskave pa shizofrenijo povezujejo še z nepravilnim izražanjem še mnogih drugih genov. Reelin je pomemben pri oblikovanju možganov že zgodaj v razvoju in kasneje pri učenju. Gen naj bi bil pri pacientih zaradi hipermetilacije na CpG mestih promotorja manj aktiven, kot je normalno. DNA metilacija se običajno zgodi že zelo zgodaj v otroštvu in ostane nespremenjena ves čas našega življenja . Lahko pride do modifikacije tudi kasneje v življenju, tudi v starosti, na kar močno vpliva okolje.
Shizofrenija naj bi se tudi dedovala. V družinah, kjer je bolezen že prisotna, je verjetnost, da se bo pojavila še pri kakšnem sorodniku, 9x večja kot splošno v populacij. Raziskave kažejo na to, da se epigenetski status nekega točno določenega gena lahko prenaša iz generacije v generacijo.

=== Alzheimerjeva bolezen ===
Bolezen nastane zaradi nastanka nevrofibrilarnih vozlov v celici, oziroma tvorjenja zunajceličnih plakov. Posledica je odmrtje nevronov in sinaps v možganih. Plaki nastanejo ob prisotnosti polipeptida ß-amiloida, okoli katerega se nalagajo drugi proteini. ß-amiloid nastane pri hidrolizi APP (amyloid precurzor protein), ter povzroča hude bolezni tudi v drugih organih v telesu. Posledica kopičenja tega proteina v možganih je demenca in končno smrt.
Epigenetski mehanizem te bolezni, ki regulira ekspresijo genov in stopnjo oksidativno poškodovane DNA, deluje preko metilacije ali oksidacije CpG dinukleotidov v promotorjih gena za APP.
Vpliv okolja lahko že v zelo zgodnjem obdobju razvoja možganov inhibira DNMT (DNA metiltransferazo). Zaradi tega pride do hipometilacije genov, kot npr. gena za APP. Ti zgodnji vzorci se lahko ohranijo in izrazijo šele pozno v življenju, posledica pa je povečano izražanje APP in s tem ß-amiloida, kar pomeni tvorbo plakov v celici, povezanih z nevrodegenerativnimi dogodki.
Pomemben dejavnik te bolezni je tudi oksidativni stres. Gre za oksidacijo makromolekul, tudi DNA. Gvanin ima glede na ostale nukleotide majhen oksidacijski potencial in ROS (reactive oxygen species ) z njim najhitreje reagirajo. Pri tem nastane oxo8dG (oksidirana oblika gvanina). Zaradi te modifikacije postane afiniteta transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo na DNA spremenjena, kar močno vpliva na ekspresijo genov.
Glede na to, da ima APP promoter kar 72% GC parov, oziroma kar 5x več CpG regij kot običajni promotorji, je bolj dovzeten za metilacijo DNA in oksidacijo, ki se običajno zgodi ravno na citozinu.

=== Histonska modifikacija in bolezni možganov ===
Do sedaj je bilo govora večino o pomenu modifikacije na sami DNA. Velik pomen na izražanje genov ima tudi modifikacija histonov. Običajno acetilacija histonov pomeni aktivacijo genov, deacetilacija pa utišanje genov, kot tudi metilacija na DNA. Preko določenih proteinov (MeCP2) sta ta dva dogodka povezana in vplivata drug na drugega.
HDAC, encim, ki deacetilira histone, običajno pomaga pri nastanku nevrodenerativnih boleznih, kot so shizofrenija, Huntingtonova in Parkinsonova bolezen. HDAC inhibitorji (HDI) torej delujejo kot nevroprotektorji. Preprečujejo oz. upočasnijo odmiranje nevronov in vitro in in vivo, njihovo delovanje pa se s pridom uporablja že v klinične namene.

== Vplivi alkohola, zdravil in drog ==
Etanol je škodljiv teratogen, ki inducira številne nevronske okvare predvsem pri razvoju otroških možganov. Prav tako ga povezujejo s posledičnimi vedenjskimi in drugimi fiziološkimi motnjami. Na zvezo z epigenetskimi mehanizmi kažejo redke študije, ki dokazujejo vpletenost etanola v spremembe diferenciacije nevronskih celic ter drugih epigenetskih mehanizmov, kjer naj bi etanol inhibitorno vplival na metabolizem eno-karbonskih skupin, DNA metiltransferazo in metilacijo DNA ter modifikacije histonov in nekodirajočih RNA. Predpostavljeno je, da so te spremembe v epigenetskem programiranju lahko osnova teratogenih posledic uživanja večjih količin etanola tako pred kot tudi med nosečnostjo, kot je fetalni alkoholni sindrom.
Dandanes je med drugim na voljo tudi vrsta različnih zdravil, ki delujejo kot inhibitorji funkcij določenih proteinov, pri tem pa je glavna tarča DNA saj je osnova za določanje njihove ekspresije. Zdravila se na DNA vežejo na različne načine. Lahko je to posredno z nadzorovanjem encimov in faktorjev vpletenih v transkripcijo ali pa z molekulami, ki se vežejo direktno na določene dele dvojne vijačnice in vplivajo na interakcijo med DNA in proteini. Tako neposredno delovanje zdravil na DNA ima pogosto neprijetne stranske učinke posledično pa so lahko pri tem na udaru tudi drugi, na primer replikacijski sistemi DNA, ki so ključni za nemoten razvoj celice.
Droge, kot sta na primer kokain ali heroin sprožajo epigenetske spremembe v določenih možganskih predelih, kjer naenkrat vplivajo na stotine genov. Nekatere od teh sprememb ostanejo tudi po odstranitvi škodljive substance iz telesa in se verjetno tudi trajno zapisujejo v epigenetski kod. Obstajajo tudi študije, ki namigujejo, da je povečana metilacija DNA lahko predispozicija za očutljivost posameznika na razvoj odvisnosti. Stanje hipermetilacije je lahko poleg dednega prenosa preko genomskega podvojevanja tudi posledica drugih življenjskih dogodkov. V končni fazi pa dolgoročno uživanje takšnih substanc tudi samo po sebi vpliva na epigenetski status.

== Viri ==
# Jonathan M. Levenson and J. David Sweatt, Epigenetic mechanisms in memory formation, Nature February 2005 volume 6 108-118 http://neuroschool.univ-lille1.fr/mes_documents/reul/levenson_and_sweatt_nat_neurosci_rev_2005.pdf
# Nasser H. Zawia, Debomoy K. Lahiri and Fernando Cardozo–Pelaez, Epigenetics, oxidative stress and Alzheimer’s Diseas, Free Radic Biol Med. Author manuscript PMC 2010 May 1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2673453/
# Tania L. Roth, Farah D. Lubin, Monsheel Sodhi and Joel E. Kleinman, Epigenetic mechanisms in schizophrenia, Biochim Biophys Acta. Author manuscript PMC 2010 September 1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2779706/
# David Berreby, Environmental Impact, The scientist Volume 25 Issue 3 Page 40 http://www.the-scientist.com/article/display/58009/
# Philip C. Haycock, Fetal Alcohol Spectrum Disorders: The Epigenetic Perspective, Biology of Reproduction October 1 2009 vol. 81 no. 4 607-617 http://www.biolreprod.org/content/81/4/607.long
[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]

Talk:Epigenetski status in motnje delovanja možganov

2011-04-18T20:18:09Z

Tonja Pavlovič:

#Razvoj možganov, Spomin: Sabina Kolar
#Bolezni: Elmina Handanovič
#Uvod, Vloga alkohola, zdravil in drog: Tonja Pavlovič

Epigenetski status in motnje delovanja možganov

2011-04-18T19:29:31Z

Tonja Pavlovič:

== Uvod ==
Vse bolj očitno postaja, da so epigenetske modifikacije kritični faktorji regulacije izražanja genov. Delujejo kot dinamične oznake, ki spremenijo vzorec ekspresije in tako na nivoju celotnega genoma vzpostavijo specifični profil celic. Ključnega pomena so med razvojem ter kasneje za celično diferenciacijo. V oziru na živčni sistem igrajo te spremembe veliko vlogo v raznolikem sklopu procesov in so tako povezani s številnimi motnjami. Pridobivanje novih celostnih znanj o ključnih komponentah in mehanizmih vpletenih v epigenetsko regulacijo bo imelo v prihodnosti velik pomen pri razumevanju in zdravljenju posledičnih bolezenskih stanj.

== Razvoj možganov ==
Za diferenciacijo celic v nevronske celice so odgovorni prav posebni geni, ki zapisujejo za proteine, ki so pomembni pri nevronski vzdražnosti, sproščanju nevrotransmiterjev in ohranjanju transmembranskega potenciala. Ti geni morajo biti v vseh drugih celicah našega telesa seveda neaktivni, za kar so odgovorni posebni utiševalni elementi NRSE (nevron restrictive silencer element), ki so na promotorjih teh genov. Regulatorni elementi NRSE (21-24bp) lahko popolnoma utišajo gene v »nenevronskih« celicah. Utišanje se zgodi zaradi posebnih transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo in delujejo kot represorji. Če v »nenevronskih« celicah represorjev ni ali če niso aktivni in ne morejo inhibirati NRSE, pride pri razvoju otroka v maternici do izražanja teh tipičnih nevronskih genov v vseh tkivih. Posledica je že zgodnja smrt embria. Prisotnost represorjev v nevronskem sistemu lahko privede do disfunkcij in motenj v razvoju možganov in živčevja.
Da geni, ki zapisujejo za te represorje ostanejo utišani v nevronskih celicah, mora biti struktura kromatina posebno oblikovana. Gre za regulacijo, ki je odvisna od modifikacije histonov ter tudi same DNA. Zmanjšana raven acetilacije histonov in povišana metilacija na promotorjih genov običajno pomeni deaktivacijo genov in onemogočeno transkripcijo. V možganskih celicah mora biti prisoten ravno takšen epigenetski status na genih za te represorje, v vseh ostalih celicah pa ravno obratno. Za deacetilacijo histonov je odgovoren encim HDAC (histonska deacetilaza), medtem ko metilacijo DNA izvede DNMT (DNA metiltransferaza). Epigenetski dejavniki in usklajeno delovanje modificirajočih encimov tako poleg ostalih transkripcijskih faktorjev vplivajo še na diferenciacijo celic in nevronov, ter vplivajo na pravilen razvoj možganov.

== Spomin ==
Nevronske celice izločajo poseben nevrotropični faktor BDNF (brain-derived neurotrophic factor). BDNF spada med nevrotropine, ki so skupina rastnih faktorjev. Nevrotropin BDNF je bistvenega pomena za oblikovanje dolgotrajnega spomina ter sinaptične plastičnosti, njegova inhibicija pa naj bi pomenila tudi kognitivne in mentalne okvare.
Regulacija BDNF je dober primer, kjer epigenetske modifikacije poleg običajnih transkripcijskih faktorjev vplivajo na izražanje genov in v tem primeru povzročijo spremembe v elektrofiziologiji in vedenju možganov.
Študije so pokazale, da je tudi aktivnost gena, ki zapisuje za BDNF, odvisna od epigenetskega statusa njegovega promotorja in histonov, ki so v povezavi s tem genom.
CBP je encim, ki spada med HAT (histonska acetiltransferaza) in modificira histone tako, da jih acetilira. Acetilacija histonov je ponavadi povezana z aktivacijo genov. Pravilno delovanje CBP, oziroma acetilacija histonov blizu gena za BDNF je nujno potrebna za sinaptično plastičnost in oblikovanje spomina.
Znanstveniki predvidevajo, da gre pri oblikovanju spomina za tako imenovano histonsko kodo, kar pomeni, da različni tipi spomina vključujejo različne vzorce histonske modifikacije. Pri oblikovanju dolgotrajnega spomina gre za močno povečano acetilacijo histona H3, H4 pa ne sme biti acetiliran.
Motnja v delovanju HAT, torej pomeni oslabljene sposobnosti pomnjenja. Ugotovljeno je bilo, da naj bi HDAC, ki deluje z nasprotnim učinkom kot HAT delovala kot represor spomina, saj deacetilira histone. Inhibicija HDAC dokazano pomeni izboljšanje sposobnosti pomnjenja in večjo sinaptično plastičnost, pa tudi pri mnogih nevronskih boleznih, kar pa se že uporablja v klinične namene.
Poleg histonske regulacije BDNF gena, pa na izražanje vpliva tudi modifikacija same DNA. Različne ravni metilacije promotorja tega gena vplivajo na njegovo izražanje. Metilacija in demetilacija se v celici dogaja ves čas, tudi ko je ta že diferencirana. V možganskih celica je to bistvenega pomena pri oblikovanju spomina. Metilacija oz. demetilacija lahko traja od nekaj sekund, do nekaj ur, pa tudi več desetletij. Nek metilacijski vzorec pa se lahko celo prenaša iz generacije v generacijo. Pri kratkotrajnem spominu naj bi metilirano stanje trajalo nekaj minut, pri dolgotrajnem pa skozi celo življenje.
Nevroni odraslega človeka se ne delijo več in verjetno se tudi zato razvil ta mehanizem modifikacije, kot del nadaljnega razvijanja možganov. Pomenijo izskustveno pridobljene spremembe vedenja kot so učenje, spomin in dolgotrajne navade. Ravno zato je epigenetski status tako zelo bistven pri razvijanju in funkcionalnosti možganov.

== Bolezni ==
Veliko možganskih funkcij je odvisnih od sprememb v genskem izražanju. Zato ima epigenetika velik vpliv na kognitivne sposobnosti, razvoj možganskih bolezni ter odvisnosti.
DNA in histonsko modifikacijo povzročijo različni dejavniki, kot je prehrana ter vpliv kemikalij (ftalati). V določenih primerih pa se epigenetski status lahko tudi deduje iz generacije v generacijo, kar pojasnjuje prisotnost neke bolezni v družinah.

=== Rett sindrom ===
Rettov sindrom je naziv za skupek simptomov, ki jih povzroči genetska napaka na kromosomu x. Posledično pride do zaostanka v razvoju možganov. Je ena najbolj raziskanih bolezni z vidika delovanja epigenetike. Sindromi nastanejo zaradi mutacije gena, ki zapisuje za MeCP2 (Metil-CpG binding protein-2).
MeCP2 je protein, ki se veže na metilirano CpG območje na promotorskem mestu na DNA. Deluje kot dolgoročni epigenetski modulator, ter ob vezavi deluje kot utiševalec transkripcije. Njegova prisotnost regulira tudi nadaljno metilacijo na DNA, saj pripomore, da DNMT (DNA metiltransferaza) dodatno modificira kromatin. Če je gen za njegov zapis mutiran, bo izražanje mnogih genov nepravilno regulirano, kar povzroči nastanek mnogih različnih sindromov (rett sindromi), kot so kognitivne in motorične disfunkcije, mentalna retardacija in motnja usklajenosti gibov, lahko se pojavi tudi epilepsija.
DNA metilacija je običajno povezana z represijo transkripcije genov. Kot že omenjeno, se na takšno DNA lahko vežejo proteini kot je MeCP2, ti pa olajšajo vezavo še enega encima HDAC (histonska deacetilaza)na histone. HDAC histone deacetilira, kar pomeni še dodatno deaktivacijo gena. Ta dva dogodka skupaj oblikujeta strukturo kromatina in fizično onemogočata, da bi se lahko na promotorje vezali transkripcijski faktorji.
V primeru, da je protein MeCP2 nefunkcionalen, pride do motenj v regulaciji izražanja genov. Transkripcija je takrat onemogočena, kar lahko izzove razne bolezni in disfunkcije možganov, za katere so značilni rett sindromi.

=== Huntingtonova bolezen ===
Je avtosomalna, dominatno dedovana, progresivna bolezen, katere značilnosti so nehoteni grobi gibi, upad kognitivnih sposobnosti ter čustvene in psihiatrične motnje. Izguba nevronov in astroglioliza je posledica prevelikega povečanja števila CAG trinukleotidov na genu, ki nosi zapis za protein huntingtin. Zaradi te mutacije postane huntingtin neaktiven in proteolitični encimi ga fragmentirajo. Fragmenti tvorijo nekakšne gmote, ki se akumulirajo v celici. Posledica so motnje v prevajanju signala in odmiranje nevronov.
Huntingtin je zelo pomemben protein, saj normalno omogoča ekspresijo gena za BDNF (brain derived neurotrophic factor). Ta je nujno potreben za oblikovanje dolgotrajnega spomina, njegova inhibicija pa pomeni kognitivne in mentalne okvare na ravni transkripcije.
Epigenetski vpliv je omejen predvsem na (CAG)n regijo, kjer lahko pride do modifikacij. Dodatno pa se ta regija nahaja še v območju CpG, ki je prav tako precej dovzetna za modifikacijo, posebno na citozinu. Raziskave so pokazale, da prav modifikacija DNA in histonov vpliva na stabilnost teh ponovitev in da je DNA metilacija povezana z mutagenezo, ki pomeni več CAG zaporedij, kot je običajno.

=== Shizofrenija ===
Obsega več različnih vrst duševnih bolezni, ki obsegajo motnje v mišljenju, zaznavanju, čustvovanju, hotenju… Sem uvrščamo npr. avtizem, kjer pacienti bežijo iz resničnosti v lasten notranji svet, povezan z halucinacijami in blodnjami.
Vzrok bolezni naj bi bila abnormalna regulacija gena za protein reelin, raziskave pa shizofrenijo povezujejo še z nepravilnim izražanjem še mnogih drugih genov. Reelin je pomemben pri oblikovanju možganov že zgodaj v razvoju in kasneje pri učenju. Gen naj bi bil pri pacientih zaradi hipermetilacije na CpG mestih promotorja manj aktiven, kot je normalno. DNA metilacija se običajno zgodi že zelo zgodaj v otroštvu in ostane nespremenjena ves čas našega življenja . Lahko pride do modifikacije tudi kasneje v življenju, tudi v starosti, na kar močno vpliva okolje.
Shizofrenija naj bi se tudi dedovala. V družinah, kjer je bolezen že prisotna, je verjetnost, da se bo pojavila še pri kakšnem sorodniku, 9x večja kot splošno v populacij. Raziskave kažejo na to, da se epigenetski status nekega točno določenega gena lahko prenaša iz generacije v generacijo.

=== Alzheimerjeva bolezen ===
Bolezen nastane zaradi nastanka nevrofibrilarnih vozlov v celici, oziroma tvorjenja zunajceličnih plakov. Posledica je odmrtje nevronov in sinaps v možganih. Plaki nastanejo ob prisotnosti polipeptida ß-amiloida, okoli katerega se nalagajo drugi proteini. ß-amiloid nastane pri hidrolizi APP (amyloid precurzor protein), ter povzroča hude bolezni tudi v drugih organih v telesu. Posledica kopičenja tega proteina v možganih je demenca in končno smrt.
Epigenetski mehanizem te bolezni, ki regulira ekspresijo genov in stopnjo oksidativno poškodovane DNA, deluje preko metilacije ali oksidacije CpG dinukleotidov v promotorjih gena za APP.
Vpliv okolja lahko že v zelo zgodnjem obdobju razvoja možganov inhibira DNMT (DNA metiltransferazo). Zaradi tega pride do hipometilacije genov, kot npr. gena za APP. Ti zgodnji vzorci se lahko ohranijo in izrazijo šele pozno v življenju, posledica pa je povečano izražanje APP in s tem ß-amiloida, kar pomeni tvorbo plakov v celici, povezanih z nevrodegenerativnimi dogodki.
Pomemben dejavnik te bolezni je tudi oksidativni stres. Gre za oksidacijo makromolekul, tudi DNA. Gvanin ima glede na ostale nukleotide majhen oksidacijski potencial in ROS (reactive oxygen species ) z njim najhitreje reagirajo. Pri tem nastane oxo8dG (oksidirana oblika gvanina). Zaradi te modifikacije postane afiniteta transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo na DNA spremenjena, kar močno vpliva na ekspresijo genov.
Glede na to, da ima APP promoter kar 72% GC parov, oziroma kar 5x več CpG regij kot običajni promotorji, je bolj dovzeten za metilacijo DNA in oksidacijo, ki se običajno zgodi ravno na citozinu.

=== Histonska modifikacija in bolezni možganov ===
Do sedaj je bilo govora večino o pomenu modifikacije na sami DNA. Velik pomen na izražanje genov ima tudi modifikacija histonov. Običajno acetilacija histonov pomeni aktivacijo genov, deacetilacija pa utišanje genov, kot tudi metilacija na DNA. Preko določenih proteinov (MeCP2) sta ta dva dogodka povezana in vplivata drug na drugega.
HDAC, encim, ki deacetilira histone, običajno pomaga pri nastanku nevrodenerativnih boleznih, kot so shizofrenija, Huntingtonova in Parkinsonova bolezen. HDAC inhibitorji (HDI) torej delujejo kot nevroprotektorji. Preprečujejo oz. upočasnijo odmiranje nevronov in vitro in in vivo, njihovo delovanje pa se s pridom uporablja že v klinične namene.

== Vplivi alkohola, zdravil in drog ==
Etanol je škodljiv teratogen, ki inducira številne nevronske okvare predvsem pri razvoju otroških možganov. Prav tako ga povezujejo s posledičnimi vedenjskimi in drugimi fiziološkimi motnjami. Na zvezo z epigenetskimi mehanizmi kažejo redke študije, ki dokazujejo vpletenost etanola v spremembe diferenciacije nevronskih celic ter drugih epigenetskih mehanizmov, kjer naj bi etanol inhibitorno vplival na metabolizem eno-karbonskih skupin, DNA metiltransferazo in metilacijo DNA ter modifikacije histonov in nekodirajočih RNA. Predpostavljeno je, da so te spremembe v epigenetskem programiranju lahko osnova teratogenih posledic uživanja večjih količin etanola tako pred kot tudi med nosečnostjo, kot je fetalni alkoholni sindrom.
Dandanes je med drugim na voljo tudi vrsta različnih zdravil, ki delujejo kot inhibitorji funkcij določenih proteinov, pri tem pa je glavna tarča DNA saj je osnova za določanje njihove ekspresije. Zdravila se na DNA vežejo na različne načine. Lahko je to posredno z nadzorovanjem encimov in faktorjev vpletenih v transkripcijo ali pa z molekulami, ki se vežejo direktno na določene dele dvojne vijačnice in vplivajo na interakcijo med DNA in proteini. Tako neposredno delovanje zdravil na DNA ima pogosto neprijetne stranske učinke posledično pa so lahko pri tem na udaru tudi drugi, na primer replikacijski sistemi DNA, ki so ključni za nemoten razvoj celice.
Droge, kot sta na primer kokain ali heroin sprožajo epigenetske spremembe v določenih možganskih predelih, kjer naenkrat vplivajo na stotine genov. Nekatere od teh sprememb ostanejo tudi po odstranitvi škodljive substance iz telesa in se verjetno tudi trajno zapisujejo v epigenetski kod. Obstajajo tudi študije, ki namigujejo, da je povečana metilacija DNA lahko predispozicija za očutljivost posameznika na razvoj odvisnosti. Stanje hipermetilacije je lahko poleg dednega prenosa preko genomskega podvojevanja tudi posledica drugih življenjskih dogodkov. V končni fazi pa dolgoročno uživanje takšnih substanc tudi samo po sebi vpliva na epigenetski status.

== Viri ==
#1. Jonathan M. Levenson and J. David Sweatt, Epigenetic mechanisms in memory formation, Nature February 2005 volume 6 108-118 http://neuroschool.univ-lille1.fr/mes_documents/reul/levenson_and_sweatt_nat_neurosci_rev_2005.pdf
#2. Nasser H. Zawia, Debomoy K. Lahiri and Fernando Cardozo–Pelaez, Epigenetics, oxidative stress and Alzheimer’s Diseas, Free Radic Biol Med. Author manuscript PMC 2010 May 1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2673453/
#3. Tania L. Roth, Farah D. Lubin, Monsheel Sodhi and Joel E. Kleinman, Epigenetic mechanisms in schizophrenia, Biochim Biophys Acta. Author manuscript PMC 2010 September 1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2779706/
#4. David Berreby, Environmental Impact, The scientist Volume 25 Issue 3 Page 40 http://www.the-scientist.com/article/display/58009/
#5.Philip C. Haycock, Fetal Alcohol Spectrum Disorders: The Epigenetic Perspective, Biology of Reproduction October 1 2009 vol. 81 no. 4 607-617 http://www.biolreprod.org/content/81/4/607.long
[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]

Talk:Epigenetski status in motnje delovanja možganov

2011-04-18T19:29:07Z

Tonja Pavlovič:

Razvoj možganov, Spomin: Sabina Kolar
Bolezni: Elmina Handanovič
Uvod, Vloga alkohola, zdravil in drog: Tonja Pavlovič

Talk:Epigenetski status in motnje delovanja možganov

2011-04-18T19:26:45Z

Tonja Pavlovič: New page: Spomin, Sabina Kolar Bolezni, Elmina Handanovič Vloga alkohola, zdravil in drog, Tonja Pavlovič

Spomin, Sabina Kolar
Bolezni, Elmina Handanovič
Vloga alkohola, zdravil in drog, Tonja Pavlovič

Epigenetski status in motnje delovanja možganov

2011-04-18T19:23:23Z

Tonja Pavlovič: /* Spomin */

Vse bolj očitno postaja, da so epigenetske modifikacije kritični faktorji regulacije izražanja genov. Delujejo kot dinamične oznake, ki spremenijo vzorec ekspresije in tako na nivoju celotnega genoma vzpostavijo specifični profil celic. Ključnega pomena so med razvojem ter kasneje za celično diferenciacijo. V oziru na živčni sistem igrajo te spremembe veliko vlogo v raznolikem sklopu procesov in so tako povezani s številnimi motnjami. Pridobivanje novih celostnih znanj o ključnih komponentah in mehanizmih vpletenih v epigenetsko regulacijo bo imelo v prihodnosti velik pomen pri razumevanju in zdravljenju posledičnih bolezenskih stanj.

== Razvoj možganov ==
Za diferenciacijo celic v nevronske celice so odgovorni prav posebni geni, ki zapisujejo za proteine, ki so pomembni pri nevronski vzdražnosti, sproščanju nevrotransmiterjev in ohranjanju transmembranskega potenciala. Ti geni morajo biti v vseh drugih celicah našega telesa seveda neaktivni, za kar so odgovorni posebni utiševalni elementi NRSE (nevron restrictive silencer element), ki so na promotorjih teh genov. Regulatorni elementi NRSE (21-24bp) lahko popolnoma utišajo gene v »nenevronskih« celicah. Utišanje se zgodi zaradi posebnih transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo in delujejo kot represorji. Če v »nenevronskih« celicah represorjev ni ali če niso aktivni in ne morejo inhibirati NRSE, pride pri razvoju otroka v maternici do izražanja teh tipičnih nevronskih genov v vseh tkivih. Posledica je že zgodnja smrt embria. Prisotnost represorjev v nevronskem sistemu lahko privede do disfunkcij in motenj v razvoju možganov in živčevja.
Da geni, ki zapisujejo za te represorje ostanejo utišani v nevronskih celicah, mora biti struktura kromatina posebno oblikovana. Gre za regulacijo, ki je odvisna od modifikacije histonov ter tudi same DNA. Zmanjšana raven acetilacije histonov in povišana metilacija na promotorjih genov običajno pomeni deaktivacijo genov in onemogočeno transkripcijo. V možganskih celicah mora biti prisoten ravno takšen epigenetski status na genih za te represorje, v vseh ostalih celicah pa ravno obratno. Za deacetilacijo histonov je odgovoren encim HDAC (histonska deacetilaza), medtem ko metilacijo DNA izvede DNMT (DNA metiltransferaza). Epigenetski dejavniki in usklajeno delovanje modificirajočih encimov tako poleg ostalih transkripcijskih faktorjev vplivajo še na diferenciacijo celic in nevronov, ter vplivajo na pravilen razvoj možganov.

== Spomin ==
Nevronske celice izločajo poseben nevrotropični faktor BDNF (brain-derived neurotrophic factor). BDNF spada med nevrotropine, ki so skupina rastnih faktorjev. Nevrotropin BDNF je bistvenega pomena za oblikovanje dolgotrajnega spomina ter sinaptične plastičnosti, njegova inhibicija pa naj bi pomenila tudi kognitivne in mentalne okvare.
Regulacija BDNF je dober primer, kjer epigenetske modifikacije poleg običajnih transkripcijskih faktorjev vplivajo na izražanje genov in v tem primeru povzročijo spremembe v elektrofiziologiji in vedenju možganov.
Študije so pokazale, da je tudi aktivnost gena, ki zapisuje za BDNF, odvisna od epigenetskega statusa njegovega promotorja in histonov, ki so v povezavi s tem genom.
CBP je encim, ki spada med HAT (histonska acetiltransferaza) in modificira histone tako, da jih acetilira. Acetilacija histonov je ponavadi povezana z aktivacijo genov. Pravilno delovanje CBP, oziroma acetilacija histonov blizu gena za BDNF je nujno potrebna za sinaptično plastičnost in oblikovanje spomina.
Znanstveniki predvidevajo, da gre pri oblikovanju spomina za tako imenovano histonsko kodo, kar pomeni, da različni tipi spomina vključujejo različne vzorce histonske modifikacije. Pri oblikovanju dolgotrajnega spomina gre za močno povečano acetilacijo histona H3, H4 pa ne sme biti acetiliran.
Motnja v delovanju HAT, torej pomeni oslabljene sposobnosti pomnjenja. Ugotovljeno je bilo, da naj bi HDAC, ki deluje z nasprotnim učinkom kot HAT delovala kot represor spomina, saj deacetilira histone. Inhibicija HDAC dokazano pomeni izboljšanje sposobnosti pomnjenja in večjo sinaptično plastičnost, pa tudi pri mnogih nevronskih boleznih, kar pa se že uporablja v klinične namene.
Poleg histonske regulacije BDNF gena, pa na izražanje vpliva tudi modifikacija same DNA. Različne ravni metilacije promotorja tega gena vplivajo na njegovo izražanje. Metilacija in demetilacija se v celici dogaja ves čas, tudi ko je ta že diferencirana. V možganskih celica je to bistvenega pomena pri oblikovanju spomina. Metilacija oz. demetilacija lahko traja od nekaj sekund, do nekaj ur, pa tudi več desetletij. Nek metilacijski vzorec pa se lahko celo prenaša iz generacije v generacijo. Pri kratkotrajnem spominu naj bi metilirano stanje trajalo nekaj minut, pri dolgotrajnem pa skozi celo življenje.
Nevroni odraslega človeka se ne delijo več in verjetno se tudi zato razvil ta mehanizem modifikacije, kot del nadaljnega razvijanja možganov. Pomenijo izskustveno pridobljene spremembe vedenja kot so učenje, spomin in dolgotrajne navade. Ravno zato je epigenetski status tako zelo bistven pri razvijanju in funkcionalnosti možganov.

== Bolezni ==
Veliko možganskih funkcij je odvisnih od sprememb v genskem izražanju. Zato ima epigenetika velik vpliv na kognitivne sposobnosti, razvoj možganskih bolezni ter odvisnosti.
DNA in histonsko modifikacijo povzročijo različni dejavniki, kot je prehrana ter vpliv kemikalij (ftalati). V določenih primerih pa se epigenetski status lahko tudi deduje iz generacije v generacijo, kar pojasnjuje prisotnost neke bolezni v družinah.

=== Rett sindrom ===
Rettov sindrom je naziv za skupek simptomov, ki jih povzroči genetska napaka na kromosomu x. Posledično pride do zaostanka v razvoju možganov. Je ena najbolj raziskanih bolezni z vidika delovanja epigenetike. Sindromi nastanejo zaradi mutacije gena, ki zapisuje za MeCP2 (Metil-CpG binding protein-2).
MeCP2 je protein, ki se veže na metilirano CpG območje na promotorskem mestu na DNA. Deluje kot dolgoročni epigenetski modulator, ter ob vezavi deluje kot utiševalec transkripcije. Njegova prisotnost regulira tudi nadaljno metilacijo na DNA, saj pripomore, da DNMT (DNA metiltransferaza) dodatno modificira kromatin. Če je gen za njegov zapis mutiran, bo izražanje mnogih genov nepravilno regulirano, kar povzroči nastanek mnogih različnih sindromov (rett sindromi), kot so kognitivne in motorične disfunkcije, mentalna retardacija in motnja usklajenosti gibov, lahko se pojavi tudi epilepsija.
DNA metilacija je običajno povezana z represijo transkripcije genov. Kot že omenjeno, se na takšno DNA lahko vežejo proteini kot je MeCP2, ti pa olajšajo vezavo še enega encima HDAC (histonska deacetilaza)na histone. HDAC histone deacetilira, kar pomeni še dodatno deaktivacijo gena. Ta dva dogodka skupaj oblikujeta strukturo kromatina in fizično onemogočata, da bi se lahko na promotorje vezali transkripcijski faktorji.
V primeru, da je protein MeCP2 nefunkcionalen, pride do motenj v regulaciji izražanja genov. Transkripcija je takrat onemogočena, kar lahko izzove razne bolezni in disfunkcije možganov, za katere so značilni rett sindromi.

=== Huntingtonova bolezen ===
Je avtosomalna, dominatno dedovana, progresivna bolezen, katere značilnosti so nehoteni grobi gibi, upad kognitivnih sposobnosti ter čustvene in psihiatrične motnje. Izguba nevronov in astroglioliza je posledica prevelikega povečanja števila CAG trinukleotidov na genu, ki nosi zapis za protein huntingtin. Zaradi te mutacije postane huntingtin neaktiven in proteolitični encimi ga fragmentirajo. Fragmenti tvorijo nekakšne gmote, ki se akumulirajo v celici. Posledica so motnje v prevajanju signala in odmiranje nevronov.
Huntingtin je zelo pomemben protein, saj normalno omogoča ekspresijo gena za BDNF (brain derived neurotrophic factor). Ta je nujno potreben za oblikovanje dolgotrajnega spomina, njegova inhibicija pa pomeni kognitivne in mentalne okvare na ravni transkripcije.
Epigenetski vpliv je omejen predvsem na (CAG)n regijo, kjer lahko pride do modifikacij. Dodatno pa se ta regija nahaja še v območju CpG, ki je prav tako precej dovzetna za modifikacijo, posebno na citozinu. Raziskave so pokazale, da prav modifikacija DNA in histonov vpliva na stabilnost teh ponovitev in da je DNA metilacija povezana z mutagenezo, ki pomeni več CAG zaporedij, kot je običajno.

=== Shizofrenija ===
Obsega več različnih vrst duševnih bolezni, ki obsegajo motnje v mišljenju, zaznavanju, čustvovanju, hotenju… Sem uvrščamo npr. avtizem, kjer pacienti bežijo iz resničnosti v lasten notranji svet, povezan z halucinacijami in blodnjami.
Vzrok bolezni naj bi bila abnormalna regulacija gena za protein reelin, raziskave pa shizofrenijo povezujejo še z nepravilnim izražanjem še mnogih drugih genov. Reelin je pomemben pri oblikovanju možganov že zgodaj v razvoju in kasneje pri učenju. Gen naj bi bil pri pacientih zaradi hipermetilacije na CpG mestih promotorja manj aktiven, kot je normalno. DNA metilacija se običajno zgodi že zelo zgodaj v otroštvu in ostane nespremenjena ves čas našega življenja . Lahko pride do modifikacije tudi kasneje v življenju, tudi v starosti, na kar močno vpliva okolje.
Shizofrenija naj bi se tudi dedovala. V družinah, kjer je bolezen že prisotna, je verjetnost, da se bo pojavila še pri kakšnem sorodniku, 9x večja kot splošno v populacij. Raziskave kažejo na to, da se epigenetski status nekega točno določenega gena lahko prenaša iz generacije v generacijo.

=== Alzheimerjeva bolezen ===
Bolezen nastane zaradi nastanka nevrofibrilarnih vozlov v celici, oziroma tvorjenja zunajceličnih plakov. Posledica je odmrtje nevronov in sinaps v možganih. Plaki nastanejo ob prisotnosti polipeptida ß-amiloida, okoli katerega se nalagajo drugi proteini. ß-amiloid nastane pri hidrolizi APP (amyloid precurzor protein), ter povzroča hude bolezni tudi v drugih organih v telesu. Posledica kopičenja tega proteina v možganih je demenca in končno smrt.
Epigenetski mehanizem te bolezni, ki regulira ekspresijo genov in stopnjo oksidativno poškodovane DNA, deluje preko metilacije ali oksidacije CpG dinukleotidov v promotorjih gena za APP.
Vpliv okolja lahko že v zelo zgodnjem obdobju razvoja možganov inhibira DNMT (DNA metiltransferazo). Zaradi tega pride do hipometilacije genov, kot npr. gena za APP. Ti zgodnji vzorci se lahko ohranijo in izrazijo šele pozno v življenju, posledica pa je povečano izražanje APP in s tem ß-amiloida, kar pomeni tvorbo plakov v celici, povezanih z nevrodegenerativnimi dogodki.
Pomemben dejavnik te bolezni je tudi oksidativni stres. Gre za oksidacijo makromolekul, tudi DNA. Gvanin ima glede na ostale nukleotide majhen oksidacijski potencial in ROS (reactive oxygen species ) z njim najhitreje reagirajo. Pri tem nastane oxo8dG (oksidirana oblika gvanina). Zaradi te modifikacije postane afiniteta transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo na DNA spremenjena, kar močno vpliva na ekspresijo genov.
Glede na to, da ima APP promoter kar 72% GC parov, oziroma kar 5x več CpG regij kot običajni promotorji, je bolj dovzeten za metilacijo DNA in oksidacijo, ki se običajno zgodi ravno na citozinu.

=== Histonska modifikacija in bolezni možganov ===
Do sedaj je bilo govora večino o pomenu modifikacije na sami DNA. Velik pomen na izražanje genov ima tudi modifikacija histonov. Običajno acetilacija histonov pomeni aktivacijo genov, deacetilacija pa utišanje genov, kot tudi metilacija na DNA. Preko določenih proteinov (MeCP2) sta ta dva dogodka povezana in vplivata drug na drugega.
HDAC, encim, ki deacetilira histone, običajno pomaga pri nastanku nevrodenerativnih boleznih, kot so shizofrenija, Huntingtonova in Parkinsonova bolezen. HDAC inhibitorji (HDI) torej delujejo kot nevroprotektorji. Preprečujejo oz. upočasnijo odmiranje nevronov in vitro in in vivo, njihovo delovanje pa se s pridom uporablja že v klinične namene.

== Vplivi alkohola, zdravil in drog ==
Etanol je škodljiv teratogen, ki inducira številne nevronske okvare predvsem pri razvoju otroških možganov. Prav tako ga povezujejo s posledičnimi vedenjskimi in drugimi fiziološkimi motnjami. Na zvezo z epigenetskimi mehanizmi kažejo redke študije, ki dokazujejo vpletenost etanola v spremembe diferenciacije nevronskih celic ter drugih epigenetskih mehanizmov, kjer naj bi etanol inhibitorno vplival na metabolizem eno-karbonskih skupin, DNA metiltransferazo in metilacijo DNA ter modifikacije histonov in nekodirajočih RNA. Predpostavljeno je, da so te spremembe v epigenetskem programiranju lahko osnova teratogenih posledic uživanja večjih količin etanola tako pred kot tudi med nosečnostjo, kot je fetalni alkoholni sindrom.
Dandanes je med drugim na voljo tudi vrsta različnih zdravil, ki delujejo kot inhibitorji funkcij določenih proteinov, pri tem pa je glavna tarča DNA saj je osnova za določanje njihove ekspresije. Zdravila se na DNA vežejo na različne načine. Lahko je to posredno z nadzorovanjem encimov in faktorjev vpletenih v transkripcijo ali pa z molekulami, ki se vežejo direktno na določene dele dvojne vijačnice in vplivajo na interakcijo med DNA in proteini. Tako neposredno delovanje zdravil na DNA ima pogosto neprijetne stranske učinke posledično pa so lahko pri tem na udaru tudi drugi, na primer replikacijski sistemi DNA, ki so ključni za nemoten razvoj celice.
Droge, kot sta na primer kokain ali heroin sprožajo epigenetske spremembe v določenih možganskih predelih, kjer naenkrat vplivajo na stotine genov. Nekatere od teh sprememb ostanejo tudi po odstranitvi škodljive substance iz telesa in se verjetno tudi trajno zapisujejo v epigenetski kod. Obstajajo tudi študije, ki namigujejo, da je povečana metilacija DNA lahko predispozicija za očutljivost posameznika na razvoj odvisnosti. Stanje hipermetilacije je lahko poleg dednega prenosa preko genomskega podvojevanja tudi posledica drugih življenjskih dogodkov. V končni fazi pa dolgoročno uživanje takšnih substanc tudi samo po sebi vpliva na epigenetski status.

== Viri ==
#1. Jonathan M. Levenson and J. David Sweatt, Epigenetic mechanisms in memory formation, Nature February 2005 volume 6 108-118 http://neuroschool.univ-lille1.fr/mes_documents/reul/levenson_and_sweatt_nat_neurosci_rev_2005.pdf
#2. Nasser H. Zawia, Debomoy K. Lahiri and Fernando Cardozo–Pelaez, Epigenetics, oxidative stress and Alzheimer’s Diseas, Free Radic Biol Med. Author manuscript PMC 2010 May 1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2673453/
#3. Tania L. Roth, Farah D. Lubin, Monsheel Sodhi and Joel E. Kleinman, Epigenetic mechanisms in schizophrenia, Biochim Biophys Acta. Author manuscript PMC 2010 September 1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2779706/
#4. David Berreby, Environmental Impact, The scientist Volume 25 Issue 3 Page 40 http://www.the-scientist.com/article/display/58009/
#5.Philip C. Haycock, Fetal Alcohol Spectrum Disorders: The Epigenetic Perspective, Biology of Reproduction October 1 2009 vol. 81 no. 4 607-617 http://www.biolreprod.org/content/81/4/607.long
[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]

Epigenetski status in motnje delovanja možganov

2011-04-18T19:23:09Z

Tonja Pavlovič:

Epigenetski status in motnje delovanja možganov

2011-04-18T19:18:44Z

Tonja Pavlovič: /* Viri */

Vse bolj očitno postaja, da so epigenetske modifikacije kritični faktorji regulacije izražanja genov. Delujejo kot dinamične oznake, ki spremenijo vzorec ekspresije in tako na nivoju celotnega genoma vzpostavijo specifični profil celic. Ključnega pomena so med razvojem ter kasneje za celično diferenciacijo. V oziru na živčni sistem igrajo te spremembe veliko vlogo v raznolikem sklopu procesov in so tako povezani s številnimi motnjami. Pridobivanje novih celostnih znanj o ključnih komponentah in mehanizmih vpletenih v epigenetsko regulacijo bo imelo v prihodnosti velik pomen pri razumevanju in zdravljenju posledičnih bolezenskih stanj.

== Razvoj možganov ==
Za diferenciacijo celic v nevronske celice so odgovorni prav posebni geni, ki zapisujejo proteine, ki so pomembni pri nevronski vzdražnosti, sproščanju nevrotransmitorjev in ohranjanju transmembranskega potenciala. Ti geni morajo biti v vseh drugih celicah našega telesa seveda neaktivni, za kar so odgovorni posebni utiševalni elementi NRSE (nevron restrictive silencer element), ki so na promotorjih teh genov. Ti regulatorni elementi (21-24bp) lahko popolnoma utišajo gene v »nenevronskih« celicah. Utišanje se zgodi zaradi posebnih transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo gor in delujejo kot represorji. Če v »nenevronskih« celicah teh represorjev ni ali če niso aktivni in ne morejo inhibirati NRSE, pride pri razvoju otroka v maternici do izražanja teh tipičnih nevronskih genov v vseh tkivih, posledica pa je že zgodnja smrt embria. Če pa so ti represorji prisotni v nevronskem sistemu, lahko pride do disfunkcij in motenj v razvoju možganov in živčevja.
Da pa geni, ki zapisujejo za te represorje ostanejo utišani v nevronskih celicah, mora biti struktura kromatina posebno oblikovana. Gre regulacijo, ki je odvisna modifikacije histonov ter tudi same DNA. Zmanjšana raven acetilacije histonov in povišana metilacija na promotorjih genov običajno pomeni deaktivacijo genov in onemogočeno transkripcijo. V možganskih celicah mora biti prisoten ravno takšen epigentski staus na genih za te represorje, v vseh ostalih celicah pa mora biti ravno obratno. Za deacetilacijo histonov je odgovoren encim HDAC (histonska deacetilaza), medtem ko metilacijo DNA izvede DNMT (DNA metiltransferaza). Epigenetski dejavniki in usklajeno delovanje modificirajočih encimov tako poleg ostalih transkripcijskih faktorjev vplivajo na diferenciacijo celic, tudi nevronov in vplivajo na pravilen razvoj možganov.

== Spomin ==
Nevronske celice izločajo poseben nevrotropični faktor BDNF (brain-derived neurotrophic factor). BDNF spada med nevrotropine, ki so skupina rastnih faktorjev in je bistvenega pomena za oblikovanje dolgotrajnega spomina ter sinaptične plastičnosti, njegova inhibicija pa naj bi pomenila tudi kognitivne in mentalne okvare.
Regulacija BDNF je dober primer, kjer epigenetske modifikacije poleg običajnih transkripcijskih faktorjev vplivajo na izražanje genov in v tem primeru povzročijo spremembe v elektrofiziologiji in vedenju možganov.
Študije so pokazale, da je tudi aktivnost gena, ki zapisuje za BDNF, odvisna od epigenetskega statusa njegovega promotorja in histonov, ki so v povezavi s tem genom.
CBP je encim, ki spada med HAT (histonska acetiltransferaza) in modificira histone, tako da jih acetilira. Acetilacija histonov je ponavadi povezana z aktivacijo genov. Pravilno delovanje CBP, oziroma acetilacija histonov blizu gena za BDNF, je nujno potrebna za sinaptično plastičnost in oblikovanje spomina.
Znanstveniki predvidevajo, da gre pri oblikovanju spomina za tako imenovano histonsko kodo, kar pomeni, da različni tipi spomina vključujejo različne vzorce histonske modifikacije. Pri oblikovanju dolgotrajnega spomina gre za močno povečana acetilacija histona H3, H4 pa ne sme biti acetiliran.
Motnja v delovanju HAT torej pomeni oslabljene sposobnosti pomnjenja. Ugotovljeno pa je bilo tudi, da naj bi HDAC, ki deluje z nasprotnim učinkom kot HAT delovala kot represor spomina, saj deacetilira histone. Inhibicija HDAC dokazano pomeni izboljšanje v sposobnosti pomnjenja in večjo sinaptično plastičnost, pa tudi pri mnogih nevronskih boleznih, kar pa se tudi že uporablja v klinične namene.
Poleg histonske regulacije BDNF gena, pa na izražanje vpliva tudi modifikacija same DNA. Različne ravni metilacije promotorja tega gena vplivajo na njegovo izražanje. Metilacija in demetilacija se v celici dogaja ves čas, tudi ko je ta že diferencirana. V možganskih celica je to bistvenega pomena pri oblikovanju spomina. Metilacija oz. demetilacija lahko traja od nekaj sekund, do nekaj ur, pa tudi več desetletij. Nek metilacijski vzorec pa se lahko celo prenaša iz generacije v generacijo. Pri kratkotrajnem spominu naj bi metilirano stanje trajalo nekaj minut, pri dolgotrajnem pa tudi skozi celo življenje.
Nevroni odraslega človeka se ne delijo več in verjetno se tudi zato razvil ta mehanizem modifikacije, kot del nadaljnega razvijanja možganov. Pomenijo izkustveno pridobljene spremembe vedenja kot so učenje, spomin in dolgotrajne navade. Ravno zato je epigenetski status tako zelo bistven pri razvijanju in funkcionalnosti možganov.

== Bolezni ==
Veliko možganskih funkcij je odvisnih od sprememb v genskem izražanju. Zato ni čudno, da ima epigenetika velik vpliv na kognitivne sposobnosti, ter tudi pri nastanku možganskih bolezni ter odvisnosti.
DNA in histonsko modifikacijo povzročijo različni dejavniki, kot je prehrana ter vpliv kemikalij (ftalati), težkih kovin, v določenih primerih pa se epigenetski status lahko tudi deduje iz generacije v generacijo, kar pojasnjuje prisotnost neke bolezni v družinah.

=== Rett sindrom ===
Rettov sindrom je naziv za skupek simptomov, ki jih povzroči genetska napaka na kromosomu x. Zaradi te napake pride do zaostanka v razvoju možganov. Je ena najbolj raziskanih bolezni z vidika delovanja epigenetike. Sindromi nastanejo zaradi mutacije gena, ki zapisuje za MeCP2 (Metil-CpG binding protein-2).
MeCP2 je protein, ki se veže na metilirano CpG območje na promotorskem mestu na DNA. Deluje kot dolgoročni epigenetski modulator, ter ob vezavi deluje kot utiševalec transkripcije. Njegova prisotnost regulira tudi nadaljno metilacijo na DNA, saj pripomore, da DNMT (DNA metiltransferaza) dodatno modificira kromatin. Če je gen za njegov zapis mutiran, bo torej izražanje mnogih genov nepravilno regulirano, kar povzroči nastanek mnogih različnih sindromov (rett sindromi), kot so kognitivne in motorične disfunkcije; mentalna retardacija in motnja usklajenosti gibov, lahko pa se pojavi tudi epilepsija.
DNA metilacija je običajno povezana z represijo transkripcije genov. Kot že omenjeno, se na takšno DNA lahko vežejo proteini kot je MeCP2, ta pa olajša vezavo še enega encima HDAC (histonskih deacetilaz)na histone. HDAC histone deacetilira, kar pomeni še dodatno deaktivacijo gena. Ta dva dogodka skupaj oblikujeta strukturo kromatina in fizično onemogočata, da bi se lahko na promotorje vezali transkripcijski faktorji.
V primeru, da pa je protein MeCP2 nefunkcionalen, pride do motenj v regulaciji izražanja genov, transkripcija je onemogočena, kar lahko izzove razne bolezni in disfunkcije možganov, za katere so značilni tudi rett sindromi.
=== Huntingtonova bolezen ===
Je avtosomalna, dominatno dedovana, progresivna bolezen, za katero so značilni nehoteni grobi gibi, upad kognitivnih sposobnosti ter čustvene in psihiatrične motnje. Izguba nevronov in astroglioliza je posledica prevelikega povečanja števila CAG trinukleotidov na genu, ki nosi zapis za protein huntingtin. Zaradi te mutacije postane huntingtin neaktiven in proteolitični encimi ga cepijo na manjše fragmente. Fragmenti tvorijo nekakšne gmote, ki pa se akumulirajo v celici, kar povzroči motnje v prevajanju signala in odmiranje nevronov.
Huntingtin je zelo pomemben protein, saj normalno omogoča ekspresijo gena za BDNF (brain derived neurotrophic factor). Ta je nujno potreben za oblikovanje dolgotrajnega spomina, njegova inhibicija pa pomeni tudi kognitivne in mentalne okvare na ravni transkripcije.
Epigenetski vpliv je omejen predvsem na (CAG)n regijo, kjer lahko pride do modifikacij. Dodatno pa se ta regija nahaja še v območju CpG območju, ki je prav tako precej dovzetna za modifikacijo, posebno na citozinu. Raziskave so pokazale, da prav modifikacija DNA in tudi histonov vpliva na stabilnost teh ponovitev in da je DNA metilacija povezana z mutagenezo, ki pomeni več CAG zaporedij, kot je običajno.
=== Shizofrenija ===
Obsega več različnih vrst duševnih bolezni, ki obsegajo motnje v mišljenju, zaznavanju, čustvovanju, hotenju… Sem uvrščamo na primer tudi avtizem, kjer pacienti bežijo iz resničnosti v lasten notranji svet, povezan z halucinacijami in blodnjami.
Vzrok bolezni naj bi bila abnormalna regulacija gena za protein reelin, raziskave pa shizofrenijo povezujejo še z nepravilnim izražanjem še mnogih drugih genov. Reelin je pomemben pri oblikovanju možganov že zgodaj v razvoju in kasneje pri učenju. Gen naj bi bil pri pacientih zaradi hipemetilacije na CpG mestih promotorja manj aktiven, kot je normalno. DNA metilacija se običajno zgodi že zelo zgodaj v otroštvu in tako ostane ves čas življenja. Lahko pa pride do modifikacije tudi kasneje v življenju, tudi v starosti, na kar močno vpliva okolje.
Shizofrenija pa naj bi se tudi dedovala. V družinah kjer je bolezen že prisotna, je verjetnost da se bo pojavila še pri kakšnem sorodniku 9x večja, kot splošno v populacij. Raziskave kažejo na to, da se epigenetski status nekega točno določenega gena lahko prenaša iz generacije v generacijo.
=== Alzheimerjeva bolezen ===
Bolezen nastane zaradi nastanka nevrofibrilarnih vozlev v celici, oziroma tvorjenja zunajceličnih plakov. Posledica je odmrtje nevronov in sinaps v možganih. Plaki nastanejo ob prisotnosti polipeptida ß-amiloida, okoli katerega se nalagajo drugi proteini. ß-amiloid nastane pri hidrolizi APP (amyloid precurzor protein), ter povzroča hude bolezni tudi v drugih organih v telesu. Posledica kopičenja v možganih je demenca in končno smrt.
Epigenetski mehanizem te bolezni, ki regulira ekspresijo genov in stopnjo oksidativno poškodovane DNA, deluje preko metilacije ali oksidacije CpG dinukleotidov v promotorjih gena za APP.
Vpliv okolja lahko že v zelo zgodnjem obdobju razvoja možganov inhibira DNMT (DNA metiltransferazo). Zaradi tega pride do hipometilacije genov, kot na primer tudi gena za APP. Ti zgodnji vzorci se lahko ohranijo in izrazijo šele pozno v življenju, posledica pa je povečano izražanje APP in s tem ß-amiloida, kar pomeni tvorbo plakov v celici, povezanih z nevrodegenerativnimi dogodki.
Pomemben dejavnik te bolezni je tudi oksidativno stres. Gre za oksidacijo makromolekul, tudi DNA. Gvanin ima glede na ostale nukleotide majhen oksidacijski potencial in ROS (reactive oxygen species ) z njim najhitreje reagirajo, pri čemer nastane oxo8dG, oksidirana oblika gvanina. Zaradi te modifikacije postane afiniteta transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo na DNA spremenjena, kar močno vpliva na ekspresijo genov.
Glede na to, da ima APP promoter kar 72% GC parov oziroma kar 5x več CpG regij kot običajni promotorji, ni čudno, da je bolj dovzeten za metilacijo DNA in oksidacijo, ki se običajno zgodi ravno na citozinu.
=== Histonska modifikacija in bolezni možganov ===
Do sedaj je bilo govora večino o pomenu modifikacije na sami DNA, velik pomen na izražanje genov pa ima tudi modifikacija histonov. Običajno acetilacija histonov pomeni aktivacijo genov, deacetilacija pa utišanje genov, kot tudi metilacija na DNA. Preko določenih proteinov (MeCP2) sta ta dva dogodka povezana in vplivata drug na drugega.
HDAC, encim, ki deacetilira histone običajno pomaga nastanku pri nevrodenerativnih boleznih, kot so tudi shizofrenija, Huntingtonova in Parkinsonova bolezen. HDAC inhibitorji (HDI) torej delujejo kot nevroprotektorji, preprečujejo oz. upočasnijo odmiranje nevronov in vito in in vivo, njihovo delovanje pa se s pridom uporablja že v kliničnih namenih.
== Vplivi alkohola, zdravil in drog ==
Etanol je škodljiv teratogen, ki inducira številne nevronske okvare predvsem pri razvoju otroških možganov. Prav tako ga povezujejo s posledičnimi vedenjskimi in drugimi fiziološkimi motnjami. Na zvezo z epigenetskimi mehanizmi kažejo redke študije, ki dokazujejo vpletenost etanola v spremembe diferenciacije nevronskih celic ter drugih epigenetskih mehanizmov, kjer naj bi etanol inhibitorno vplival na metabolizem eno-karbonskih skupin, DNA metiltransferazo in metilacijo DNA ter modifikacije histonov in nekodirajočih RNA. Predpostavljeno je, da so te spremembe v epigenetskem programiranju lahko osnova teratogenih posledic uživanja večjih količin etanola tako pred kot tudi med nosečnostjo, kot je fetalni alkoholni sindrom.
Dandanes je med drugim na voljo tudi vrsta različnih zdravil, ki delujejo kot inhibitorji funkcij določenih proteinov, pri tem pa je glavna tarča DNA saj je osnova za določanje njihove ekspresije. Zdravila se na DNA vežejo na različne načine. Lahko je to posredno z nadzorovanjem encimov in faktorjev vpletenih v transkripcijo ali pa z molekulami, ki se vežejo direktno na določene dele dvojne vijačnice in vplivajo na interakcijo med DNA in proteini. Tako neposredno delovanje zdravil na DNA ima pogosto neprijetne stranske učinke posledično pa so lahko pri tem na udaru tudi drugi, na primer replikacijski sistemi DNA, ki so ključni za nemoten razvoj celice.
Droge, kot sta na primer kokain ali heroin sprožajo epigenetske spremembe v določenih možganskih predelih, kjer naenkrat vplivajo na stotine genov. Nekatere od teh sprememb ostanejo tudi po odstranitvi škodljive substance iz telesa in se verjetno tudi trajno zapisujejo v epigenetski kod. Obstajajo tudi študije, ki namigujejo, da je povečana metilacija DNA lahko predispozicija za očutljivost posameznika na razvoj odvisnosti. Stanje hipermetilacije je lahko poleg dednega prenosa preko genomskega podvojevanja tudi posledica drugih življenjskih dogodkov. V končni fazi pa dolgoročno uživanje takšnih substanc tudi samo po sebi vpliva na epigenetski status.

== Viri ==
#1. Jonathan M. Levenson and J. David Sweatt, Epigenetic mechanisms in memory formation, Nature February 2005 volume 6 108-118 http://neuroschool.univ-lille1.fr/mes_documents/reul/levenson_and_sweatt_nat_neurosci_rev_2005.pdf
#2. Nasser H. Zawia, Debomoy K. Lahiri and Fernando Cardozo–Pelaez, Epigenetics, oxidative stress and Alzheimer’s Diseas, Free Radic Biol Med. Author manuscript PMC 2010 May 1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2673453/
#3. Tania L. Roth, Farah D. Lubin, Monsheel Sodhi and Joel E. Kleinman, Epigenetic mechanisms in schizophrenia, Biochim Biophys Acta. Author manuscript PMC 2010 September 1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2779706/
#4. David Berreby, Environmental Impact, The scientist Volume 25 Issue 3 Page 40 http://www.the-scientist.com/article/display/58009/
#5.Philip C. Haycock, Fetal Alcohol Spectrum Disorders: The Epigenetic Perspective, Biology of Reproduction October 1 2009 vol. 81 no. 4 607-617 http://www.biolreprod.org/content/81/4/607.long
[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]

Epigenetski status in motnje delovanja možganov

2011-04-18T19:18:31Z

Tonja Pavlovič: /* Viri */

Vse bolj očitno postaja, da so epigenetske modifikacije kritični faktorji regulacije izražanja genov. Delujejo kot dinamične oznake, ki spremenijo vzorec ekspresije in tako na nivoju celotnega genoma vzpostavijo specifični profil celic. Ključnega pomena so med razvojem ter kasneje za celično diferenciacijo. V oziru na živčni sistem igrajo te spremembe veliko vlogo v raznolikem sklopu procesov in so tako povezani s številnimi motnjami. Pridobivanje novih celostnih znanj o ključnih komponentah in mehanizmih vpletenih v epigenetsko regulacijo bo imelo v prihodnosti velik pomen pri razumevanju in zdravljenju posledičnih bolezenskih stanj.

== Razvoj možganov ==
Za diferenciacijo celic v nevronske celice so odgovorni prav posebni geni, ki zapisujejo proteine, ki so pomembni pri nevronski vzdražnosti, sproščanju nevrotransmitorjev in ohranjanju transmembranskega potenciala. Ti geni morajo biti v vseh drugih celicah našega telesa seveda neaktivni, za kar so odgovorni posebni utiševalni elementi NRSE (nevron restrictive silencer element), ki so na promotorjih teh genov. Ti regulatorni elementi (21-24bp) lahko popolnoma utišajo gene v »nenevronskih« celicah. Utišanje se zgodi zaradi posebnih transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo gor in delujejo kot represorji. Če v »nenevronskih« celicah teh represorjev ni ali če niso aktivni in ne morejo inhibirati NRSE, pride pri razvoju otroka v maternici do izražanja teh tipičnih nevronskih genov v vseh tkivih, posledica pa je že zgodnja smrt embria. Če pa so ti represorji prisotni v nevronskem sistemu, lahko pride do disfunkcij in motenj v razvoju možganov in živčevja.
Da pa geni, ki zapisujejo za te represorje ostanejo utišani v nevronskih celicah, mora biti struktura kromatina posebno oblikovana. Gre regulacijo, ki je odvisna modifikacije histonov ter tudi same DNA. Zmanjšana raven acetilacije histonov in povišana metilacija na promotorjih genov običajno pomeni deaktivacijo genov in onemogočeno transkripcijo. V možganskih celicah mora biti prisoten ravno takšen epigentski staus na genih za te represorje, v vseh ostalih celicah pa mora biti ravno obratno. Za deacetilacijo histonov je odgovoren encim HDAC (histonska deacetilaza), medtem ko metilacijo DNA izvede DNMT (DNA metiltransferaza). Epigenetski dejavniki in usklajeno delovanje modificirajočih encimov tako poleg ostalih transkripcijskih faktorjev vplivajo na diferenciacijo celic, tudi nevronov in vplivajo na pravilen razvoj možganov.

== Spomin ==
Nevronske celice izločajo poseben nevrotropični faktor BDNF (brain-derived neurotrophic factor). BDNF spada med nevrotropine, ki so skupina rastnih faktorjev in je bistvenega pomena za oblikovanje dolgotrajnega spomina ter sinaptične plastičnosti, njegova inhibicija pa naj bi pomenila tudi kognitivne in mentalne okvare.
Regulacija BDNF je dober primer, kjer epigenetske modifikacije poleg običajnih transkripcijskih faktorjev vplivajo na izražanje genov in v tem primeru povzročijo spremembe v elektrofiziologiji in vedenju možganov.
Študije so pokazale, da je tudi aktivnost gena, ki zapisuje za BDNF, odvisna od epigenetskega statusa njegovega promotorja in histonov, ki so v povezavi s tem genom.
CBP je encim, ki spada med HAT (histonska acetiltransferaza) in modificira histone, tako da jih acetilira. Acetilacija histonov je ponavadi povezana z aktivacijo genov. Pravilno delovanje CBP, oziroma acetilacija histonov blizu gena za BDNF, je nujno potrebna za sinaptično plastičnost in oblikovanje spomina.
Znanstveniki predvidevajo, da gre pri oblikovanju spomina za tako imenovano histonsko kodo, kar pomeni, da različni tipi spomina vključujejo različne vzorce histonske modifikacije. Pri oblikovanju dolgotrajnega spomina gre za močno povečana acetilacija histona H3, H4 pa ne sme biti acetiliran.
Motnja v delovanju HAT torej pomeni oslabljene sposobnosti pomnjenja. Ugotovljeno pa je bilo tudi, da naj bi HDAC, ki deluje z nasprotnim učinkom kot HAT delovala kot represor spomina, saj deacetilira histone. Inhibicija HDAC dokazano pomeni izboljšanje v sposobnosti pomnjenja in večjo sinaptično plastičnost, pa tudi pri mnogih nevronskih boleznih, kar pa se tudi že uporablja v klinične namene.
Poleg histonske regulacije BDNF gena, pa na izražanje vpliva tudi modifikacija same DNA. Različne ravni metilacije promotorja tega gena vplivajo na njegovo izražanje. Metilacija in demetilacija se v celici dogaja ves čas, tudi ko je ta že diferencirana. V možganskih celica je to bistvenega pomena pri oblikovanju spomina. Metilacija oz. demetilacija lahko traja od nekaj sekund, do nekaj ur, pa tudi več desetletij. Nek metilacijski vzorec pa se lahko celo prenaša iz generacije v generacijo. Pri kratkotrajnem spominu naj bi metilirano stanje trajalo nekaj minut, pri dolgotrajnem pa tudi skozi celo življenje.
Nevroni odraslega človeka se ne delijo več in verjetno se tudi zato razvil ta mehanizem modifikacije, kot del nadaljnega razvijanja možganov. Pomenijo izkustveno pridobljene spremembe vedenja kot so učenje, spomin in dolgotrajne navade. Ravno zato je epigenetski status tako zelo bistven pri razvijanju in funkcionalnosti možganov.

== Bolezni ==
Veliko možganskih funkcij je odvisnih od sprememb v genskem izražanju. Zato ni čudno, da ima epigenetika velik vpliv na kognitivne sposobnosti, ter tudi pri nastanku možganskih bolezni ter odvisnosti.
DNA in histonsko modifikacijo povzročijo različni dejavniki, kot je prehrana ter vpliv kemikalij (ftalati), težkih kovin, v določenih primerih pa se epigenetski status lahko tudi deduje iz generacije v generacijo, kar pojasnjuje prisotnost neke bolezni v družinah.

=== Rett sindrom ===
Rettov sindrom je naziv za skupek simptomov, ki jih povzroči genetska napaka na kromosomu x. Zaradi te napake pride do zaostanka v razvoju možganov. Je ena najbolj raziskanih bolezni z vidika delovanja epigenetike. Sindromi nastanejo zaradi mutacije gena, ki zapisuje za MeCP2 (Metil-CpG binding protein-2).
MeCP2 je protein, ki se veže na metilirano CpG območje na promotorskem mestu na DNA. Deluje kot dolgoročni epigenetski modulator, ter ob vezavi deluje kot utiševalec transkripcije. Njegova prisotnost regulira tudi nadaljno metilacijo na DNA, saj pripomore, da DNMT (DNA metiltransferaza) dodatno modificira kromatin. Če je gen za njegov zapis mutiran, bo torej izražanje mnogih genov nepravilno regulirano, kar povzroči nastanek mnogih različnih sindromov (rett sindromi), kot so kognitivne in motorične disfunkcije; mentalna retardacija in motnja usklajenosti gibov, lahko pa se pojavi tudi epilepsija.
DNA metilacija je običajno povezana z represijo transkripcije genov. Kot že omenjeno, se na takšno DNA lahko vežejo proteini kot je MeCP2, ta pa olajša vezavo še enega encima HDAC (histonskih deacetilaz)na histone. HDAC histone deacetilira, kar pomeni še dodatno deaktivacijo gena. Ta dva dogodka skupaj oblikujeta strukturo kromatina in fizično onemogočata, da bi se lahko na promotorje vezali transkripcijski faktorji.
V primeru, da pa je protein MeCP2 nefunkcionalen, pride do motenj v regulaciji izražanja genov, transkripcija je onemogočena, kar lahko izzove razne bolezni in disfunkcije možganov, za katere so značilni tudi rett sindromi.
=== Huntingtonova bolezen ===
Je avtosomalna, dominatno dedovana, progresivna bolezen, za katero so značilni nehoteni grobi gibi, upad kognitivnih sposobnosti ter čustvene in psihiatrične motnje. Izguba nevronov in astroglioliza je posledica prevelikega povečanja števila CAG trinukleotidov na genu, ki nosi zapis za protein huntingtin. Zaradi te mutacije postane huntingtin neaktiven in proteolitični encimi ga cepijo na manjše fragmente. Fragmenti tvorijo nekakšne gmote, ki pa se akumulirajo v celici, kar povzroči motnje v prevajanju signala in odmiranje nevronov.
Huntingtin je zelo pomemben protein, saj normalno omogoča ekspresijo gena za BDNF (brain derived neurotrophic factor). Ta je nujno potreben za oblikovanje dolgotrajnega spomina, njegova inhibicija pa pomeni tudi kognitivne in mentalne okvare na ravni transkripcije.
Epigenetski vpliv je omejen predvsem na (CAG)n regijo, kjer lahko pride do modifikacij. Dodatno pa se ta regija nahaja še v območju CpG območju, ki je prav tako precej dovzetna za modifikacijo, posebno na citozinu. Raziskave so pokazale, da prav modifikacija DNA in tudi histonov vpliva na stabilnost teh ponovitev in da je DNA metilacija povezana z mutagenezo, ki pomeni več CAG zaporedij, kot je običajno.
=== Shizofrenija ===
Obsega več različnih vrst duševnih bolezni, ki obsegajo motnje v mišljenju, zaznavanju, čustvovanju, hotenju… Sem uvrščamo na primer tudi avtizem, kjer pacienti bežijo iz resničnosti v lasten notranji svet, povezan z halucinacijami in blodnjami.
Vzrok bolezni naj bi bila abnormalna regulacija gena za protein reelin, raziskave pa shizofrenijo povezujejo še z nepravilnim izražanjem še mnogih drugih genov. Reelin je pomemben pri oblikovanju možganov že zgodaj v razvoju in kasneje pri učenju. Gen naj bi bil pri pacientih zaradi hipemetilacije na CpG mestih promotorja manj aktiven, kot je normalno. DNA metilacija se običajno zgodi že zelo zgodaj v otroštvu in tako ostane ves čas življenja. Lahko pa pride do modifikacije tudi kasneje v življenju, tudi v starosti, na kar močno vpliva okolje.
Shizofrenija pa naj bi se tudi dedovala. V družinah kjer je bolezen že prisotna, je verjetnost da se bo pojavila še pri kakšnem sorodniku 9x večja, kot splošno v populacij. Raziskave kažejo na to, da se epigenetski status nekega točno določenega gena lahko prenaša iz generacije v generacijo.
=== Alzheimerjeva bolezen ===
Bolezen nastane zaradi nastanka nevrofibrilarnih vozlev v celici, oziroma tvorjenja zunajceličnih plakov. Posledica je odmrtje nevronov in sinaps v možganih. Plaki nastanejo ob prisotnosti polipeptida ß-amiloida, okoli katerega se nalagajo drugi proteini. ß-amiloid nastane pri hidrolizi APP (amyloid precurzor protein), ter povzroča hude bolezni tudi v drugih organih v telesu. Posledica kopičenja v možganih je demenca in končno smrt.
Epigenetski mehanizem te bolezni, ki regulira ekspresijo genov in stopnjo oksidativno poškodovane DNA, deluje preko metilacije ali oksidacije CpG dinukleotidov v promotorjih gena za APP.
Vpliv okolja lahko že v zelo zgodnjem obdobju razvoja možganov inhibira DNMT (DNA metiltransferazo). Zaradi tega pride do hipometilacije genov, kot na primer tudi gena za APP. Ti zgodnji vzorci se lahko ohranijo in izrazijo šele pozno v življenju, posledica pa je povečano izražanje APP in s tem ß-amiloida, kar pomeni tvorbo plakov v celici, povezanih z nevrodegenerativnimi dogodki.
Pomemben dejavnik te bolezni je tudi oksidativno stres. Gre za oksidacijo makromolekul, tudi DNA. Gvanin ima glede na ostale nukleotide majhen oksidacijski potencial in ROS (reactive oxygen species ) z njim najhitreje reagirajo, pri čemer nastane oxo8dG, oksidirana oblika gvanina. Zaradi te modifikacije postane afiniteta transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo na DNA spremenjena, kar močno vpliva na ekspresijo genov.
Glede na to, da ima APP promoter kar 72% GC parov oziroma kar 5x več CpG regij kot običajni promotorji, ni čudno, da je bolj dovzeten za metilacijo DNA in oksidacijo, ki se običajno zgodi ravno na citozinu.
=== Histonska modifikacija in bolezni možganov ===
Do sedaj je bilo govora večino o pomenu modifikacije na sami DNA, velik pomen na izražanje genov pa ima tudi modifikacija histonov. Običajno acetilacija histonov pomeni aktivacijo genov, deacetilacija pa utišanje genov, kot tudi metilacija na DNA. Preko določenih proteinov (MeCP2) sta ta dva dogodka povezana in vplivata drug na drugega.
HDAC, encim, ki deacetilira histone običajno pomaga nastanku pri nevrodenerativnih boleznih, kot so tudi shizofrenija, Huntingtonova in Parkinsonova bolezen. HDAC inhibitorji (HDI) torej delujejo kot nevroprotektorji, preprečujejo oz. upočasnijo odmiranje nevronov in vito in in vivo, njihovo delovanje pa se s pridom uporablja že v kliničnih namenih.
== Vplivi alkohola, zdravil in drog ==
Etanol je škodljiv teratogen, ki inducira številne nevronske okvare predvsem pri razvoju otroških možganov. Prav tako ga povezujejo s posledičnimi vedenjskimi in drugimi fiziološkimi motnjami. Na zvezo z epigenetskimi mehanizmi kažejo redke študije, ki dokazujejo vpletenost etanola v spremembe diferenciacije nevronskih celic ter drugih epigenetskih mehanizmov, kjer naj bi etanol inhibitorno vplival na metabolizem eno-karbonskih skupin, DNA metiltransferazo in metilacijo DNA ter modifikacije histonov in nekodirajočih RNA. Predpostavljeno je, da so te spremembe v epigenetskem programiranju lahko osnova teratogenih posledic uživanja večjih količin etanola tako pred kot tudi med nosečnostjo, kot je fetalni alkoholni sindrom.
Dandanes je med drugim na voljo tudi vrsta različnih zdravil, ki delujejo kot inhibitorji funkcij določenih proteinov, pri tem pa je glavna tarča DNA saj je osnova za določanje njihove ekspresije. Zdravila se na DNA vežejo na različne načine. Lahko je to posredno z nadzorovanjem encimov in faktorjev vpletenih v transkripcijo ali pa z molekulami, ki se vežejo direktno na določene dele dvojne vijačnice in vplivajo na interakcijo med DNA in proteini. Tako neposredno delovanje zdravil na DNA ima pogosto neprijetne stranske učinke posledično pa so lahko pri tem na udaru tudi drugi, na primer replikacijski sistemi DNA, ki so ključni za nemoten razvoj celice.
Droge, kot sta na primer kokain ali heroin sprožajo epigenetske spremembe v določenih možganskih predelih, kjer naenkrat vplivajo na stotine genov. Nekatere od teh sprememb ostanejo tudi po odstranitvi škodljive substance iz telesa in se verjetno tudi trajno zapisujejo v epigenetski kod. Obstajajo tudi študije, ki namigujejo, da je povečana metilacija DNA lahko predispozicija za očutljivost posameznika na razvoj odvisnosti. Stanje hipermetilacije je lahko poleg dednega prenosa preko genomskega podvojevanja tudi posledica drugih življenjskih dogodkov. V končni fazi pa dolgoročno uživanje takšnih substanc tudi samo po sebi vpliva na epigenetski status.

== Viri ==
#1. Jonathan M. Levenson and J. David Sweatt, Epigenetic mechanisms in memory formation, Nature February 2005 volume 6 108-118 http://neuroschool.univ-lille1.fr/mes_documents/reul/levenson_and_sweatt_nat_neurosci_rev_2005.pdf
#2. Nasser H. Zawia, Debomoy K. Lahiri and Fernando Cardozo–Pelaez, Epigenetics, oxidative stress and Alzheimer’s Diseas, Free Radic Biol Med. Author manuscript PMC 2010 May 1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2673453/
#3. Tania L. Roth, Farah D. Lubin, Monsheel Sodhi and Joel E. Kleinman, Epigenetic mechanisms in schizophrenia, Biochim Biophys Acta. Author manuscript PMC 2010 September 1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2779706/
#4. David Berreby, Environmental Impact, The scientist Volume 25 Issue 3 Page 40 http://www.the-scientist.com/article/display/58009/
#5.Philip C. Haycock, Fetal Alcohol Spectrum Disorders: The Epigenetic Perspective, Biology of Reproduction October 1 2009 vol. 81 no. 4 607-617
http://www.biolreprod.org/content/81/4/607.long
[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]

Epigenetski status in motnje delovanja možganov

2011-04-18T19:18:20Z

Tonja Pavlovič: /* Viri */

Vse bolj očitno postaja, da so epigenetske modifikacije kritični faktorji regulacije izražanja genov. Delujejo kot dinamične oznake, ki spremenijo vzorec ekspresije in tako na nivoju celotnega genoma vzpostavijo specifični profil celic. Ključnega pomena so med razvojem ter kasneje za celično diferenciacijo. V oziru na živčni sistem igrajo te spremembe veliko vlogo v raznolikem sklopu procesov in so tako povezani s številnimi motnjami. Pridobivanje novih celostnih znanj o ključnih komponentah in mehanizmih vpletenih v epigenetsko regulacijo bo imelo v prihodnosti velik pomen pri razumevanju in zdravljenju posledičnih bolezenskih stanj.

== Razvoj možganov ==
Za diferenciacijo celic v nevronske celice so odgovorni prav posebni geni, ki zapisujejo proteine, ki so pomembni pri nevronski vzdražnosti, sproščanju nevrotransmitorjev in ohranjanju transmembranskega potenciala. Ti geni morajo biti v vseh drugih celicah našega telesa seveda neaktivni, za kar so odgovorni posebni utiševalni elementi NRSE (nevron restrictive silencer element), ki so na promotorjih teh genov. Ti regulatorni elementi (21-24bp) lahko popolnoma utišajo gene v »nenevronskih« celicah. Utišanje se zgodi zaradi posebnih transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo gor in delujejo kot represorji. Če v »nenevronskih« celicah teh represorjev ni ali če niso aktivni in ne morejo inhibirati NRSE, pride pri razvoju otroka v maternici do izražanja teh tipičnih nevronskih genov v vseh tkivih, posledica pa je že zgodnja smrt embria. Če pa so ti represorji prisotni v nevronskem sistemu, lahko pride do disfunkcij in motenj v razvoju možganov in živčevja.
Da pa geni, ki zapisujejo za te represorje ostanejo utišani v nevronskih celicah, mora biti struktura kromatina posebno oblikovana. Gre regulacijo, ki je odvisna modifikacije histonov ter tudi same DNA. Zmanjšana raven acetilacije histonov in povišana metilacija na promotorjih genov običajno pomeni deaktivacijo genov in onemogočeno transkripcijo. V možganskih celicah mora biti prisoten ravno takšen epigentski staus na genih za te represorje, v vseh ostalih celicah pa mora biti ravno obratno. Za deacetilacijo histonov je odgovoren encim HDAC (histonska deacetilaza), medtem ko metilacijo DNA izvede DNMT (DNA metiltransferaza). Epigenetski dejavniki in usklajeno delovanje modificirajočih encimov tako poleg ostalih transkripcijskih faktorjev vplivajo na diferenciacijo celic, tudi nevronov in vplivajo na pravilen razvoj možganov.

== Spomin ==
Nevronske celice izločajo poseben nevrotropični faktor BDNF (brain-derived neurotrophic factor). BDNF spada med nevrotropine, ki so skupina rastnih faktorjev in je bistvenega pomena za oblikovanje dolgotrajnega spomina ter sinaptične plastičnosti, njegova inhibicija pa naj bi pomenila tudi kognitivne in mentalne okvare.
Regulacija BDNF je dober primer, kjer epigenetske modifikacije poleg običajnih transkripcijskih faktorjev vplivajo na izražanje genov in v tem primeru povzročijo spremembe v elektrofiziologiji in vedenju možganov.
Študije so pokazale, da je tudi aktivnost gena, ki zapisuje za BDNF, odvisna od epigenetskega statusa njegovega promotorja in histonov, ki so v povezavi s tem genom.
CBP je encim, ki spada med HAT (histonska acetiltransferaza) in modificira histone, tako da jih acetilira. Acetilacija histonov je ponavadi povezana z aktivacijo genov. Pravilno delovanje CBP, oziroma acetilacija histonov blizu gena za BDNF, je nujno potrebna za sinaptično plastičnost in oblikovanje spomina.
Znanstveniki predvidevajo, da gre pri oblikovanju spomina za tako imenovano histonsko kodo, kar pomeni, da različni tipi spomina vključujejo različne vzorce histonske modifikacije. Pri oblikovanju dolgotrajnega spomina gre za močno povečana acetilacija histona H3, H4 pa ne sme biti acetiliran.
Motnja v delovanju HAT torej pomeni oslabljene sposobnosti pomnjenja. Ugotovljeno pa je bilo tudi, da naj bi HDAC, ki deluje z nasprotnim učinkom kot HAT delovala kot represor spomina, saj deacetilira histone. Inhibicija HDAC dokazano pomeni izboljšanje v sposobnosti pomnjenja in večjo sinaptično plastičnost, pa tudi pri mnogih nevronskih boleznih, kar pa se tudi že uporablja v klinične namene.
Poleg histonske regulacije BDNF gena, pa na izražanje vpliva tudi modifikacija same DNA. Različne ravni metilacije promotorja tega gena vplivajo na njegovo izražanje. Metilacija in demetilacija se v celici dogaja ves čas, tudi ko je ta že diferencirana. V možganskih celica je to bistvenega pomena pri oblikovanju spomina. Metilacija oz. demetilacija lahko traja od nekaj sekund, do nekaj ur, pa tudi več desetletij. Nek metilacijski vzorec pa se lahko celo prenaša iz generacije v generacijo. Pri kratkotrajnem spominu naj bi metilirano stanje trajalo nekaj minut, pri dolgotrajnem pa tudi skozi celo življenje.
Nevroni odraslega človeka se ne delijo več in verjetno se tudi zato razvil ta mehanizem modifikacije, kot del nadaljnega razvijanja možganov. Pomenijo izkustveno pridobljene spremembe vedenja kot so učenje, spomin in dolgotrajne navade. Ravno zato je epigenetski status tako zelo bistven pri razvijanju in funkcionalnosti možganov.

== Bolezni ==
Veliko možganskih funkcij je odvisnih od sprememb v genskem izražanju. Zato ni čudno, da ima epigenetika velik vpliv na kognitivne sposobnosti, ter tudi pri nastanku možganskih bolezni ter odvisnosti.
DNA in histonsko modifikacijo povzročijo različni dejavniki, kot je prehrana ter vpliv kemikalij (ftalati), težkih kovin, v določenih primerih pa se epigenetski status lahko tudi deduje iz generacije v generacijo, kar pojasnjuje prisotnost neke bolezni v družinah.

=== Rett sindrom ===
Rettov sindrom je naziv za skupek simptomov, ki jih povzroči genetska napaka na kromosomu x. Zaradi te napake pride do zaostanka v razvoju možganov. Je ena najbolj raziskanih bolezni z vidika delovanja epigenetike. Sindromi nastanejo zaradi mutacije gena, ki zapisuje za MeCP2 (Metil-CpG binding protein-2).
MeCP2 je protein, ki se veže na metilirano CpG območje na promotorskem mestu na DNA. Deluje kot dolgoročni epigenetski modulator, ter ob vezavi deluje kot utiševalec transkripcije. Njegova prisotnost regulira tudi nadaljno metilacijo na DNA, saj pripomore, da DNMT (DNA metiltransferaza) dodatno modificira kromatin. Če je gen za njegov zapis mutiran, bo torej izražanje mnogih genov nepravilno regulirano, kar povzroči nastanek mnogih različnih sindromov (rett sindromi), kot so kognitivne in motorične disfunkcije; mentalna retardacija in motnja usklajenosti gibov, lahko pa se pojavi tudi epilepsija.
DNA metilacija je običajno povezana z represijo transkripcije genov. Kot že omenjeno, se na takšno DNA lahko vežejo proteini kot je MeCP2, ta pa olajša vezavo še enega encima HDAC (histonskih deacetilaz)na histone. HDAC histone deacetilira, kar pomeni še dodatno deaktivacijo gena. Ta dva dogodka skupaj oblikujeta strukturo kromatina in fizično onemogočata, da bi se lahko na promotorje vezali transkripcijski faktorji.
V primeru, da pa je protein MeCP2 nefunkcionalen, pride do motenj v regulaciji izražanja genov, transkripcija je onemogočena, kar lahko izzove razne bolezni in disfunkcije možganov, za katere so značilni tudi rett sindromi.
=== Huntingtonova bolezen ===
Je avtosomalna, dominatno dedovana, progresivna bolezen, za katero so značilni nehoteni grobi gibi, upad kognitivnih sposobnosti ter čustvene in psihiatrične motnje. Izguba nevronov in astroglioliza je posledica prevelikega povečanja števila CAG trinukleotidov na genu, ki nosi zapis za protein huntingtin. Zaradi te mutacije postane huntingtin neaktiven in proteolitični encimi ga cepijo na manjše fragmente. Fragmenti tvorijo nekakšne gmote, ki pa se akumulirajo v celici, kar povzroči motnje v prevajanju signala in odmiranje nevronov.
Huntingtin je zelo pomemben protein, saj normalno omogoča ekspresijo gena za BDNF (brain derived neurotrophic factor). Ta je nujno potreben za oblikovanje dolgotrajnega spomina, njegova inhibicija pa pomeni tudi kognitivne in mentalne okvare na ravni transkripcije.
Epigenetski vpliv je omejen predvsem na (CAG)n regijo, kjer lahko pride do modifikacij. Dodatno pa se ta regija nahaja še v območju CpG območju, ki je prav tako precej dovzetna za modifikacijo, posebno na citozinu. Raziskave so pokazale, da prav modifikacija DNA in tudi histonov vpliva na stabilnost teh ponovitev in da je DNA metilacija povezana z mutagenezo, ki pomeni več CAG zaporedij, kot je običajno.
=== Shizofrenija ===
Obsega več različnih vrst duševnih bolezni, ki obsegajo motnje v mišljenju, zaznavanju, čustvovanju, hotenju… Sem uvrščamo na primer tudi avtizem, kjer pacienti bežijo iz resničnosti v lasten notranji svet, povezan z halucinacijami in blodnjami.
Vzrok bolezni naj bi bila abnormalna regulacija gena za protein reelin, raziskave pa shizofrenijo povezujejo še z nepravilnim izražanjem še mnogih drugih genov. Reelin je pomemben pri oblikovanju možganov že zgodaj v razvoju in kasneje pri učenju. Gen naj bi bil pri pacientih zaradi hipemetilacije na CpG mestih promotorja manj aktiven, kot je normalno. DNA metilacija se običajno zgodi že zelo zgodaj v otroštvu in tako ostane ves čas življenja. Lahko pa pride do modifikacije tudi kasneje v življenju, tudi v starosti, na kar močno vpliva okolje.
Shizofrenija pa naj bi se tudi dedovala. V družinah kjer je bolezen že prisotna, je verjetnost da se bo pojavila še pri kakšnem sorodniku 9x večja, kot splošno v populacij. Raziskave kažejo na to, da se epigenetski status nekega točno določenega gena lahko prenaša iz generacije v generacijo.
=== Alzheimerjeva bolezen ===
Bolezen nastane zaradi nastanka nevrofibrilarnih vozlev v celici, oziroma tvorjenja zunajceličnih plakov. Posledica je odmrtje nevronov in sinaps v možganih. Plaki nastanejo ob prisotnosti polipeptida ß-amiloida, okoli katerega se nalagajo drugi proteini. ß-amiloid nastane pri hidrolizi APP (amyloid precurzor protein), ter povzroča hude bolezni tudi v drugih organih v telesu. Posledica kopičenja v možganih je demenca in končno smrt.
Epigenetski mehanizem te bolezni, ki regulira ekspresijo genov in stopnjo oksidativno poškodovane DNA, deluje preko metilacije ali oksidacije CpG dinukleotidov v promotorjih gena za APP.
Vpliv okolja lahko že v zelo zgodnjem obdobju razvoja možganov inhibira DNMT (DNA metiltransferazo). Zaradi tega pride do hipometilacije genov, kot na primer tudi gena za APP. Ti zgodnji vzorci se lahko ohranijo in izrazijo šele pozno v življenju, posledica pa je povečano izražanje APP in s tem ß-amiloida, kar pomeni tvorbo plakov v celici, povezanih z nevrodegenerativnimi dogodki.
Pomemben dejavnik te bolezni je tudi oksidativno stres. Gre za oksidacijo makromolekul, tudi DNA. Gvanin ima glede na ostale nukleotide majhen oksidacijski potencial in ROS (reactive oxygen species ) z njim najhitreje reagirajo, pri čemer nastane oxo8dG, oksidirana oblika gvanina. Zaradi te modifikacije postane afiniteta transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo na DNA spremenjena, kar močno vpliva na ekspresijo genov.
Glede na to, da ima APP promoter kar 72% GC parov oziroma kar 5x več CpG regij kot običajni promotorji, ni čudno, da je bolj dovzeten za metilacijo DNA in oksidacijo, ki se običajno zgodi ravno na citozinu.
=== Histonska modifikacija in bolezni možganov ===
Do sedaj je bilo govora večino o pomenu modifikacije na sami DNA, velik pomen na izražanje genov pa ima tudi modifikacija histonov. Običajno acetilacija histonov pomeni aktivacijo genov, deacetilacija pa utišanje genov, kot tudi metilacija na DNA. Preko določenih proteinov (MeCP2) sta ta dva dogodka povezana in vplivata drug na drugega.
HDAC, encim, ki deacetilira histone običajno pomaga nastanku pri nevrodenerativnih boleznih, kot so tudi shizofrenija, Huntingtonova in Parkinsonova bolezen. HDAC inhibitorji (HDI) torej delujejo kot nevroprotektorji, preprečujejo oz. upočasnijo odmiranje nevronov in vito in in vivo, njihovo delovanje pa se s pridom uporablja že v kliničnih namenih.
== Vplivi alkohola, zdravil in drog ==
Etanol je škodljiv teratogen, ki inducira številne nevronske okvare predvsem pri razvoju otroških možganov. Prav tako ga povezujejo s posledičnimi vedenjskimi in drugimi fiziološkimi motnjami. Na zvezo z epigenetskimi mehanizmi kažejo redke študije, ki dokazujejo vpletenost etanola v spremembe diferenciacije nevronskih celic ter drugih epigenetskih mehanizmov, kjer naj bi etanol inhibitorno vplival na metabolizem eno-karbonskih skupin, DNA metiltransferazo in metilacijo DNA ter modifikacije histonov in nekodirajočih RNA. Predpostavljeno je, da so te spremembe v epigenetskem programiranju lahko osnova teratogenih posledic uživanja večjih količin etanola tako pred kot tudi med nosečnostjo, kot je fetalni alkoholni sindrom.
Dandanes je med drugim na voljo tudi vrsta različnih zdravil, ki delujejo kot inhibitorji funkcij določenih proteinov, pri tem pa je glavna tarča DNA saj je osnova za določanje njihove ekspresije. Zdravila se na DNA vežejo na različne načine. Lahko je to posredno z nadzorovanjem encimov in faktorjev vpletenih v transkripcijo ali pa z molekulami, ki se vežejo direktno na določene dele dvojne vijačnice in vplivajo na interakcijo med DNA in proteini. Tako neposredno delovanje zdravil na DNA ima pogosto neprijetne stranske učinke posledično pa so lahko pri tem na udaru tudi drugi, na primer replikacijski sistemi DNA, ki so ključni za nemoten razvoj celice.
Droge, kot sta na primer kokain ali heroin sprožajo epigenetske spremembe v določenih možganskih predelih, kjer naenkrat vplivajo na stotine genov. Nekatere od teh sprememb ostanejo tudi po odstranitvi škodljive substance iz telesa in se verjetno tudi trajno zapisujejo v epigenetski kod. Obstajajo tudi študije, ki namigujejo, da je povečana metilacija DNA lahko predispozicija za očutljivost posameznika na razvoj odvisnosti. Stanje hipermetilacije je lahko poleg dednega prenosa preko genomskega podvojevanja tudi posledica drugih življenjskih dogodkov. V končni fazi pa dolgoročno uživanje takšnih substanc tudi samo po sebi vpliva na epigenetski status.

== Viri ==
1. Jonathan M. Levenson and J. David Sweatt, Epigenetic mechanisms in memory formation, Nature February 2005 volume 6 108-118 http://neuroschool.univ-lille1.fr/mes_documents/reul/levenson_and_sweatt_nat_neurosci_rev_2005.pdf
#2. Nasser H. Zawia, Debomoy K. Lahiri and Fernando Cardozo–Pelaez, Epigenetics, oxidative stress and Alzheimer’s Diseas, Free Radic Biol Med. Author manuscript PMC 2010 May 1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2673453/
#3. Tania L. Roth, Farah D. Lubin, Monsheel Sodhi and Joel E. Kleinman, Epigenetic mechanisms in schizophrenia, Biochim Biophys Acta. Author manuscript PMC 2010 September 1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2779706/
#4. David Berreby, Environmental Impact, The scientist Volume 25 Issue 3 Page 40 http://www.the-scientist.com/article/display/58009/
#5.Philip C. Haycock, Fetal Alcohol Spectrum Disorders: The Epigenetic Perspective, Biology of Reproduction October 1 2009 vol. 81 no. 4 607-617
http://www.biolreprod.org/content/81/4/607.long
[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]

Epigenetski status in motnje delovanja možganov

2011-04-18T19:16:23Z

Tonja Pavlovič: /* Viri */

Vse bolj očitno postaja, da so epigenetske modifikacije kritični faktorji regulacije izražanja genov. Delujejo kot dinamične oznake, ki spremenijo vzorec ekspresije in tako na nivoju celotnega genoma vzpostavijo specifični profil celic. Ključnega pomena so med razvojem ter kasneje za celično diferenciacijo. V oziru na živčni sistem igrajo te spremembe veliko vlogo v raznolikem sklopu procesov in so tako povezani s številnimi motnjami. Pridobivanje novih celostnih znanj o ključnih komponentah in mehanizmih vpletenih v epigenetsko regulacijo bo imelo v prihodnosti velik pomen pri razumevanju in zdravljenju posledičnih bolezenskih stanj.

== Razvoj možganov ==
Za diferenciacijo celic v nevronske celice so odgovorni prav posebni geni, ki zapisujejo proteine, ki so pomembni pri nevronski vzdražnosti, sproščanju nevrotransmitorjev in ohranjanju transmembranskega potenciala. Ti geni morajo biti v vseh drugih celicah našega telesa seveda neaktivni, za kar so odgovorni posebni utiševalni elementi NRSE (nevron restrictive silencer element), ki so na promotorjih teh genov. Ti regulatorni elementi (21-24bp) lahko popolnoma utišajo gene v »nenevronskih« celicah. Utišanje se zgodi zaradi posebnih transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo gor in delujejo kot represorji. Če v »nenevronskih« celicah teh represorjev ni ali če niso aktivni in ne morejo inhibirati NRSE, pride pri razvoju otroka v maternici do izražanja teh tipičnih nevronskih genov v vseh tkivih, posledica pa je že zgodnja smrt embria. Če pa so ti represorji prisotni v nevronskem sistemu, lahko pride do disfunkcij in motenj v razvoju možganov in živčevja.
Da pa geni, ki zapisujejo za te represorje ostanejo utišani v nevronskih celicah, mora biti struktura kromatina posebno oblikovana. Gre regulacijo, ki je odvisna modifikacije histonov ter tudi same DNA. Zmanjšana raven acetilacije histonov in povišana metilacija na promotorjih genov običajno pomeni deaktivacijo genov in onemogočeno transkripcijo. V možganskih celicah mora biti prisoten ravno takšen epigentski staus na genih za te represorje, v vseh ostalih celicah pa mora biti ravno obratno. Za deacetilacijo histonov je odgovoren encim HDAC (histonska deacetilaza), medtem ko metilacijo DNA izvede DNMT (DNA metiltransferaza). Epigenetski dejavniki in usklajeno delovanje modificirajočih encimov tako poleg ostalih transkripcijskih faktorjev vplivajo na diferenciacijo celic, tudi nevronov in vplivajo na pravilen razvoj možganov.

== Spomin ==
Nevronske celice izločajo poseben nevrotropični faktor BDNF (brain-derived neurotrophic factor). BDNF spada med nevrotropine, ki so skupina rastnih faktorjev in je bistvenega pomena za oblikovanje dolgotrajnega spomina ter sinaptične plastičnosti, njegova inhibicija pa naj bi pomenila tudi kognitivne in mentalne okvare.
Regulacija BDNF je dober primer, kjer epigenetske modifikacije poleg običajnih transkripcijskih faktorjev vplivajo na izražanje genov in v tem primeru povzročijo spremembe v elektrofiziologiji in vedenju možganov.
Študije so pokazale, da je tudi aktivnost gena, ki zapisuje za BDNF, odvisna od epigenetskega statusa njegovega promotorja in histonov, ki so v povezavi s tem genom.
CBP je encim, ki spada med HAT (histonska acetiltransferaza) in modificira histone, tako da jih acetilira. Acetilacija histonov je ponavadi povezana z aktivacijo genov. Pravilno delovanje CBP, oziroma acetilacija histonov blizu gena za BDNF, je nujno potrebna za sinaptično plastičnost in oblikovanje spomina.
Znanstveniki predvidevajo, da gre pri oblikovanju spomina za tako imenovano histonsko kodo, kar pomeni, da različni tipi spomina vključujejo različne vzorce histonske modifikacije. Pri oblikovanju dolgotrajnega spomina gre za močno povečana acetilacija histona H3, H4 pa ne sme biti acetiliran.
Motnja v delovanju HAT torej pomeni oslabljene sposobnosti pomnjenja. Ugotovljeno pa je bilo tudi, da naj bi HDAC, ki deluje z nasprotnim učinkom kot HAT delovala kot represor spomina, saj deacetilira histone. Inhibicija HDAC dokazano pomeni izboljšanje v sposobnosti pomnjenja in večjo sinaptično plastičnost, pa tudi pri mnogih nevronskih boleznih, kar pa se tudi že uporablja v klinične namene.
Poleg histonske regulacije BDNF gena, pa na izražanje vpliva tudi modifikacija same DNA. Različne ravni metilacije promotorja tega gena vplivajo na njegovo izražanje. Metilacija in demetilacija se v celici dogaja ves čas, tudi ko je ta že diferencirana. V možganskih celica je to bistvenega pomena pri oblikovanju spomina. Metilacija oz. demetilacija lahko traja od nekaj sekund, do nekaj ur, pa tudi več desetletij. Nek metilacijski vzorec pa se lahko celo prenaša iz generacije v generacijo. Pri kratkotrajnem spominu naj bi metilirano stanje trajalo nekaj minut, pri dolgotrajnem pa tudi skozi celo življenje.
Nevroni odraslega človeka se ne delijo več in verjetno se tudi zato razvil ta mehanizem modifikacije, kot del nadaljnega razvijanja možganov. Pomenijo izkustveno pridobljene spremembe vedenja kot so učenje, spomin in dolgotrajne navade. Ravno zato je epigenetski status tako zelo bistven pri razvijanju in funkcionalnosti možganov.

== Bolezni ==
Veliko možganskih funkcij je odvisnih od sprememb v genskem izražanju. Zato ni čudno, da ima epigenetika velik vpliv na kognitivne sposobnosti, ter tudi pri nastanku možganskih bolezni ter odvisnosti.
DNA in histonsko modifikacijo povzročijo različni dejavniki, kot je prehrana ter vpliv kemikalij (ftalati), težkih kovin, v določenih primerih pa se epigenetski status lahko tudi deduje iz generacije v generacijo, kar pojasnjuje prisotnost neke bolezni v družinah.

=== Rett sindrom ===
Rettov sindrom je naziv za skupek simptomov, ki jih povzroči genetska napaka na kromosomu x. Zaradi te napake pride do zaostanka v razvoju možganov. Je ena najbolj raziskanih bolezni z vidika delovanja epigenetike. Sindromi nastanejo zaradi mutacije gena, ki zapisuje za MeCP2 (Metil-CpG binding protein-2).
MeCP2 je protein, ki se veže na metilirano CpG območje na promotorskem mestu na DNA. Deluje kot dolgoročni epigenetski modulator, ter ob vezavi deluje kot utiševalec transkripcije. Njegova prisotnost regulira tudi nadaljno metilacijo na DNA, saj pripomore, da DNMT (DNA metiltransferaza) dodatno modificira kromatin. Če je gen za njegov zapis mutiran, bo torej izražanje mnogih genov nepravilno regulirano, kar povzroči nastanek mnogih različnih sindromov (rett sindromi), kot so kognitivne in motorične disfunkcije; mentalna retardacija in motnja usklajenosti gibov, lahko pa se pojavi tudi epilepsija.
DNA metilacija je običajno povezana z represijo transkripcije genov. Kot že omenjeno, se na takšno DNA lahko vežejo proteini kot je MeCP2, ta pa olajša vezavo še enega encima HDAC (histonskih deacetilaz)na histone. HDAC histone deacetilira, kar pomeni še dodatno deaktivacijo gena. Ta dva dogodka skupaj oblikujeta strukturo kromatina in fizično onemogočata, da bi se lahko na promotorje vezali transkripcijski faktorji.
V primeru, da pa je protein MeCP2 nefunkcionalen, pride do motenj v regulaciji izražanja genov, transkripcija je onemogočena, kar lahko izzove razne bolezni in disfunkcije možganov, za katere so značilni tudi rett sindromi.
=== Huntingtonova bolezen ===
Je avtosomalna, dominatno dedovana, progresivna bolezen, za katero so značilni nehoteni grobi gibi, upad kognitivnih sposobnosti ter čustvene in psihiatrične motnje. Izguba nevronov in astroglioliza je posledica prevelikega povečanja števila CAG trinukleotidov na genu, ki nosi zapis za protein huntingtin. Zaradi te mutacije postane huntingtin neaktiven in proteolitični encimi ga cepijo na manjše fragmente. Fragmenti tvorijo nekakšne gmote, ki pa se akumulirajo v celici, kar povzroči motnje v prevajanju signala in odmiranje nevronov.
Huntingtin je zelo pomemben protein, saj normalno omogoča ekspresijo gena za BDNF (brain derived neurotrophic factor). Ta je nujno potreben za oblikovanje dolgotrajnega spomina, njegova inhibicija pa pomeni tudi kognitivne in mentalne okvare na ravni transkripcije.
Epigenetski vpliv je omejen predvsem na (CAG)n regijo, kjer lahko pride do modifikacij. Dodatno pa se ta regija nahaja še v območju CpG območju, ki je prav tako precej dovzetna za modifikacijo, posebno na citozinu. Raziskave so pokazale, da prav modifikacija DNA in tudi histonov vpliva na stabilnost teh ponovitev in da je DNA metilacija povezana z mutagenezo, ki pomeni več CAG zaporedij, kot je običajno.
=== Shizofrenija ===
Obsega več različnih vrst duševnih bolezni, ki obsegajo motnje v mišljenju, zaznavanju, čustvovanju, hotenju… Sem uvrščamo na primer tudi avtizem, kjer pacienti bežijo iz resničnosti v lasten notranji svet, povezan z halucinacijami in blodnjami.
Vzrok bolezni naj bi bila abnormalna regulacija gena za protein reelin, raziskave pa shizofrenijo povezujejo še z nepravilnim izražanjem še mnogih drugih genov. Reelin je pomemben pri oblikovanju možganov že zgodaj v razvoju in kasneje pri učenju. Gen naj bi bil pri pacientih zaradi hipemetilacije na CpG mestih promotorja manj aktiven, kot je normalno. DNA metilacija se običajno zgodi že zelo zgodaj v otroštvu in tako ostane ves čas življenja. Lahko pa pride do modifikacije tudi kasneje v življenju, tudi v starosti, na kar močno vpliva okolje.
Shizofrenija pa naj bi se tudi dedovala. V družinah kjer je bolezen že prisotna, je verjetnost da se bo pojavila še pri kakšnem sorodniku 9x večja, kot splošno v populacij. Raziskave kažejo na to, da se epigenetski status nekega točno določenega gena lahko prenaša iz generacije v generacijo.
=== Alzheimerjeva bolezen ===
Bolezen nastane zaradi nastanka nevrofibrilarnih vozlev v celici, oziroma tvorjenja zunajceličnih plakov. Posledica je odmrtje nevronov in sinaps v možganih. Plaki nastanejo ob prisotnosti polipeptida ß-amiloida, okoli katerega se nalagajo drugi proteini. ß-amiloid nastane pri hidrolizi APP (amyloid precurzor protein), ter povzroča hude bolezni tudi v drugih organih v telesu. Posledica kopičenja v možganih je demenca in končno smrt.
Epigenetski mehanizem te bolezni, ki regulira ekspresijo genov in stopnjo oksidativno poškodovane DNA, deluje preko metilacije ali oksidacije CpG dinukleotidov v promotorjih gena za APP.
Vpliv okolja lahko že v zelo zgodnjem obdobju razvoja možganov inhibira DNMT (DNA metiltransferazo). Zaradi tega pride do hipometilacije genov, kot na primer tudi gena za APP. Ti zgodnji vzorci se lahko ohranijo in izrazijo šele pozno v življenju, posledica pa je povečano izražanje APP in s tem ß-amiloida, kar pomeni tvorbo plakov v celici, povezanih z nevrodegenerativnimi dogodki.
Pomemben dejavnik te bolezni je tudi oksidativno stres. Gre za oksidacijo makromolekul, tudi DNA. Gvanin ima glede na ostale nukleotide majhen oksidacijski potencial in ROS (reactive oxygen species ) z njim najhitreje reagirajo, pri čemer nastane oxo8dG, oksidirana oblika gvanina. Zaradi te modifikacije postane afiniteta transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo na DNA spremenjena, kar močno vpliva na ekspresijo genov.
Glede na to, da ima APP promoter kar 72% GC parov oziroma kar 5x več CpG regij kot običajni promotorji, ni čudno, da je bolj dovzeten za metilacijo DNA in oksidacijo, ki se običajno zgodi ravno na citozinu.
=== Histonska modifikacija in bolezni možganov ===
Do sedaj je bilo govora večino o pomenu modifikacije na sami DNA, velik pomen na izražanje genov pa ima tudi modifikacija histonov. Običajno acetilacija histonov pomeni aktivacijo genov, deacetilacija pa utišanje genov, kot tudi metilacija na DNA. Preko določenih proteinov (MeCP2) sta ta dva dogodka povezana in vplivata drug na drugega.
HDAC, encim, ki deacetilira histone običajno pomaga nastanku pri nevrodenerativnih boleznih, kot so tudi shizofrenija, Huntingtonova in Parkinsonova bolezen. HDAC inhibitorji (HDI) torej delujejo kot nevroprotektorji, preprečujejo oz. upočasnijo odmiranje nevronov in vito in in vivo, njihovo delovanje pa se s pridom uporablja že v kliničnih namenih.
== Vplivi alkohola, zdravil in drog ==
Etanol je škodljiv teratogen, ki inducira številne nevronske okvare predvsem pri razvoju otroških možganov. Prav tako ga povezujejo s posledičnimi vedenjskimi in drugimi fiziološkimi motnjami. Na zvezo z epigenetskimi mehanizmi kažejo redke študije, ki dokazujejo vpletenost etanola v spremembe diferenciacije nevronskih celic ter drugih epigenetskih mehanizmov, kjer naj bi etanol inhibitorno vplival na metabolizem eno-karbonskih skupin, DNA metiltransferazo in metilacijo DNA ter modifikacije histonov in nekodirajočih RNA. Predpostavljeno je, da so te spremembe v epigenetskem programiranju lahko osnova teratogenih posledic uživanja večjih količin etanola tako pred kot tudi med nosečnostjo, kot je fetalni alkoholni sindrom.
Dandanes je med drugim na voljo tudi vrsta različnih zdravil, ki delujejo kot inhibitorji funkcij določenih proteinov, pri tem pa je glavna tarča DNA saj je osnova za določanje njihove ekspresije. Zdravila se na DNA vežejo na različne načine. Lahko je to posredno z nadzorovanjem encimov in faktorjev vpletenih v transkripcijo ali pa z molekulami, ki se vežejo direktno na določene dele dvojne vijačnice in vplivajo na interakcijo med DNA in proteini. Tako neposredno delovanje zdravil na DNA ima pogosto neprijetne stranske učinke posledično pa so lahko pri tem na udaru tudi drugi, na primer replikacijski sistemi DNA, ki so ključni za nemoten razvoj celice.
Droge, kot sta na primer kokain ali heroin sprožajo epigenetske spremembe v določenih možganskih predelih, kjer naenkrat vplivajo na stotine genov. Nekatere od teh sprememb ostanejo tudi po odstranitvi škodljive substance iz telesa in se verjetno tudi trajno zapisujejo v epigenetski kod. Obstajajo tudi študije, ki namigujejo, da je povečana metilacija DNA lahko predispozicija za očutljivost posameznika na razvoj odvisnosti. Stanje hipermetilacije je lahko poleg dednega prenosa preko genomskega podvojevanja tudi posledica drugih življenjskih dogodkov. V končni fazi pa dolgoročno uživanje takšnih substanc tudi samo po sebi vpliva na epigenetski status.

== Viri ==
[1] Jonathan M. Levenson and J. David Sweatt, Epigenetic mechanisms in memory formation, Nature February 2005 volume 6 108-118 http://neuroschool.univ-lille1.fr/mes_documents/reul/levenson_and_sweatt_nat_neurosci_rev_2005.pdf
----

[2] Nasser H. Zawia, Debomoy K. Lahiri and Fernando Cardozo–Pelaez, Epigenetics, oxidative stress and Alzheimer’s Diseas, Free Radic Biol Med. Author manuscript PMC 2010 May 1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2673453/
----

[3] Tania L. Roth, Farah D. Lubin, Monsheel Sodhi and Joel E. Kleinman, Epigenetic mechanisms in schizophrenia, Biochim Biophys Acta. Author manuscript PMC 2010 September 1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2779706/
----

[4] David Berreby, Environmental Impact, The scientist Volume 25 Issue 3 Page 40 http://www.the-scientist.com/article/display/58009/
----

[5]Philip C. Haycock, Fetal Alcohol Spectrum Disorders: The Epigenetic Perspective, Biology of Reproduction October 1 2009 vol. 81 no. 4 607-617
http://www.biolreprod.org/content/81/4/607.long
[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]

Epigenetski status in motnje delovanja možganov

2011-04-18T19:15:57Z

Tonja Pavlovič: /* Viri */

Vse bolj očitno postaja, da so epigenetske modifikacije kritični faktorji regulacije izražanja genov. Delujejo kot dinamične oznake, ki spremenijo vzorec ekspresije in tako na nivoju celotnega genoma vzpostavijo specifični profil celic. Ključnega pomena so med razvojem ter kasneje za celično diferenciacijo. V oziru na živčni sistem igrajo te spremembe veliko vlogo v raznolikem sklopu procesov in so tako povezani s številnimi motnjami. Pridobivanje novih celostnih znanj o ključnih komponentah in mehanizmih vpletenih v epigenetsko regulacijo bo imelo v prihodnosti velik pomen pri razumevanju in zdravljenju posledičnih bolezenskih stanj.

== Razvoj možganov ==
Za diferenciacijo celic v nevronske celice so odgovorni prav posebni geni, ki zapisujejo proteine, ki so pomembni pri nevronski vzdražnosti, sproščanju nevrotransmitorjev in ohranjanju transmembranskega potenciala. Ti geni morajo biti v vseh drugih celicah našega telesa seveda neaktivni, za kar so odgovorni posebni utiševalni elementi NRSE (nevron restrictive silencer element), ki so na promotorjih teh genov. Ti regulatorni elementi (21-24bp) lahko popolnoma utišajo gene v »nenevronskih« celicah. Utišanje se zgodi zaradi posebnih transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo gor in delujejo kot represorji. Če v »nenevronskih« celicah teh represorjev ni ali če niso aktivni in ne morejo inhibirati NRSE, pride pri razvoju otroka v maternici do izražanja teh tipičnih nevronskih genov v vseh tkivih, posledica pa je že zgodnja smrt embria. Če pa so ti represorji prisotni v nevronskem sistemu, lahko pride do disfunkcij in motenj v razvoju možganov in živčevja.
Da pa geni, ki zapisujejo za te represorje ostanejo utišani v nevronskih celicah, mora biti struktura kromatina posebno oblikovana. Gre regulacijo, ki je odvisna modifikacije histonov ter tudi same DNA. Zmanjšana raven acetilacije histonov in povišana metilacija na promotorjih genov običajno pomeni deaktivacijo genov in onemogočeno transkripcijo. V možganskih celicah mora biti prisoten ravno takšen epigentski staus na genih za te represorje, v vseh ostalih celicah pa mora biti ravno obratno. Za deacetilacijo histonov je odgovoren encim HDAC (histonska deacetilaza), medtem ko metilacijo DNA izvede DNMT (DNA metiltransferaza). Epigenetski dejavniki in usklajeno delovanje modificirajočih encimov tako poleg ostalih transkripcijskih faktorjev vplivajo na diferenciacijo celic, tudi nevronov in vplivajo na pravilen razvoj možganov.

== Spomin ==
Nevronske celice izločajo poseben nevrotropični faktor BDNF (brain-derived neurotrophic factor). BDNF spada med nevrotropine, ki so skupina rastnih faktorjev in je bistvenega pomena za oblikovanje dolgotrajnega spomina ter sinaptične plastičnosti, njegova inhibicija pa naj bi pomenila tudi kognitivne in mentalne okvare.
Regulacija BDNF je dober primer, kjer epigenetske modifikacije poleg običajnih transkripcijskih faktorjev vplivajo na izražanje genov in v tem primeru povzročijo spremembe v elektrofiziologiji in vedenju možganov.
Študije so pokazale, da je tudi aktivnost gena, ki zapisuje za BDNF, odvisna od epigenetskega statusa njegovega promotorja in histonov, ki so v povezavi s tem genom.
CBP je encim, ki spada med HAT (histonska acetiltransferaza) in modificira histone, tako da jih acetilira. Acetilacija histonov je ponavadi povezana z aktivacijo genov. Pravilno delovanje CBP, oziroma acetilacija histonov blizu gena za BDNF, je nujno potrebna za sinaptično plastičnost in oblikovanje spomina.
Znanstveniki predvidevajo, da gre pri oblikovanju spomina za tako imenovano histonsko kodo, kar pomeni, da različni tipi spomina vključujejo različne vzorce histonske modifikacije. Pri oblikovanju dolgotrajnega spomina gre za močno povečana acetilacija histona H3, H4 pa ne sme biti acetiliran.
Motnja v delovanju HAT torej pomeni oslabljene sposobnosti pomnjenja. Ugotovljeno pa je bilo tudi, da naj bi HDAC, ki deluje z nasprotnim učinkom kot HAT delovala kot represor spomina, saj deacetilira histone. Inhibicija HDAC dokazano pomeni izboljšanje v sposobnosti pomnjenja in večjo sinaptično plastičnost, pa tudi pri mnogih nevronskih boleznih, kar pa se tudi že uporablja v klinične namene.
Poleg histonske regulacije BDNF gena, pa na izražanje vpliva tudi modifikacija same DNA. Različne ravni metilacije promotorja tega gena vplivajo na njegovo izražanje. Metilacija in demetilacija se v celici dogaja ves čas, tudi ko je ta že diferencirana. V možganskih celica je to bistvenega pomena pri oblikovanju spomina. Metilacija oz. demetilacija lahko traja od nekaj sekund, do nekaj ur, pa tudi več desetletij. Nek metilacijski vzorec pa se lahko celo prenaša iz generacije v generacijo. Pri kratkotrajnem spominu naj bi metilirano stanje trajalo nekaj minut, pri dolgotrajnem pa tudi skozi celo življenje.
Nevroni odraslega človeka se ne delijo več in verjetno se tudi zato razvil ta mehanizem modifikacije, kot del nadaljnega razvijanja možganov. Pomenijo izkustveno pridobljene spremembe vedenja kot so učenje, spomin in dolgotrajne navade. Ravno zato je epigenetski status tako zelo bistven pri razvijanju in funkcionalnosti možganov.

== Bolezni ==
Veliko možganskih funkcij je odvisnih od sprememb v genskem izražanju. Zato ni čudno, da ima epigenetika velik vpliv na kognitivne sposobnosti, ter tudi pri nastanku možganskih bolezni ter odvisnosti.
DNA in histonsko modifikacijo povzročijo različni dejavniki, kot je prehrana ter vpliv kemikalij (ftalati), težkih kovin, v določenih primerih pa se epigenetski status lahko tudi deduje iz generacije v generacijo, kar pojasnjuje prisotnost neke bolezni v družinah.

=== Rett sindrom ===
Rettov sindrom je naziv za skupek simptomov, ki jih povzroči genetska napaka na kromosomu x. Zaradi te napake pride do zaostanka v razvoju možganov. Je ena najbolj raziskanih bolezni z vidika delovanja epigenetike. Sindromi nastanejo zaradi mutacije gena, ki zapisuje za MeCP2 (Metil-CpG binding protein-2).
MeCP2 je protein, ki se veže na metilirano CpG območje na promotorskem mestu na DNA. Deluje kot dolgoročni epigenetski modulator, ter ob vezavi deluje kot utiševalec transkripcije. Njegova prisotnost regulira tudi nadaljno metilacijo na DNA, saj pripomore, da DNMT (DNA metiltransferaza) dodatno modificira kromatin. Če je gen za njegov zapis mutiran, bo torej izražanje mnogih genov nepravilno regulirano, kar povzroči nastanek mnogih različnih sindromov (rett sindromi), kot so kognitivne in motorične disfunkcije; mentalna retardacija in motnja usklajenosti gibov, lahko pa se pojavi tudi epilepsija.
DNA metilacija je običajno povezana z represijo transkripcije genov. Kot že omenjeno, se na takšno DNA lahko vežejo proteini kot je MeCP2, ta pa olajša vezavo še enega encima HDAC (histonskih deacetilaz)na histone. HDAC histone deacetilira, kar pomeni še dodatno deaktivacijo gena. Ta dva dogodka skupaj oblikujeta strukturo kromatina in fizično onemogočata, da bi se lahko na promotorje vezali transkripcijski faktorji.
V primeru, da pa je protein MeCP2 nefunkcionalen, pride do motenj v regulaciji izražanja genov, transkripcija je onemogočena, kar lahko izzove razne bolezni in disfunkcije možganov, za katere so značilni tudi rett sindromi.
=== Huntingtonova bolezen ===
Je avtosomalna, dominatno dedovana, progresivna bolezen, za katero so značilni nehoteni grobi gibi, upad kognitivnih sposobnosti ter čustvene in psihiatrične motnje. Izguba nevronov in astroglioliza je posledica prevelikega povečanja števila CAG trinukleotidov na genu, ki nosi zapis za protein huntingtin. Zaradi te mutacije postane huntingtin neaktiven in proteolitični encimi ga cepijo na manjše fragmente. Fragmenti tvorijo nekakšne gmote, ki pa se akumulirajo v celici, kar povzroči motnje v prevajanju signala in odmiranje nevronov.
Huntingtin je zelo pomemben protein, saj normalno omogoča ekspresijo gena za BDNF (brain derived neurotrophic factor). Ta je nujno potreben za oblikovanje dolgotrajnega spomina, njegova inhibicija pa pomeni tudi kognitivne in mentalne okvare na ravni transkripcije.
Epigenetski vpliv je omejen predvsem na (CAG)n regijo, kjer lahko pride do modifikacij. Dodatno pa se ta regija nahaja še v območju CpG območju, ki je prav tako precej dovzetna za modifikacijo, posebno na citozinu. Raziskave so pokazale, da prav modifikacija DNA in tudi histonov vpliva na stabilnost teh ponovitev in da je DNA metilacija povezana z mutagenezo, ki pomeni več CAG zaporedij, kot je običajno.
=== Shizofrenija ===
Obsega več različnih vrst duševnih bolezni, ki obsegajo motnje v mišljenju, zaznavanju, čustvovanju, hotenju… Sem uvrščamo na primer tudi avtizem, kjer pacienti bežijo iz resničnosti v lasten notranji svet, povezan z halucinacijami in blodnjami.
Vzrok bolezni naj bi bila abnormalna regulacija gena za protein reelin, raziskave pa shizofrenijo povezujejo še z nepravilnim izražanjem še mnogih drugih genov. Reelin je pomemben pri oblikovanju možganov že zgodaj v razvoju in kasneje pri učenju. Gen naj bi bil pri pacientih zaradi hipemetilacije na CpG mestih promotorja manj aktiven, kot je normalno. DNA metilacija se običajno zgodi že zelo zgodaj v otroštvu in tako ostane ves čas življenja. Lahko pa pride do modifikacije tudi kasneje v življenju, tudi v starosti, na kar močno vpliva okolje.
Shizofrenija pa naj bi se tudi dedovala. V družinah kjer je bolezen že prisotna, je verjetnost da se bo pojavila še pri kakšnem sorodniku 9x večja, kot splošno v populacij. Raziskave kažejo na to, da se epigenetski status nekega točno določenega gena lahko prenaša iz generacije v generacijo.
=== Alzheimerjeva bolezen ===
Bolezen nastane zaradi nastanka nevrofibrilarnih vozlev v celici, oziroma tvorjenja zunajceličnih plakov. Posledica je odmrtje nevronov in sinaps v možganih. Plaki nastanejo ob prisotnosti polipeptida ß-amiloida, okoli katerega se nalagajo drugi proteini. ß-amiloid nastane pri hidrolizi APP (amyloid precurzor protein), ter povzroča hude bolezni tudi v drugih organih v telesu. Posledica kopičenja v možganih je demenca in končno smrt.
Epigenetski mehanizem te bolezni, ki regulira ekspresijo genov in stopnjo oksidativno poškodovane DNA, deluje preko metilacije ali oksidacije CpG dinukleotidov v promotorjih gena za APP.
Vpliv okolja lahko že v zelo zgodnjem obdobju razvoja možganov inhibira DNMT (DNA metiltransferazo). Zaradi tega pride do hipometilacije genov, kot na primer tudi gena za APP. Ti zgodnji vzorci se lahko ohranijo in izrazijo šele pozno v življenju, posledica pa je povečano izražanje APP in s tem ß-amiloida, kar pomeni tvorbo plakov v celici, povezanih z nevrodegenerativnimi dogodki.
Pomemben dejavnik te bolezni je tudi oksidativno stres. Gre za oksidacijo makromolekul, tudi DNA. Gvanin ima glede na ostale nukleotide majhen oksidacijski potencial in ROS (reactive oxygen species ) z njim najhitreje reagirajo, pri čemer nastane oxo8dG, oksidirana oblika gvanina. Zaradi te modifikacije postane afiniteta transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo na DNA spremenjena, kar močno vpliva na ekspresijo genov.
Glede na to, da ima APP promoter kar 72% GC parov oziroma kar 5x več CpG regij kot običajni promotorji, ni čudno, da je bolj dovzeten za metilacijo DNA in oksidacijo, ki se običajno zgodi ravno na citozinu.
=== Histonska modifikacija in bolezni možganov ===
Do sedaj je bilo govora večino o pomenu modifikacije na sami DNA, velik pomen na izražanje genov pa ima tudi modifikacija histonov. Običajno acetilacija histonov pomeni aktivacijo genov, deacetilacija pa utišanje genov, kot tudi metilacija na DNA. Preko določenih proteinov (MeCP2) sta ta dva dogodka povezana in vplivata drug na drugega.
HDAC, encim, ki deacetilira histone običajno pomaga nastanku pri nevrodenerativnih boleznih, kot so tudi shizofrenija, Huntingtonova in Parkinsonova bolezen. HDAC inhibitorji (HDI) torej delujejo kot nevroprotektorji, preprečujejo oz. upočasnijo odmiranje nevronov in vito in in vivo, njihovo delovanje pa se s pridom uporablja že v kliničnih namenih.
== Vplivi alkohola, zdravil in drog ==
Etanol je škodljiv teratogen, ki inducira številne nevronske okvare predvsem pri razvoju otroških možganov. Prav tako ga povezujejo s posledičnimi vedenjskimi in drugimi fiziološkimi motnjami. Na zvezo z epigenetskimi mehanizmi kažejo redke študije, ki dokazujejo vpletenost etanola v spremembe diferenciacije nevronskih celic ter drugih epigenetskih mehanizmov, kjer naj bi etanol inhibitorno vplival na metabolizem eno-karbonskih skupin, DNA metiltransferazo in metilacijo DNA ter modifikacije histonov in nekodirajočih RNA. Predpostavljeno je, da so te spremembe v epigenetskem programiranju lahko osnova teratogenih posledic uživanja večjih količin etanola tako pred kot tudi med nosečnostjo, kot je fetalni alkoholni sindrom.
Dandanes je med drugim na voljo tudi vrsta različnih zdravil, ki delujejo kot inhibitorji funkcij določenih proteinov, pri tem pa je glavna tarča DNA saj je osnova za določanje njihove ekspresije. Zdravila se na DNA vežejo na različne načine. Lahko je to posredno z nadzorovanjem encimov in faktorjev vpletenih v transkripcijo ali pa z molekulami, ki se vežejo direktno na določene dele dvojne vijačnice in vplivajo na interakcijo med DNA in proteini. Tako neposredno delovanje zdravil na DNA ima pogosto neprijetne stranske učinke posledično pa so lahko pri tem na udaru tudi drugi, na primer replikacijski sistemi DNA, ki so ključni za nemoten razvoj celice.
Droge, kot sta na primer kokain ali heroin sprožajo epigenetske spremembe v določenih možganskih predelih, kjer naenkrat vplivajo na stotine genov. Nekatere od teh sprememb ostanejo tudi po odstranitvi škodljive substance iz telesa in se verjetno tudi trajno zapisujejo v epigenetski kod. Obstajajo tudi študije, ki namigujejo, da je povečana metilacija DNA lahko predispozicija za očutljivost posameznika na razvoj odvisnosti. Stanje hipermetilacije je lahko poleg dednega prenosa preko genomskega podvojevanja tudi posledica drugih življenjskih dogodkov. V končni fazi pa dolgoročno uživanje takšnih substanc tudi samo po sebi vpliva na epigenetski status.

== Viri ==
[1]Jonathan M. Levenson and J. David Sweatt, Epigenetic mechanisms in memory formation, Nature February 2005 volume 6 108-118 http://neuroschool.univ-lille1.fr/mes_documents/reul/levenson_and_sweatt_nat_neurosci_rev_2005.pdf
----

[2]Nasser H. Zawia, Debomoy K. Lahiri and Fernando Cardozo–Pelaez, Epigenetics, oxidative stress and Alzheimer’s Diseas, Free Radic Biol Med. Author manuscript PMC 2010 May 1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2673453/
----

[3]Tania L. Roth, Farah D. Lubin, Monsheel Sodhi and Joel E. Kleinman, Epigenetic mechanisms in schizophrenia, Biochim Biophys Acta. Author manuscript PMC 2010 September 1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2779706/
----

[4]David Berreby, Environmental Impact, The scientist Volume 25 Issue 3 Page 40 http://www.the-scientist.com/article/display/58009/
----

[5]Philip C. Haycock, Fetal Alcohol Spectrum Disorders: The Epigenetic Perspective, Biology of Reproduction October 1 2009 vol. 81 no. 4 607-617
http://www.biolreprod.org/content/81/4/607.long
[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]

Epigenetski status in motnje delovanja možganov

2011-04-18T19:11:52Z

Tonja Pavlovič: /* Viri */

Vse bolj očitno postaja, da so epigenetske modifikacije kritični faktorji regulacije izražanja genov. Delujejo kot dinamične oznake, ki spremenijo vzorec ekspresije in tako na nivoju celotnega genoma vzpostavijo specifični profil celic. Ključnega pomena so med razvojem ter kasneje za celično diferenciacijo. V oziru na živčni sistem igrajo te spremembe veliko vlogo v raznolikem sklopu procesov in so tako povezani s številnimi motnjami. Pridobivanje novih celostnih znanj o ključnih komponentah in mehanizmih vpletenih v epigenetsko regulacijo bo imelo v prihodnosti velik pomen pri razumevanju in zdravljenju posledičnih bolezenskih stanj.

== Razvoj možganov ==
Za diferenciacijo celic v nevronske celice so odgovorni prav posebni geni, ki zapisujejo proteine, ki so pomembni pri nevronski vzdražnosti, sproščanju nevrotransmitorjev in ohranjanju transmembranskega potenciala. Ti geni morajo biti v vseh drugih celicah našega telesa seveda neaktivni, za kar so odgovorni posebni utiševalni elementi NRSE (nevron restrictive silencer element), ki so na promotorjih teh genov. Ti regulatorni elementi (21-24bp) lahko popolnoma utišajo gene v »nenevronskih« celicah. Utišanje se zgodi zaradi posebnih transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo gor in delujejo kot represorji. Če v »nenevronskih« celicah teh represorjev ni ali če niso aktivni in ne morejo inhibirati NRSE, pride pri razvoju otroka v maternici do izražanja teh tipičnih nevronskih genov v vseh tkivih, posledica pa je že zgodnja smrt embria. Če pa so ti represorji prisotni v nevronskem sistemu, lahko pride do disfunkcij in motenj v razvoju možganov in živčevja.
Da pa geni, ki zapisujejo za te represorje ostanejo utišani v nevronskih celicah, mora biti struktura kromatina posebno oblikovana. Gre regulacijo, ki je odvisna modifikacije histonov ter tudi same DNA. Zmanjšana raven acetilacije histonov in povišana metilacija na promotorjih genov običajno pomeni deaktivacijo genov in onemogočeno transkripcijo. V možganskih celicah mora biti prisoten ravno takšen epigentski staus na genih za te represorje, v vseh ostalih celicah pa mora biti ravno obratno. Za deacetilacijo histonov je odgovoren encim HDAC (histonska deacetilaza), medtem ko metilacijo DNA izvede DNMT (DNA metiltransferaza). Epigenetski dejavniki in usklajeno delovanje modificirajočih encimov tako poleg ostalih transkripcijskih faktorjev vplivajo na diferenciacijo celic, tudi nevronov in vplivajo na pravilen razvoj možganov.

== Spomin ==
Nevronske celice izločajo poseben nevrotropični faktor BDNF (brain-derived neurotrophic factor). BDNF spada med nevrotropine, ki so skupina rastnih faktorjev in je bistvenega pomena za oblikovanje dolgotrajnega spomina ter sinaptične plastičnosti, njegova inhibicija pa naj bi pomenila tudi kognitivne in mentalne okvare.
Regulacija BDNF je dober primer, kjer epigenetske modifikacije poleg običajnih transkripcijskih faktorjev vplivajo na izražanje genov in v tem primeru povzročijo spremembe v elektrofiziologiji in vedenju možganov.
Študije so pokazale, da je tudi aktivnost gena, ki zapisuje za BDNF, odvisna od epigenetskega statusa njegovega promotorja in histonov, ki so v povezavi s tem genom.
CBP je encim, ki spada med HAT (histonska acetiltransferaza) in modificira histone, tako da jih acetilira. Acetilacija histonov je ponavadi povezana z aktivacijo genov. Pravilno delovanje CBP, oziroma acetilacija histonov blizu gena za BDNF, je nujno potrebna za sinaptično plastičnost in oblikovanje spomina.
Znanstveniki predvidevajo, da gre pri oblikovanju spomina za tako imenovano histonsko kodo, kar pomeni, da različni tipi spomina vključujejo različne vzorce histonske modifikacije. Pri oblikovanju dolgotrajnega spomina gre za močno povečana acetilacija histona H3, H4 pa ne sme biti acetiliran.
Motnja v delovanju HAT torej pomeni oslabljene sposobnosti pomnjenja. Ugotovljeno pa je bilo tudi, da naj bi HDAC, ki deluje z nasprotnim učinkom kot HAT delovala kot represor spomina, saj deacetilira histone. Inhibicija HDAC dokazano pomeni izboljšanje v sposobnosti pomnjenja in večjo sinaptično plastičnost, pa tudi pri mnogih nevronskih boleznih, kar pa se tudi že uporablja v klinične namene.
Poleg histonske regulacije BDNF gena, pa na izražanje vpliva tudi modifikacija same DNA. Različne ravni metilacije promotorja tega gena vplivajo na njegovo izražanje. Metilacija in demetilacija se v celici dogaja ves čas, tudi ko je ta že diferencirana. V možganskih celica je to bistvenega pomena pri oblikovanju spomina. Metilacija oz. demetilacija lahko traja od nekaj sekund, do nekaj ur, pa tudi več desetletij. Nek metilacijski vzorec pa se lahko celo prenaša iz generacije v generacijo. Pri kratkotrajnem spominu naj bi metilirano stanje trajalo nekaj minut, pri dolgotrajnem pa tudi skozi celo življenje.
Nevroni odraslega človeka se ne delijo več in verjetno se tudi zato razvil ta mehanizem modifikacije, kot del nadaljnega razvijanja možganov. Pomenijo izkustveno pridobljene spremembe vedenja kot so učenje, spomin in dolgotrajne navade. Ravno zato je epigenetski status tako zelo bistven pri razvijanju in funkcionalnosti možganov.

== Bolezni ==
Veliko možganskih funkcij je odvisnih od sprememb v genskem izražanju. Zato ni čudno, da ima epigenetika velik vpliv na kognitivne sposobnosti, ter tudi pri nastanku možganskih bolezni ter odvisnosti.
DNA in histonsko modifikacijo povzročijo različni dejavniki, kot je prehrana ter vpliv kemikalij (ftalati), težkih kovin, v določenih primerih pa se epigenetski status lahko tudi deduje iz generacije v generacijo, kar pojasnjuje prisotnost neke bolezni v družinah.

=== Rett sindrom ===
Rettov sindrom je naziv za skupek simptomov, ki jih povzroči genetska napaka na kromosomu x. Zaradi te napake pride do zaostanka v razvoju možganov. Je ena najbolj raziskanih bolezni z vidika delovanja epigenetike. Sindromi nastanejo zaradi mutacije gena, ki zapisuje za MeCP2 (Metil-CpG binding protein-2).
MeCP2 je protein, ki se veže na metilirano CpG območje na promotorskem mestu na DNA. Deluje kot dolgoročni epigenetski modulator, ter ob vezavi deluje kot utiševalec transkripcije. Njegova prisotnost regulira tudi nadaljno metilacijo na DNA, saj pripomore, da DNMT (DNA metiltransferaza) dodatno modificira kromatin. Če je gen za njegov zapis mutiran, bo torej izražanje mnogih genov nepravilno regulirano, kar povzroči nastanek mnogih različnih sindromov (rett sindromi), kot so kognitivne in motorične disfunkcije; mentalna retardacija in motnja usklajenosti gibov, lahko pa se pojavi tudi epilepsija.
DNA metilacija je običajno povezana z represijo transkripcije genov. Kot že omenjeno, se na takšno DNA lahko vežejo proteini kot je MeCP2, ta pa olajša vezavo še enega encima HDAC (histonskih deacetilaz)na histone. HDAC histone deacetilira, kar pomeni še dodatno deaktivacijo gena. Ta dva dogodka skupaj oblikujeta strukturo kromatina in fizično onemogočata, da bi se lahko na promotorje vezali transkripcijski faktorji.
V primeru, da pa je protein MeCP2 nefunkcionalen, pride do motenj v regulaciji izražanja genov, transkripcija je onemogočena, kar lahko izzove razne bolezni in disfunkcije možganov, za katere so značilni tudi rett sindromi.
=== Huntingtonova bolezen ===
Je avtosomalna, dominatno dedovana, progresivna bolezen, za katero so značilni nehoteni grobi gibi, upad kognitivnih sposobnosti ter čustvene in psihiatrične motnje. Izguba nevronov in astroglioliza je posledica prevelikega povečanja števila CAG trinukleotidov na genu, ki nosi zapis za protein huntingtin. Zaradi te mutacije postane huntingtin neaktiven in proteolitični encimi ga cepijo na manjše fragmente. Fragmenti tvorijo nekakšne gmote, ki pa se akumulirajo v celici, kar povzroči motnje v prevajanju signala in odmiranje nevronov.
Huntingtin je zelo pomemben protein, saj normalno omogoča ekspresijo gena za BDNF (brain derived neurotrophic factor). Ta je nujno potreben za oblikovanje dolgotrajnega spomina, njegova inhibicija pa pomeni tudi kognitivne in mentalne okvare na ravni transkripcije.
Epigenetski vpliv je omejen predvsem na (CAG)n regijo, kjer lahko pride do modifikacij. Dodatno pa se ta regija nahaja še v območju CpG območju, ki je prav tako precej dovzetna za modifikacijo, posebno na citozinu. Raziskave so pokazale, da prav modifikacija DNA in tudi histonov vpliva na stabilnost teh ponovitev in da je DNA metilacija povezana z mutagenezo, ki pomeni več CAG zaporedij, kot je običajno.
=== Shizofrenija ===
Obsega več različnih vrst duševnih bolezni, ki obsegajo motnje v mišljenju, zaznavanju, čustvovanju, hotenju… Sem uvrščamo na primer tudi avtizem, kjer pacienti bežijo iz resničnosti v lasten notranji svet, povezan z halucinacijami in blodnjami.
Vzrok bolezni naj bi bila abnormalna regulacija gena za protein reelin, raziskave pa shizofrenijo povezujejo še z nepravilnim izražanjem še mnogih drugih genov. Reelin je pomemben pri oblikovanju možganov že zgodaj v razvoju in kasneje pri učenju. Gen naj bi bil pri pacientih zaradi hipemetilacije na CpG mestih promotorja manj aktiven, kot je normalno. DNA metilacija se običajno zgodi že zelo zgodaj v otroštvu in tako ostane ves čas življenja. Lahko pa pride do modifikacije tudi kasneje v življenju, tudi v starosti, na kar močno vpliva okolje.
Shizofrenija pa naj bi se tudi dedovala. V družinah kjer je bolezen že prisotna, je verjetnost da se bo pojavila še pri kakšnem sorodniku 9x večja, kot splošno v populacij. Raziskave kažejo na to, da se epigenetski status nekega točno določenega gena lahko prenaša iz generacije v generacijo.
=== Alzheimerjeva bolezen ===
Bolezen nastane zaradi nastanka nevrofibrilarnih vozlev v celici, oziroma tvorjenja zunajceličnih plakov. Posledica je odmrtje nevronov in sinaps v možganih. Plaki nastanejo ob prisotnosti polipeptida ß-amiloida, okoli katerega se nalagajo drugi proteini. ß-amiloid nastane pri hidrolizi APP (amyloid precurzor protein), ter povzroča hude bolezni tudi v drugih organih v telesu. Posledica kopičenja v možganih je demenca in končno smrt.
Epigenetski mehanizem te bolezni, ki regulira ekspresijo genov in stopnjo oksidativno poškodovane DNA, deluje preko metilacije ali oksidacije CpG dinukleotidov v promotorjih gena za APP.
Vpliv okolja lahko že v zelo zgodnjem obdobju razvoja možganov inhibira DNMT (DNA metiltransferazo). Zaradi tega pride do hipometilacije genov, kot na primer tudi gena za APP. Ti zgodnji vzorci se lahko ohranijo in izrazijo šele pozno v življenju, posledica pa je povečano izražanje APP in s tem ß-amiloida, kar pomeni tvorbo plakov v celici, povezanih z nevrodegenerativnimi dogodki.
Pomemben dejavnik te bolezni je tudi oksidativno stres. Gre za oksidacijo makromolekul, tudi DNA. Gvanin ima glede na ostale nukleotide majhen oksidacijski potencial in ROS (reactive oxygen species ) z njim najhitreje reagirajo, pri čemer nastane oxo8dG, oksidirana oblika gvanina. Zaradi te modifikacije postane afiniteta transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo na DNA spremenjena, kar močno vpliva na ekspresijo genov.
Glede na to, da ima APP promoter kar 72% GC parov oziroma kar 5x več CpG regij kot običajni promotorji, ni čudno, da je bolj dovzeten za metilacijo DNA in oksidacijo, ki se običajno zgodi ravno na citozinu.
=== Histonska modifikacija in bolezni možganov ===
Do sedaj je bilo govora večino o pomenu modifikacije na sami DNA, velik pomen na izražanje genov pa ima tudi modifikacija histonov. Običajno acetilacija histonov pomeni aktivacijo genov, deacetilacija pa utišanje genov, kot tudi metilacija na DNA. Preko določenih proteinov (MeCP2) sta ta dva dogodka povezana in vplivata drug na drugega.
HDAC, encim, ki deacetilira histone običajno pomaga nastanku pri nevrodenerativnih boleznih, kot so tudi shizofrenija, Huntingtonova in Parkinsonova bolezen. HDAC inhibitorji (HDI) torej delujejo kot nevroprotektorji, preprečujejo oz. upočasnijo odmiranje nevronov in vito in in vivo, njihovo delovanje pa se s pridom uporablja že v kliničnih namenih.
== Vplivi alkohola, zdravil in drog ==
Etanol je škodljiv teratogen, ki inducira številne nevronske okvare predvsem pri razvoju otroških možganov. Prav tako ga povezujejo s posledičnimi vedenjskimi in drugimi fiziološkimi motnjami. Na zvezo z epigenetskimi mehanizmi kažejo redke študije, ki dokazujejo vpletenost etanola v spremembe diferenciacije nevronskih celic ter drugih epigenetskih mehanizmov, kjer naj bi etanol inhibitorno vplival na metabolizem eno-karbonskih skupin, DNA metiltransferazo in metilacijo DNA ter modifikacije histonov in nekodirajočih RNA. Predpostavljeno je, da so te spremembe v epigenetskem programiranju lahko osnova teratogenih posledic uživanja večjih količin etanola tako pred kot tudi med nosečnostjo, kot je fetalni alkoholni sindrom.
Dandanes je med drugim na voljo tudi vrsta različnih zdravil, ki delujejo kot inhibitorji funkcij določenih proteinov, pri tem pa je glavna tarča DNA saj je osnova za določanje njihove ekspresije. Zdravila se na DNA vežejo na različne načine. Lahko je to posredno z nadzorovanjem encimov in faktorjev vpletenih v transkripcijo ali pa z molekulami, ki se vežejo direktno na določene dele dvojne vijačnice in vplivajo na interakcijo med DNA in proteini. Tako neposredno delovanje zdravil na DNA ima pogosto neprijetne stranske učinke posledično pa so lahko pri tem na udaru tudi drugi, na primer replikacijski sistemi DNA, ki so ključni za nemoten razvoj celice.
Droge, kot sta na primer kokain ali heroin sprožajo epigenetske spremembe v določenih možganskih predelih, kjer naenkrat vplivajo na stotine genov. Nekatere od teh sprememb ostanejo tudi po odstranitvi škodljive substance iz telesa in se verjetno tudi trajno zapisujejo v epigenetski kod. Obstajajo tudi študije, ki namigujejo, da je povečana metilacija DNA lahko predispozicija za očutljivost posameznika na razvoj odvisnosti. Stanje hipermetilacije je lahko poleg dednega prenosa preko genomskega podvojevanja tudi posledica drugih življenjskih dogodkov. V končni fazi pa dolgoročno uživanje takšnih substanc tudi samo po sebi vpliva na epigenetski status.

== Viri ==
[1]Jonathan M. Levenson and J. David Sweatt, Epigenetic mechanisms in memory formation, Nature February 2005 volume 6 108-118 http://neuroschool.univ-lille1.fr/mes_documents/reul/levenson_and_sweatt_nat_neurosci_rev_2005.pdf
[2]Nasser H. Zawia, Debomoy K. Lahiri and Fernando Cardozo–Pelaez, Epigenetics, oxidative stress and Alzheimer’s Diseas, Free Radic Biol Med. Author manuscript PMC 2010 May 1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2673453/
[3]Tania L. Roth, Farah D. Lubin, Monsheel Sodhi and Joel E. Kleinman, Epigenetic mechanisms in schizophrenia, Biochim Biophys Acta. Author manuscript PMC 2010 September 1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2779706/
[4]David Berreby, Environmental Impact, The scientist Volume 25 Issue 3 Page 40 http://www.the-scientist.com/article/display/58009/
[5]Philip C. Haycock, Fetal Alcohol Spectrum Disorders: The Epigenetic Perspective, Biology of Reproduction October 1 2009 vol. 81 no. 4 607-617
http://www.biolreprod.org/content/81/4/607.long
[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]

Epigenetski status in motnje delovanja možganov

2011-04-18T19:06:45Z

Tonja Pavlovič: /* Viri */

Vse bolj očitno postaja, da so epigenetske modifikacije kritični faktorji regulacije izražanja genov. Delujejo kot dinamične oznake, ki spremenijo vzorec ekspresije in tako na nivoju celotnega genoma vzpostavijo specifični profil celic. Ključnega pomena so med razvojem ter kasneje za celično diferenciacijo. V oziru na živčni sistem igrajo te spremembe veliko vlogo v raznolikem sklopu procesov in so tako povezani s številnimi motnjami. Pridobivanje novih celostnih znanj o ključnih komponentah in mehanizmih vpletenih v epigenetsko regulacijo bo imelo v prihodnosti velik pomen pri razumevanju in zdravljenju posledičnih bolezenskih stanj.

== Razvoj možganov ==
Za diferenciacijo celic v nevronske celice so odgovorni prav posebni geni, ki zapisujejo proteine, ki so pomembni pri nevronski vzdražnosti, sproščanju nevrotransmitorjev in ohranjanju transmembranskega potenciala. Ti geni morajo biti v vseh drugih celicah našega telesa seveda neaktivni, za kar so odgovorni posebni utiševalni elementi NRSE (nevron restrictive silencer element), ki so na promotorjih teh genov. Ti regulatorni elementi (21-24bp) lahko popolnoma utišajo gene v »nenevronskih« celicah. Utišanje se zgodi zaradi posebnih transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo gor in delujejo kot represorji. Če v »nenevronskih« celicah teh represorjev ni ali če niso aktivni in ne morejo inhibirati NRSE, pride pri razvoju otroka v maternici do izražanja teh tipičnih nevronskih genov v vseh tkivih, posledica pa je že zgodnja smrt embria. Če pa so ti represorji prisotni v nevronskem sistemu, lahko pride do disfunkcij in motenj v razvoju možganov in živčevja.
Da pa geni, ki zapisujejo za te represorje ostanejo utišani v nevronskih celicah, mora biti struktura kromatina posebno oblikovana. Gre regulacijo, ki je odvisna modifikacije histonov ter tudi same DNA. Zmanjšana raven acetilacije histonov in povišana metilacija na promotorjih genov običajno pomeni deaktivacijo genov in onemogočeno transkripcijo. V možganskih celicah mora biti prisoten ravno takšen epigentski staus na genih za te represorje, v vseh ostalih celicah pa mora biti ravno obratno. Za deacetilacijo histonov je odgovoren encim HDAC (histonska deacetilaza), medtem ko metilacijo DNA izvede DNMT (DNA metiltransferaza). Epigenetski dejavniki in usklajeno delovanje modificirajočih encimov tako poleg ostalih transkripcijskih faktorjev vplivajo na diferenciacijo celic, tudi nevronov in vplivajo na pravilen razvoj možganov.

== Spomin ==
Nevronske celice izločajo poseben nevrotropični faktor BDNF (brain-derived neurotrophic factor). BDNF spada med nevrotropine, ki so skupina rastnih faktorjev in je bistvenega pomena za oblikovanje dolgotrajnega spomina ter sinaptične plastičnosti, njegova inhibicija pa naj bi pomenila tudi kognitivne in mentalne okvare.
Regulacija BDNF je dober primer, kjer epigenetske modifikacije poleg običajnih transkripcijskih faktorjev vplivajo na izražanje genov in v tem primeru povzročijo spremembe v elektrofiziologiji in vedenju možganov.
Študije so pokazale, da je tudi aktivnost gena, ki zapisuje za BDNF, odvisna od epigenetskega statusa njegovega promotorja in histonov, ki so v povezavi s tem genom.
CBP je encim, ki spada med HAT (histonska acetiltransferaza) in modificira histone, tako da jih acetilira. Acetilacija histonov je ponavadi povezana z aktivacijo genov. Pravilno delovanje CBP, oziroma acetilacija histonov blizu gena za BDNF, je nujno potrebna za sinaptično plastičnost in oblikovanje spomina.
Znanstveniki predvidevajo, da gre pri oblikovanju spomina za tako imenovano histonsko kodo, kar pomeni, da različni tipi spomina vključujejo različne vzorce histonske modifikacije. Pri oblikovanju dolgotrajnega spomina gre za močno povečana acetilacija histona H3, H4 pa ne sme biti acetiliran.
Motnja v delovanju HAT torej pomeni oslabljene sposobnosti pomnjenja. Ugotovljeno pa je bilo tudi, da naj bi HDAC, ki deluje z nasprotnim učinkom kot HAT delovala kot represor spomina, saj deacetilira histone. Inhibicija HDAC dokazano pomeni izboljšanje v sposobnosti pomnjenja in večjo sinaptično plastičnost, pa tudi pri mnogih nevronskih boleznih, kar pa se tudi že uporablja v klinične namene.
Poleg histonske regulacije BDNF gena, pa na izražanje vpliva tudi modifikacija same DNA. Različne ravni metilacije promotorja tega gena vplivajo na njegovo izražanje. Metilacija in demetilacija se v celici dogaja ves čas, tudi ko je ta že diferencirana. V možganskih celica je to bistvenega pomena pri oblikovanju spomina. Metilacija oz. demetilacija lahko traja od nekaj sekund, do nekaj ur, pa tudi več desetletij. Nek metilacijski vzorec pa se lahko celo prenaša iz generacije v generacijo. Pri kratkotrajnem spominu naj bi metilirano stanje trajalo nekaj minut, pri dolgotrajnem pa tudi skozi celo življenje.
Nevroni odraslega človeka se ne delijo več in verjetno se tudi zato razvil ta mehanizem modifikacije, kot del nadaljnega razvijanja možganov. Pomenijo izkustveno pridobljene spremembe vedenja kot so učenje, spomin in dolgotrajne navade. Ravno zato je epigenetski status tako zelo bistven pri razvijanju in funkcionalnosti možganov.

== Bolezni ==
Veliko možganskih funkcij je odvisnih od sprememb v genskem izražanju. Zato ni čudno, da ima epigenetika velik vpliv na kognitivne sposobnosti, ter tudi pri nastanku možganskih bolezni ter odvisnosti.
DNA in histonsko modifikacijo povzročijo različni dejavniki, kot je prehrana ter vpliv kemikalij (ftalati), težkih kovin, v določenih primerih pa se epigenetski status lahko tudi deduje iz generacije v generacijo, kar pojasnjuje prisotnost neke bolezni v družinah.

=== Rett sindrom ===
Rettov sindrom je naziv za skupek simptomov, ki jih povzroči genetska napaka na kromosomu x. Zaradi te napake pride do zaostanka v razvoju možganov. Je ena najbolj raziskanih bolezni z vidika delovanja epigenetike. Sindromi nastanejo zaradi mutacije gena, ki zapisuje za MeCP2 (Metil-CpG binding protein-2).
MeCP2 je protein, ki se veže na metilirano CpG območje na promotorskem mestu na DNA. Deluje kot dolgoročni epigenetski modulator, ter ob vezavi deluje kot utiševalec transkripcije. Njegova prisotnost regulira tudi nadaljno metilacijo na DNA, saj pripomore, da DNMT (DNA metiltransferaza) dodatno modificira kromatin. Če je gen za njegov zapis mutiran, bo torej izražanje mnogih genov nepravilno regulirano, kar povzroči nastanek mnogih različnih sindromov (rett sindromi), kot so kognitivne in motorične disfunkcije; mentalna retardacija in motnja usklajenosti gibov, lahko pa se pojavi tudi epilepsija.
DNA metilacija je običajno povezana z represijo transkripcije genov. Kot že omenjeno, se na takšno DNA lahko vežejo proteini kot je MeCP2, ta pa olajša vezavo še enega encima HDAC (histonskih deacetilaz)na histone. HDAC histone deacetilira, kar pomeni še dodatno deaktivacijo gena. Ta dva dogodka skupaj oblikujeta strukturo kromatina in fizično onemogočata, da bi se lahko na promotorje vezali transkripcijski faktorji.
V primeru, da pa je protein MeCP2 nefunkcionalen, pride do motenj v regulaciji izražanja genov, transkripcija je onemogočena, kar lahko izzove razne bolezni in disfunkcije možganov, za katere so značilni tudi rett sindromi.
=== Huntingtonova bolezen ===
Je avtosomalna, dominatno dedovana, progresivna bolezen, za katero so značilni nehoteni grobi gibi, upad kognitivnih sposobnosti ter čustvene in psihiatrične motnje. Izguba nevronov in astroglioliza je posledica prevelikega povečanja števila CAG trinukleotidov na genu, ki nosi zapis za protein huntingtin. Zaradi te mutacije postane huntingtin neaktiven in proteolitični encimi ga cepijo na manjše fragmente. Fragmenti tvorijo nekakšne gmote, ki pa se akumulirajo v celici, kar povzroči motnje v prevajanju signala in odmiranje nevronov.
Huntingtin je zelo pomemben protein, saj normalno omogoča ekspresijo gena za BDNF (brain derived neurotrophic factor). Ta je nujno potreben za oblikovanje dolgotrajnega spomina, njegova inhibicija pa pomeni tudi kognitivne in mentalne okvare na ravni transkripcije.
Epigenetski vpliv je omejen predvsem na (CAG)n regijo, kjer lahko pride do modifikacij. Dodatno pa se ta regija nahaja še v območju CpG območju, ki je prav tako precej dovzetna za modifikacijo, posebno na citozinu. Raziskave so pokazale, da prav modifikacija DNA in tudi histonov vpliva na stabilnost teh ponovitev in da je DNA metilacija povezana z mutagenezo, ki pomeni več CAG zaporedij, kot je običajno.
=== Shizofrenija ===
Obsega več različnih vrst duševnih bolezni, ki obsegajo motnje v mišljenju, zaznavanju, čustvovanju, hotenju… Sem uvrščamo na primer tudi avtizem, kjer pacienti bežijo iz resničnosti v lasten notranji svet, povezan z halucinacijami in blodnjami.
Vzrok bolezni naj bi bila abnormalna regulacija gena za protein reelin, raziskave pa shizofrenijo povezujejo še z nepravilnim izražanjem še mnogih drugih genov. Reelin je pomemben pri oblikovanju možganov že zgodaj v razvoju in kasneje pri učenju. Gen naj bi bil pri pacientih zaradi hipemetilacije na CpG mestih promotorja manj aktiven, kot je normalno. DNA metilacija se običajno zgodi že zelo zgodaj v otroštvu in tako ostane ves čas življenja. Lahko pa pride do modifikacije tudi kasneje v življenju, tudi v starosti, na kar močno vpliva okolje.
Shizofrenija pa naj bi se tudi dedovala. V družinah kjer je bolezen že prisotna, je verjetnost da se bo pojavila še pri kakšnem sorodniku 9x večja, kot splošno v populacij. Raziskave kažejo na to, da se epigenetski status nekega točno določenega gena lahko prenaša iz generacije v generacijo.
=== Alzheimerjeva bolezen ===
Bolezen nastane zaradi nastanka nevrofibrilarnih vozlev v celici, oziroma tvorjenja zunajceličnih plakov. Posledica je odmrtje nevronov in sinaps v možganih. Plaki nastanejo ob prisotnosti polipeptida ß-amiloida, okoli katerega se nalagajo drugi proteini. ß-amiloid nastane pri hidrolizi APP (amyloid precurzor protein), ter povzroča hude bolezni tudi v drugih organih v telesu. Posledica kopičenja v možganih je demenca in končno smrt.
Epigenetski mehanizem te bolezni, ki regulira ekspresijo genov in stopnjo oksidativno poškodovane DNA, deluje preko metilacije ali oksidacije CpG dinukleotidov v promotorjih gena za APP.
Vpliv okolja lahko že v zelo zgodnjem obdobju razvoja možganov inhibira DNMT (DNA metiltransferazo). Zaradi tega pride do hipometilacije genov, kot na primer tudi gena za APP. Ti zgodnji vzorci se lahko ohranijo in izrazijo šele pozno v življenju, posledica pa je povečano izražanje APP in s tem ß-amiloida, kar pomeni tvorbo plakov v celici, povezanih z nevrodegenerativnimi dogodki.
Pomemben dejavnik te bolezni je tudi oksidativno stres. Gre za oksidacijo makromolekul, tudi DNA. Gvanin ima glede na ostale nukleotide majhen oksidacijski potencial in ROS (reactive oxygen species ) z njim najhitreje reagirajo, pri čemer nastane oxo8dG, oksidirana oblika gvanina. Zaradi te modifikacije postane afiniteta transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo na DNA spremenjena, kar močno vpliva na ekspresijo genov.
Glede na to, da ima APP promoter kar 72% GC parov oziroma kar 5x več CpG regij kot običajni promotorji, ni čudno, da je bolj dovzeten za metilacijo DNA in oksidacijo, ki se običajno zgodi ravno na citozinu.
=== Histonska modifikacija in bolezni možganov ===
Do sedaj je bilo govora večino o pomenu modifikacije na sami DNA, velik pomen na izražanje genov pa ima tudi modifikacija histonov. Običajno acetilacija histonov pomeni aktivacijo genov, deacetilacija pa utišanje genov, kot tudi metilacija na DNA. Preko določenih proteinov (MeCP2) sta ta dva dogodka povezana in vplivata drug na drugega.
HDAC, encim, ki deacetilira histone običajno pomaga nastanku pri nevrodenerativnih boleznih, kot so tudi shizofrenija, Huntingtonova in Parkinsonova bolezen. HDAC inhibitorji (HDI) torej delujejo kot nevroprotektorji, preprečujejo oz. upočasnijo odmiranje nevronov in vito in in vivo, njihovo delovanje pa se s pridom uporablja že v kliničnih namenih.
== Vplivi alkohola, zdravil in drog ==
Etanol je škodljiv teratogen, ki inducira številne nevronske okvare predvsem pri razvoju otroških možganov. Prav tako ga povezujejo s posledičnimi vedenjskimi in drugimi fiziološkimi motnjami. Na zvezo z epigenetskimi mehanizmi kažejo redke študije, ki dokazujejo vpletenost etanola v spremembe diferenciacije nevronskih celic ter drugih epigenetskih mehanizmov, kjer naj bi etanol inhibitorno vplival na metabolizem eno-karbonskih skupin, DNA metiltransferazo in metilacijo DNA ter modifikacije histonov in nekodirajočih RNA. Predpostavljeno je, da so te spremembe v epigenetskem programiranju lahko osnova teratogenih posledic uživanja večjih količin etanola tako pred kot tudi med nosečnostjo, kot je fetalni alkoholni sindrom.
Dandanes je med drugim na voljo tudi vrsta različnih zdravil, ki delujejo kot inhibitorji funkcij določenih proteinov, pri tem pa je glavna tarča DNA saj je osnova za določanje njihove ekspresije. Zdravila se na DNA vežejo na različne načine. Lahko je to posredno z nadzorovanjem encimov in faktorjev vpletenih v transkripcijo ali pa z molekulami, ki se vežejo direktno na določene dele dvojne vijačnice in vplivajo na interakcijo med DNA in proteini. Tako neposredno delovanje zdravil na DNA ima pogosto neprijetne stranske učinke posledično pa so lahko pri tem na udaru tudi drugi, na primer replikacijski sistemi DNA, ki so ključni za nemoten razvoj celice.
Droge, kot sta na primer kokain ali heroin sprožajo epigenetske spremembe v določenih možganskih predelih, kjer naenkrat vplivajo na stotine genov. Nekatere od teh sprememb ostanejo tudi po odstranitvi škodljive substance iz telesa in se verjetno tudi trajno zapisujejo v epigenetski kod. Obstajajo tudi študije, ki namigujejo, da je povečana metilacija DNA lahko predispozicija za očutljivost posameznika na razvoj odvisnosti. Stanje hipermetilacije je lahko poleg dednega prenosa preko genomskega podvojevanja tudi posledica drugih življenjskih dogodkov. V končni fazi pa dolgoročno uživanje takšnih substanc tudi samo po sebi vpliva na epigenetski status.

== Viri ==
Jonathan M. Levenson and J. David Sweatt, Epigenetic mechanisms in memory formation, Nature February 2005 volume 6 108-118 http://neuroschool.univ-lille1.fr/mes_documents/reul/levenson_and_sweatt_nat_neurosci_rev_2005.pdf
Nasser H. Zawia, Debomoy K. Lahiri and Fernando Cardozo–Pelaez, Epigenetics, oxidative stress and Alzheimer’s Diseas, Epigenetics, oxidative stress and Alzheimer’s Disease, Free Radic Biol Med. Author manuscript PMC 2010 May 1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2673453/
Tania L. Roth, Farah D. Lubin, Monsheel Sodhi and Joel E. Kleinman, Epigenetic mechanisms in schizophrenia, Biochim Biophys Acta. Author manuscript PMC 2010 September 1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2779706/
David Berreby, Environmental Impact, The scientist Volume 25 Issue 3 Page 40 http://www.the-scientist.com/article/display/58009/
Philip C. Haycock, Fetal Alcohol Spectrum Disorders: The Epigenetic Perspective, Biology of Reproduction October 1 2009 vol. 81 no. 4 607-617
http://www.biolreprod.org/content/81/4/607.long
[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]

Epigenetski status in motnje delovanja možganov

2011-04-18T18:50:12Z

Tonja Pavlovič: /* Viri */

Vse bolj očitno postaja, da so epigenetske modifikacije kritični faktorji regulacije izražanja genov. Delujejo kot dinamične oznake, ki spremenijo vzorec ekspresije in tako na nivoju celotnega genoma vzpostavijo specifični profil celic. Ključnega pomena so med razvojem ter kasneje za celično diferenciacijo. V oziru na živčni sistem igrajo te spremembe veliko vlogo v raznolikem sklopu procesov in so tako povezani s številnimi motnjami. Pridobivanje novih celostnih znanj o ključnih komponentah in mehanizmih vpletenih v epigenetsko regulacijo bo imelo v prihodnosti velik pomen pri razumevanju in zdravljenju posledičnih bolezenskih stanj.

== Razvoj možganov ==
Za diferenciacijo celic v nevronske celice so odgovorni prav posebni geni, ki zapisujejo proteine, ki so pomembni pri nevronski vzdražnosti, sproščanju nevrotransmitorjev in ohranjanju transmembranskega potenciala. Ti geni morajo biti v vseh drugih celicah našega telesa seveda neaktivni, za kar so odgovorni posebni utiševalni elementi NRSE (nevron restrictive silencer element), ki so na promotorjih teh genov. Ti regulatorni elementi (21-24bp) lahko popolnoma utišajo gene v »nenevronskih« celicah. Utišanje se zgodi zaradi posebnih transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo gor in delujejo kot represorji. Če v »nenevronskih« celicah teh represorjev ni ali če niso aktivni in ne morejo inhibirati NRSE, pride pri razvoju otroka v maternici do izražanja teh tipičnih nevronskih genov v vseh tkivih, posledica pa je že zgodnja smrt embria. Če pa so ti represorji prisotni v nevronskem sistemu, lahko pride do disfunkcij in motenj v razvoju možganov in živčevja.
Da pa geni, ki zapisujejo za te represorje ostanejo utišani v nevronskih celicah, mora biti struktura kromatina posebno oblikovana. Gre regulacijo, ki je odvisna modifikacije histonov ter tudi same DNA. Zmanjšana raven acetilacije histonov in povišana metilacija na promotorjih genov običajno pomeni deaktivacijo genov in onemogočeno transkripcijo. V možganskih celicah mora biti prisoten ravno takšen epigentski staus na genih za te represorje, v vseh ostalih celicah pa mora biti ravno obratno. Za deacetilacijo histonov je odgovoren encim HDAC (histonska deacetilaza), medtem ko metilacijo DNA izvede DNMT (DNA metiltransferaza). Epigenetski dejavniki in usklajeno delovanje modificirajočih encimov tako poleg ostalih transkripcijskih faktorjev vplivajo na diferenciacijo celic, tudi nevronov in vplivajo na pravilen razvoj možganov.

== Spomin ==
Nevronske celice izločajo poseben nevrotropični faktor BDNF (brain-derived neurotrophic factor). BDNF spada med nevrotropine, ki so skupina rastnih faktorjev in je bistvenega pomena za oblikovanje dolgotrajnega spomina ter sinaptične plastičnosti, njegova inhibicija pa naj bi pomenila tudi kognitivne in mentalne okvare.
Regulacija BDNF je dober primer, kjer epigenetske modifikacije poleg običajnih transkripcijskih faktorjev vplivajo na izražanje genov in v tem primeru povzročijo spremembe v elektrofiziologiji in vedenju možganov.
Študije so pokazale, da je tudi aktivnost gena, ki zapisuje za BDNF, odvisna od epigenetskega statusa njegovega promotorja in histonov, ki so v povezavi s tem genom.
CBP je encim, ki spada med HAT (histonska acetiltransferaza) in modificira histone, tako da jih acetilira. Acetilacija histonov je ponavadi povezana z aktivacijo genov. Pravilno delovanje CBP, oziroma acetilacija histonov blizu gena za BDNF, je nujno potrebna za sinaptično plastičnost in oblikovanje spomina.
Znanstveniki predvidevajo, da gre pri oblikovanju spomina za tako imenovano histonsko kodo, kar pomeni, da različni tipi spomina vključujejo različne vzorce histonske modifikacije. Pri oblikovanju dolgotrajnega spomina gre za močno povečana acetilacija histona H3, H4 pa ne sme biti acetiliran.
Motnja v delovanju HAT torej pomeni oslabljene sposobnosti pomnjenja. Ugotovljeno pa je bilo tudi, da naj bi HDAC, ki deluje z nasprotnim učinkom kot HAT delovala kot represor spomina, saj deacetilira histone. Inhibicija HDAC dokazano pomeni izboljšanje v sposobnosti pomnjenja in večjo sinaptično plastičnost, pa tudi pri mnogih nevronskih boleznih, kar pa se tudi že uporablja v klinične namene.
Poleg histonske regulacije BDNF gena, pa na izražanje vpliva tudi modifikacija same DNA. Različne ravni metilacije promotorja tega gena vplivajo na njegovo izražanje. Metilacija in demetilacija se v celici dogaja ves čas, tudi ko je ta že diferencirana. V možganskih celica je to bistvenega pomena pri oblikovanju spomina. Metilacija oz. demetilacija lahko traja od nekaj sekund, do nekaj ur, pa tudi več desetletij. Nek metilacijski vzorec pa se lahko celo prenaša iz generacije v generacijo. Pri kratkotrajnem spominu naj bi metilirano stanje trajalo nekaj minut, pri dolgotrajnem pa tudi skozi celo življenje.
Nevroni odraslega človeka se ne delijo več in verjetno se tudi zato razvil ta mehanizem modifikacije, kot del nadaljnega razvijanja možganov. Pomenijo izkustveno pridobljene spremembe vedenja kot so učenje, spomin in dolgotrajne navade. Ravno zato je epigenetski status tako zelo bistven pri razvijanju in funkcionalnosti možganov.

== Bolezni ==
Veliko možganskih funkcij je odvisnih od sprememb v genskem izražanju. Zato ni čudno, da ima epigenetika velik vpliv na kognitivne sposobnosti, ter tudi pri nastanku možganskih bolezni ter odvisnosti.
DNA in histonsko modifikacijo povzročijo različni dejavniki, kot je prehrana ter vpliv kemikalij (ftalati), težkih kovin, v določenih primerih pa se epigenetski status lahko tudi deduje iz generacije v generacijo, kar pojasnjuje prisotnost neke bolezni v družinah.

=== Rett sindrom ===
Rettov sindrom je naziv za skupek simptomov, ki jih povzroči genetska napaka na kromosomu x. Zaradi te napake pride do zaostanka v razvoju možganov. Je ena najbolj raziskanih bolezni z vidika delovanja epigenetike. Sindromi nastanejo zaradi mutacije gena, ki zapisuje za MeCP2 (Metil-CpG binding protein-2).
MeCP2 je protein, ki se veže na metilirano CpG območje na promotorskem mestu na DNA. Deluje kot dolgoročni epigenetski modulator, ter ob vezavi deluje kot utiševalec transkripcije. Njegova prisotnost regulira tudi nadaljno metilacijo na DNA, saj pripomore, da DNMT (DNA metiltransferaza) dodatno modificira kromatin. Če je gen za njegov zapis mutiran, bo torej izražanje mnogih genov nepravilno regulirano, kar povzroči nastanek mnogih različnih sindromov (rett sindromi), kot so kognitivne in motorične disfunkcije; mentalna retardacija in motnja usklajenosti gibov, lahko pa se pojavi tudi epilepsija.
DNA metilacija je običajno povezana z represijo transkripcije genov. Kot že omenjeno, se na takšno DNA lahko vežejo proteini kot je MeCP2, ta pa olajša vezavo še enega encima HDAC (histonskih deacetilaz)na histone. HDAC histone deacetilira, kar pomeni še dodatno deaktivacijo gena. Ta dva dogodka skupaj oblikujeta strukturo kromatina in fizično onemogočata, da bi se lahko na promotorje vezali transkripcijski faktorji.
V primeru, da pa je protein MeCP2 nefunkcionalen, pride do motenj v regulaciji izražanja genov, transkripcija je onemogočena, kar lahko izzove razne bolezni in disfunkcije možganov, za katere so značilni tudi rett sindromi.
=== Huntingtonova bolezen ===
Je avtosomalna, dominatno dedovana, progresivna bolezen, za katero so značilni nehoteni grobi gibi, upad kognitivnih sposobnosti ter čustvene in psihiatrične motnje. Izguba nevronov in astroglioliza je posledica prevelikega povečanja števila CAG trinukleotidov na genu, ki nosi zapis za protein huntingtin. Zaradi te mutacije postane huntingtin neaktiven in proteolitični encimi ga cepijo na manjše fragmente. Fragmenti tvorijo nekakšne gmote, ki pa se akumulirajo v celici, kar povzroči motnje v prevajanju signala in odmiranje nevronov.
Huntingtin je zelo pomemben protein, saj normalno omogoča ekspresijo gena za BDNF (brain derived neurotrophic factor). Ta je nujno potreben za oblikovanje dolgotrajnega spomina, njegova inhibicija pa pomeni tudi kognitivne in mentalne okvare na ravni transkripcije.
Epigenetski vpliv je omejen predvsem na (CAG)n regijo, kjer lahko pride do modifikacij. Dodatno pa se ta regija nahaja še v območju CpG območju, ki je prav tako precej dovzetna za modifikacijo, posebno na citozinu. Raziskave so pokazale, da prav modifikacija DNA in tudi histonov vpliva na stabilnost teh ponovitev in da je DNA metilacija povezana z mutagenezo, ki pomeni več CAG zaporedij, kot je običajno.
=== Shizofrenija ===
Obsega več različnih vrst duševnih bolezni, ki obsegajo motnje v mišljenju, zaznavanju, čustvovanju, hotenju… Sem uvrščamo na primer tudi avtizem, kjer pacienti bežijo iz resničnosti v lasten notranji svet, povezan z halucinacijami in blodnjami.
Vzrok bolezni naj bi bila abnormalna regulacija gena za protein reelin, raziskave pa shizofrenijo povezujejo še z nepravilnim izražanjem še mnogih drugih genov. Reelin je pomemben pri oblikovanju možganov že zgodaj v razvoju in kasneje pri učenju. Gen naj bi bil pri pacientih zaradi hipemetilacije na CpG mestih promotorja manj aktiven, kot je normalno. DNA metilacija se običajno zgodi že zelo zgodaj v otroštvu in tako ostane ves čas življenja. Lahko pa pride do modifikacije tudi kasneje v življenju, tudi v starosti, na kar močno vpliva okolje.
Shizofrenija pa naj bi se tudi dedovala. V družinah kjer je bolezen že prisotna, je verjetnost da se bo pojavila še pri kakšnem sorodniku 9x večja, kot splošno v populacij. Raziskave kažejo na to, da se epigenetski status nekega točno določenega gena lahko prenaša iz generacije v generacijo.
=== Alzheimerjeva bolezen ===
Bolezen nastane zaradi nastanka nevrofibrilarnih vozlev v celici, oziroma tvorjenja zunajceličnih plakov. Posledica je odmrtje nevronov in sinaps v možganih. Plaki nastanejo ob prisotnosti polipeptida ß-amiloida, okoli katerega se nalagajo drugi proteini. ß-amiloid nastane pri hidrolizi APP (amyloid precurzor protein), ter povzroča hude bolezni tudi v drugih organih v telesu. Posledica kopičenja v možganih je demenca in končno smrt.
Epigenetski mehanizem te bolezni, ki regulira ekspresijo genov in stopnjo oksidativno poškodovane DNA, deluje preko metilacije ali oksidacije CpG dinukleotidov v promotorjih gena za APP.
Vpliv okolja lahko že v zelo zgodnjem obdobju razvoja možganov inhibira DNMT (DNA metiltransferazo). Zaradi tega pride do hipometilacije genov, kot na primer tudi gena za APP. Ti zgodnji vzorci se lahko ohranijo in izrazijo šele pozno v življenju, posledica pa je povečano izražanje APP in s tem ß-amiloida, kar pomeni tvorbo plakov v celici, povezanih z nevrodegenerativnimi dogodki.
Pomemben dejavnik te bolezni je tudi oksidativno stres. Gre za oksidacijo makromolekul, tudi DNA. Gvanin ima glede na ostale nukleotide majhen oksidacijski potencial in ROS (reactive oxygen species ) z njim najhitreje reagirajo, pri čemer nastane oxo8dG, oksidirana oblika gvanina. Zaradi te modifikacije postane afiniteta transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo na DNA spremenjena, kar močno vpliva na ekspresijo genov.
Glede na to, da ima APP promoter kar 72% GC parov oziroma kar 5x več CpG regij kot običajni promotorji, ni čudno, da je bolj dovzeten za metilacijo DNA in oksidacijo, ki se običajno zgodi ravno na citozinu.
=== Histonska modifikacija in bolezni možganov ===
Do sedaj je bilo govora večino o pomenu modifikacije na sami DNA, velik pomen na izražanje genov pa ima tudi modifikacija histonov. Običajno acetilacija histonov pomeni aktivacijo genov, deacetilacija pa utišanje genov, kot tudi metilacija na DNA. Preko določenih proteinov (MeCP2) sta ta dva dogodka povezana in vplivata drug na drugega.
HDAC, encim, ki deacetilira histone običajno pomaga nastanku pri nevrodenerativnih boleznih, kot so tudi shizofrenija, Huntingtonova in Parkinsonova bolezen. HDAC inhibitorji (HDI) torej delujejo kot nevroprotektorji, preprečujejo oz. upočasnijo odmiranje nevronov in vito in in vivo, njihovo delovanje pa se s pridom uporablja že v kliničnih namenih.
== Vplivi alkohola, zdravil in drog ==
Etanol je škodljiv teratogen, ki inducira številne nevronske okvare predvsem pri razvoju otroških možganov. Prav tako ga povezujejo s posledičnimi vedenjskimi in drugimi fiziološkimi motnjami. Na zvezo z epigenetskimi mehanizmi kažejo redke študije, ki dokazujejo vpletenost etanola v spremembe diferenciacije nevronskih celic ter drugih epigenetskih mehanizmov, kjer naj bi etanol inhibitorno vplival na metabolizem eno-karbonskih skupin, DNA metiltransferazo in metilacijo DNA ter modifikacije histonov in nekodirajočih RNA. Predpostavljeno je, da so te spremembe v epigenetskem programiranju lahko osnova teratogenih posledic uživanja večjih količin etanola tako pred kot tudi med nosečnostjo, kot je fetalni alkoholni sindrom.
Dandanes je med drugim na voljo tudi vrsta različnih zdravil, ki delujejo kot inhibitorji funkcij določenih proteinov, pri tem pa je glavna tarča DNA saj je osnova za določanje njihove ekspresije. Zdravila se na DNA vežejo na različne načine. Lahko je to posredno z nadzorovanjem encimov in faktorjev vpletenih v transkripcijo ali pa z molekulami, ki se vežejo direktno na določene dele dvojne vijačnice in vplivajo na interakcijo med DNA in proteini. Tako neposredno delovanje zdravil na DNA ima pogosto neprijetne stranske učinke posledično pa so lahko pri tem na udaru tudi drugi, na primer replikacijski sistemi DNA, ki so ključni za nemoten razvoj celice.
Droge, kot sta na primer kokain ali heroin sprožajo epigenetske spremembe v določenih možganskih predelih, kjer naenkrat vplivajo na stotine genov. Nekatere od teh sprememb ostanejo tudi po odstranitvi škodljive substance iz telesa in se verjetno tudi trajno zapisujejo v epigenetski kod. Obstajajo tudi študije, ki namigujejo, da je povečana metilacija DNA lahko predispozicija za očutljivost posameznika na razvoj odvisnosti. Stanje hipermetilacije je lahko poleg dednega prenosa preko genomskega podvojevanja tudi posledica drugih življenjskih dogodkov. V končni fazi pa dolgoročno uživanje takšnih substanc tudi samo po sebi vpliva na epigenetski status.

== Viri ==
Jonathan M. Levenson and J. David Sweatt; EPIGENETIC MECHANISMS IN MEMORY FORMATIO; Nature, Reviews February 2005 volume 6 108-118 http://neuroschool.univ-lille1.fr/mes_documents/reul/levenson_and_sweatt_nat_neurosci_rev_2005.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2673453/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2779706/
http://www.the-scientist.com/article/display/58009/
http://www.biolreprod.org/content/81/4/607.long
[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]

Epigenetsko uravnavanje izražanja genov

2011-04-18T18:35:39Z

Tonja Pavlovič: /* Skupine */

== Predstavitev seminarja 2010/11 ==
Seminarska tema pri predmetu Molekularna biologija (Biokemija, 2. letnik) v študijskem letu 2010/11 je Epigenetika.
Študenti se bodo razporedili v več skupin (po 3 študente) in obdelali isto temo z več vidikov. Pripravili bodo kratka predavanja znotraj letnika in napisali povzetek v obliki wiki-strani. Naslovi poglavij so:

# Mehanizem metilacije DNA
# Mehanizem modifikacije histonov
# Analiza metilacijskih vzorcev na DNA
# Analiza posttranslacijskih sprememb histonov
# Dedovanje metilacijskih vzorcev (možen uvod preko http://learn.genetics.utah.edu/content/epigenetics/inheritance/)
# Epigenetske spremembe kot posledica načina življenja - prehrana (možen uvod preko http://learn.genetics.utah.edu/content/epigenetics/nutrition/)
# Epigenetske spremembe kot posledica načina življenja - psihološki dejavniki (možen uvod preko http://learn.genetics.utah.edu/content/epigenetics/rats/)
# Ksenobiotiki in epigenetske spremembe
# Epigenetske spremembe in rak
# Epigenetske spremembe in debelost
# Epigenetski status in motnje delovanja možganov (možen uvod preko http://learn.genetics.utah.edu/content/epigenetics/brain/)
# Epigenetska regulacija celičnega cikla
# Epigenetika in staranje
# Projekt Čovekov epigenom
# (rezervna tema) ''Epigenetsko dogajanje pri rastlinah''

Vsako temo obdelajo trije študenti. Predlagate lahko tudi dodatne teme ali spremembe naslovov, če se vam to zdi smiselno. Vsaka skupina pripravi povzetek seminarja z vsaj 1000 besedami in ga objavi na tem wikiju. Povzetek ne vsebuje slikovnega gradiva, lahko pa vključuje povezave do slik in videov na spletu. Navedite do 5 ključnih virov (ti ne štejejo v vsoto 1000 besed), ki ste jih uporabili. Osredotočite se na osnovno temo, ki ste si jo izbrali in vključite čim manj splošnega uvoda. Pripravite tudi predstavitev, dolgo 8-10 min., ki bo na vrsti v projektnem tednu sredi aprila (po 7 predstavitev v 2 urah).

Vse skupine morajo objaviti povzetek seminarja na wikiju najkasneje 18.4. opolnoči. Predstavitve seminarjev 1 - 7 bodo 20.4., ostalih seminarjev pa 22.4. Vsaka skupina ima za predstavitev do 10 minut časa, sledi pa razprava (2-5 min.). Vsak član skupine mora predstaviti en del seminarja, pri čemer mora biti delo enakomerno razdeljeno med vse. V povzetku navedite, kdo je napisal kateri del (na wiki-strani uporabite zavihek 'discussion').

=== Skupine ===

''Skupine za projektno nalogo - po trije za vsako poglavje (imena in priimke vpišite v oklepaj za naslovom teme):''

# ''[[Mehanizem metilacije DNA]]'' (Vito Frančič, Aleksander Krajnc, Žan Caf-Feldin)
# ''[[Mehanizem modifikacije histonov]]'' (Filip Kolenc, Nataša Simonič,Đorđe Dimitrijević)
# ''[[Analiza metilacijskih vzorcev na DNA]]'' (Veronika Rovanšek, Žan Železnik, Eva Tolar)
# ''[[Analiza posttranslacijskih sprememb histonov]]'' (Barbara Berki, Maruša Bratuš, Kaja Rupar)
# ''[[Dedovanje metilacijskih vzorcev]]'' (Brigita Razboršek, Tisa Primc, Urban Bezeljak)
# ''Epigenetske spremembe kot posledica načina življenja - prehrana'' (Luka Bevc, Janja Juvančič, Tjaša Bigec)
# ''Epigenetske spremembe kot posledica načina življenja - psihološki dejavniki'' (Nives Naraglav,Urška Žbogar, Špela Podjed)
# ''[[Ksenobiotiki in epigenetske spremembe]]'' (Daša Janeš, Alenka Mikuž, Špela Baus)
# ''Epigenetske spremembe in rak'' (Tjaša Berčič, Dino Ščuk,Nejc Perme)
# ''[[Epigenetske spremembe in debelost]]'' (Kristina Bremec, Petra Gorečan, Špela Umek)
# ''[[Epigenetski status in motnje delovanja možganov]]'' (Sabina Kolar, Elmina Handanovič, Tonja Pavlovič)
# ''[[Epigenetska regulacija celičnega cikla]]'' (Janez Meden, Primož Bembič, Uroš Stupar)
# ''[[Epigenetika in staranje]]'' (Margareta Žlajpah, Maja Kogoj, Zala Rot)
# ''[[Projekt Čovekov epigenom]]'' (Blaž Svetic, Kaja Tadić, Sabina Mavretič)
# (rezervna tema) ''Epigenetsko dogajanje pri rastlinah'' (Damjana Hriberšek, Laura Ogrin)

Naslov teme povežite z novo wiki-stranjo, na katero napišite povzetek. Na koncu besedila (pod viri) v novo vrstico dodajte naslednji oznaki:<nowiki>
[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]</nowiki>

Epigenetski status in motnje delovanja možganov

2011-04-18T18:32:33Z

Tonja Pavlovič: /* Viri */

Vse bolj očitno postaja, da so epigenetske modifikacije kritični faktorji regulacije izražanja genov. Delujejo kot dinamične oznake, ki spremenijo vzorec ekspresije in tako na nivoju celotnega genoma vzpostavijo specifični profil celic. Ključnega pomena so med razvojem ter kasneje za celično diferenciacijo. V oziru na živčni sistem igrajo te spremembe veliko vlogo v raznolikem sklopu procesov in so tako povezani s številnimi motnjami. Pridobivanje novih celostnih znanj o ključnih komponentah in mehanizmih vpletenih v epigenetsko regulacijo bo imelo v prihodnosti velik pomen pri razumevanju in zdravljenju posledičnih bolezenskih stanj.

== Razvoj možganov ==
Za diferenciacijo celic v nevronske celice so odgovorni prav posebni geni, ki zapisujejo proteine, ki so pomembni pri nevronski vzdražnosti, sproščanju nevrotransmitorjev in ohranjanju transmembranskega potenciala. Ti geni morajo biti v vseh drugih celicah našega telesa seveda neaktivni, za kar so odgovorni posebni utiševalni elementi NRSE (nevron restrictive silencer element), ki so na promotorjih teh genov. Ti regulatorni elementi (21-24bp) lahko popolnoma utišajo gene v »nenevronskih« celicah. Utišanje se zgodi zaradi posebnih transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo gor in delujejo kot represorji. Če v »nenevronskih« celicah teh represorjev ni ali če niso aktivni in ne morejo inhibirati NRSE, pride pri razvoju otroka v maternici do izražanja teh tipičnih nevronskih genov v vseh tkivih, posledica pa je že zgodnja smrt embria. Če pa so ti represorji prisotni v nevronskem sistemu, lahko pride do disfunkcij in motenj v razvoju možganov in živčevja.
Da pa geni, ki zapisujejo za te represorje ostanejo utišani v nevronskih celicah, mora biti struktura kromatina posebno oblikovana. Gre regulacijo, ki je odvisna modifikacije histonov ter tudi same DNA. Zmanjšana raven acetilacije histonov in povišana metilacija na promotorjih genov običajno pomeni deaktivacijo genov in onemogočeno transkripcijo. V možganskih celicah mora biti prisoten ravno takšen epigentski staus na genih za te represorje, v vseh ostalih celicah pa mora biti ravno obratno. Za deacetilacijo histonov je odgovoren encim HDAC (histonska deacetilaza), medtem ko metilacijo DNA izvede DNMT (DNA metiltransferaza). Epigenetski dejavniki in usklajeno delovanje modificirajočih encimov tako poleg ostalih transkripcijskih faktorjev vplivajo na diferenciacijo celic, tudi nevronov in vplivajo na pravilen razvoj možganov.

== Spomin ==
Nevronske celice izločajo poseben nevrotropični faktor BDNF (brain-derived neurotrophic factor). BDNF spada med nevrotropine, ki so skupina rastnih faktorjev in je bistvenega pomena za oblikovanje dolgotrajnega spomina ter sinaptične plastičnosti, njegova inhibicija pa naj bi pomenila tudi kognitivne in mentalne okvare.
Regulacija BDNF je dober primer, kjer epigenetske modifikacije poleg običajnih transkripcijskih faktorjev vplivajo na izražanje genov in v tem primeru povzročijo spremembe v elektrofiziologiji in vedenju možganov.
Študije so pokazale, da je tudi aktivnost gena, ki zapisuje za BDNF, odvisna od epigenetskega statusa njegovega promotorja in histonov, ki so v povezavi s tem genom.
CBP je encim, ki spada med HAT (histonska acetiltransferaza) in modificira histone, tako da jih acetilira. Acetilacija histonov je ponavadi povezana z aktivacijo genov. Pravilno delovanje CBP, oziroma acetilacija histonov blizu gena za BDNF, je nujno potrebna za sinaptično plastičnost in oblikovanje spomina.
Znanstveniki predvidevajo, da gre pri oblikovanju spomina za tako imenovano histonsko kodo, kar pomeni, da različni tipi spomina vključujejo različne vzorce histonske modifikacije. Pri oblikovanju dolgotrajnega spomina gre za močno povečana acetilacija histona H3, H4 pa ne sme biti acetiliran.
Motnja v delovanju HAT torej pomeni oslabljene sposobnosti pomnjenja. Ugotovljeno pa je bilo tudi, da naj bi HDAC, ki deluje z nasprotnim učinkom kot HAT delovala kot represor spomina, saj deacetilira histone. Inhibicija HDAC dokazano pomeni izboljšanje v sposobnosti pomnjenja in večjo sinaptično plastičnost, pa tudi pri mnogih nevronskih boleznih, kar pa se tudi že uporablja v klinične namene.
Poleg histonske regulacije BDNF gena, pa na izražanje vpliva tudi modifikacija same DNA. Različne ravni metilacije promotorja tega gena vplivajo na njegovo izražanje. Metilacija in demetilacija se v celici dogaja ves čas, tudi ko je ta že diferencirana. V možganskih celica je to bistvenega pomena pri oblikovanju spomina. Metilacija oz. demetilacija lahko traja od nekaj sekund, do nekaj ur, pa tudi več desetletij. Nek metilacijski vzorec pa se lahko celo prenaša iz generacije v generacijo. Pri kratkotrajnem spominu naj bi metilirano stanje trajalo nekaj minut, pri dolgotrajnem pa tudi skozi celo življenje.
Nevroni odraslega človeka se ne delijo več in verjetno se tudi zato razvil ta mehanizem modifikacije, kot del nadaljnega razvijanja možganov. Pomenijo izkustveno pridobljene spremembe vedenja kot so učenje, spomin in dolgotrajne navade. Ravno zato je epigenetski status tako zelo bistven pri razvijanju in funkcionalnosti možganov.

== Bolezni ==
Veliko možganskih funkcij je odvisnih od sprememb v genskem izražanju. Zato ni čudno, da ima epigenetika velik vpliv na kognitivne sposobnosti, ter tudi pri nastanku možganskih bolezni ter odvisnosti.
DNA in histonsko modifikacijo povzročijo različni dejavniki, kot je prehrana ter vpliv kemikalij (ftalati), težkih kovin, v določenih primerih pa se epigenetski status lahko tudi deduje iz generacije v generacijo, kar pojasnjuje prisotnost neke bolezni v družinah.

=== Rett sindrom ===
Rettov sindrom je naziv za skupek simptomov, ki jih povzroči genetska napaka na kromosomu x. Zaradi te napake pride do zaostanka v razvoju možganov. Je ena najbolj raziskanih bolezni z vidika delovanja epigenetike. Sindromi nastanejo zaradi mutacije gena, ki zapisuje za MeCP2 (Metil-CpG binding protein-2).
MeCP2 je protein, ki se veže na metilirano CpG območje na promotorskem mestu na DNA. Deluje kot dolgoročni epigenetski modulator, ter ob vezavi deluje kot utiševalec transkripcije. Njegova prisotnost regulira tudi nadaljno metilacijo na DNA, saj pripomore, da DNMT (DNA metiltransferaza) dodatno modificira kromatin. Če je gen za njegov zapis mutiran, bo torej izražanje mnogih genov nepravilno regulirano, kar povzroči nastanek mnogih različnih sindromov (rett sindromi), kot so kognitivne in motorične disfunkcije; mentalna retardacija in motnja usklajenosti gibov, lahko pa se pojavi tudi epilepsija.
DNA metilacija je običajno povezana z represijo transkripcije genov. Kot že omenjeno, se na takšno DNA lahko vežejo proteini kot je MeCP2, ta pa olajša vezavo še enega encima HDAC (histonskih deacetilaz)na histone. HDAC histone deacetilira, kar pomeni še dodatno deaktivacijo gena. Ta dva dogodka skupaj oblikujeta strukturo kromatina in fizično onemogočata, da bi se lahko na promotorje vezali transkripcijski faktorji.
V primeru, da pa je protein MeCP2 nefunkcionalen, pride do motenj v regulaciji izražanja genov, transkripcija je onemogočena, kar lahko izzove razne bolezni in disfunkcije možganov, za katere so značilni tudi rett sindromi.
=== Huntingtonova bolezen ===
Je avtosomalna, dominatno dedovana, progresivna bolezen, za katero so značilni nehoteni grobi gibi, upad kognitivnih sposobnosti ter čustvene in psihiatrične motnje. Izguba nevronov in astroglioliza je posledica prevelikega povečanja števila CAG trinukleotidov na genu, ki nosi zapis za protein huntingtin. Zaradi te mutacije postane huntingtin neaktiven in proteolitični encimi ga cepijo na manjše fragmente. Fragmenti tvorijo nekakšne gmote, ki pa se akumulirajo v celici, kar povzroči motnje v prevajanju signala in odmiranje nevronov.
Huntingtin je zelo pomemben protein, saj normalno omogoča ekspresijo gena za BDNF (brain derived neurotrophic factor). Ta je nujno potreben za oblikovanje dolgotrajnega spomina, njegova inhibicija pa pomeni tudi kognitivne in mentalne okvare na ravni transkripcije.
Epigenetski vpliv je omejen predvsem na (CAG)n regijo, kjer lahko pride do modifikacij. Dodatno pa se ta regija nahaja še v območju CpG območju, ki je prav tako precej dovzetna za modifikacijo, posebno na citozinu. Raziskave so pokazale, da prav modifikacija DNA in tudi histonov vpliva na stabilnost teh ponovitev in da je DNA metilacija povezana z mutagenezo, ki pomeni več CAG zaporedij, kot je običajno.
=== Shizofrenija ===
Obsega več različnih vrst duševnih bolezni, ki obsegajo motnje v mišljenju, zaznavanju, čustvovanju, hotenju… Sem uvrščamo na primer tudi avtizem, kjer pacienti bežijo iz resničnosti v lasten notranji svet, povezan z halucinacijami in blodnjami.
Vzrok bolezni naj bi bila abnormalna regulacija gena za protein reelin, raziskave pa shizofrenijo povezujejo še z nepravilnim izražanjem še mnogih drugih genov. Reelin je pomemben pri oblikovanju možganov že zgodaj v razvoju in kasneje pri učenju. Gen naj bi bil pri pacientih zaradi hipemetilacije na CpG mestih promotorja manj aktiven, kot je normalno. DNA metilacija se običajno zgodi že zelo zgodaj v otroštvu in tako ostane ves čas življenja. Lahko pa pride do modifikacije tudi kasneje v življenju, tudi v starosti, na kar močno vpliva okolje.
Shizofrenija pa naj bi se tudi dedovala. V družinah kjer je bolezen že prisotna, je verjetnost da se bo pojavila še pri kakšnem sorodniku 9x večja, kot splošno v populacij. Raziskave kažejo na to, da se epigenetski status nekega točno določenega gena lahko prenaša iz generacije v generacijo.
=== Alzheimerjeva bolezen ===
Bolezen nastane zaradi nastanka nevrofibrilarnih vozlev v celici, oziroma tvorjenja zunajceličnih plakov. Posledica je odmrtje nevronov in sinaps v možganih. Plaki nastanejo ob prisotnosti polipeptida ß-amiloida, okoli katerega se nalagajo drugi proteini. ß-amiloid nastane pri hidrolizi APP (amyloid precurzor protein), ter povzroča hude bolezni tudi v drugih organih v telesu. Posledica kopičenja v možganih je demenca in končno smrt.
Epigenetski mehanizem te bolezni, ki regulira ekspresijo genov in stopnjo oksidativno poškodovane DNA, deluje preko metilacije ali oksidacije CpG dinukleotidov v promotorjih gena za APP.
Vpliv okolja lahko že v zelo zgodnjem obdobju razvoja možganov inhibira DNMT (DNA metiltransferazo). Zaradi tega pride do hipometilacije genov, kot na primer tudi gena za APP. Ti zgodnji vzorci se lahko ohranijo in izrazijo šele pozno v življenju, posledica pa je povečano izražanje APP in s tem ß-amiloida, kar pomeni tvorbo plakov v celici, povezanih z nevrodegenerativnimi dogodki.
Pomemben dejavnik te bolezni je tudi oksidativno stres. Gre za oksidacijo makromolekul, tudi DNA. Gvanin ima glede na ostale nukleotide majhen oksidacijski potencial in ROS (reactive oxygen species ) z njim najhitreje reagirajo, pri čemer nastane oxo8dG, oksidirana oblika gvanina. Zaradi te modifikacije postane afiniteta transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo na DNA spremenjena, kar močno vpliva na ekspresijo genov.
Glede na to, da ima APP promoter kar 72% GC parov oziroma kar 5x več CpG regij kot običajni promotorji, ni čudno, da je bolj dovzeten za metilacijo DNA in oksidacijo, ki se običajno zgodi ravno na citozinu.
=== Histonska modifikacija in bolezni možganov ===
Do sedaj je bilo govora večino o pomenu modifikacije na sami DNA, velik pomen na izražanje genov pa ima tudi modifikacija histonov. Običajno acetilacija histonov pomeni aktivacijo genov, deacetilacija pa utišanje genov, kot tudi metilacija na DNA. Preko določenih proteinov (MeCP2) sta ta dva dogodka povezana in vplivata drug na drugega.
HDAC, encim, ki deacetilira histone običajno pomaga nastanku pri nevrodenerativnih boleznih, kot so tudi shizofrenija, Huntingtonova in Parkinsonova bolezen. HDAC inhibitorji (HDI) torej delujejo kot nevroprotektorji, preprečujejo oz. upočasnijo odmiranje nevronov in vito in in vivo, njihovo delovanje pa se s pridom uporablja že v kliničnih namenih.
== Vplivi alkohola, zdravil in drog ==
Etanol je škodljiv teratogen, ki inducira številne nevronske okvare predvsem pri razvoju otroških možganov. Prav tako ga povezujejo s posledičnimi vedenjskimi in drugimi fiziološkimi motnjami. Na zvezo z epigenetskimi mehanizmi kažejo redke študije, ki dokazujejo vpletenost etanola v spremembe diferenciacije nevronskih celic ter drugih epigenetskih mehanizmov, kjer naj bi etanol inhibitorno vplival na metabolizem eno-karbonskih skupin, DNA metiltransferazo in metilacijo DNA ter modifikacije histonov in nekodirajočih RNA. Predpostavljeno je, da so te spremembe v epigenetskem programiranju lahko osnova teratogenih posledic uživanja večjih količin etanola tako pred kot tudi med nosečnostjo, kot je fetalni alkoholni sindrom.
Dandanes je med drugim na voljo tudi vrsta različnih zdravil, ki delujejo kot inhibitorji funkcij določenih proteinov, pri tem pa je glavna tarča DNA saj je osnova za določanje njihove ekspresije. Zdravila se na DNA vežejo na različne načine. Lahko je to posredno z nadzorovanjem encimov in faktorjev vpletenih v transkripcijo ali pa z molekulami, ki se vežejo direktno na določene dele dvojne vijačnice in vplivajo na interakcijo med DNA in proteini. Tako neposredno delovanje zdravil na DNA ima pogosto neprijetne stranske učinke posledično pa so lahko pri tem na udaru tudi drugi, na primer replikacijski sistemi DNA, ki so ključni za nemoten razvoj celice.
Droge, kot sta na primer kokain ali heroin sprožajo epigenetske spremembe v določenih možganskih predelih, kjer naenkrat vplivajo na stotine genov. Nekatere od teh sprememb ostanejo tudi po odstranitvi škodljive substance iz telesa in se verjetno tudi trajno zapisujejo v epigenetski kod. Obstajajo tudi študije, ki namigujejo, da je povečana metilacija DNA lahko predispozicija za očutljivost posameznika na razvoj odvisnosti. Stanje hipermetilacije je lahko poleg dednega prenosa preko genomskega podvojevanja tudi posledica drugih življenjskih dogodkov. V končni fazi pa dolgoročno uživanje takšnih substanc tudi samo po sebi vpliva na epigenetski status.

== Viri ==
http://neuroschool.univ-lille1.fr/mes_documents/reul/levenson_and_sweatt_nat_neurosci_rev_2005.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2673453/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2779706/
http://www.the-scientist.com/article/display/58009/
http://www.biolreprod.org/content/81/4/607.long
[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]

Epigenetski status in motnje delovanja možganov

2011-04-18T18:28:10Z

Tonja Pavlovič: /* Vplivi alkohola, zdravil in drog */

Vse bolj očitno postaja, da so epigenetske modifikacije kritični faktorji regulacije izražanja genov. Delujejo kot dinamične oznake, ki spremenijo vzorec ekspresije in tako na nivoju celotnega genoma vzpostavijo specifični profil celic. Ključnega pomena so med razvojem ter kasneje za celično diferenciacijo. V oziru na živčni sistem igrajo te spremembe veliko vlogo v raznolikem sklopu procesov in so tako povezani s številnimi motnjami. Pridobivanje novih celostnih znanj o ključnih komponentah in mehanizmih vpletenih v epigenetsko regulacijo bo imelo v prihodnosti velik pomen pri razumevanju in zdravljenju posledičnih bolezenskih stanj.

== Razvoj možganov ==
Za diferenciacijo celic v nevronske celice so odgovorni prav posebni geni, ki zapisujejo proteine, ki so pomembni pri nevronski vzdražnosti, sproščanju nevrotransmitorjev in ohranjanju transmembranskega potenciala. Ti geni morajo biti v vseh drugih celicah našega telesa seveda neaktivni, za kar so odgovorni posebni utiševalni elementi NRSE (nevron restrictive silencer element), ki so na promotorjih teh genov. Ti regulatorni elementi (21-24bp) lahko popolnoma utišajo gene v »nenevronskih« celicah. Utišanje se zgodi zaradi posebnih transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo gor in delujejo kot represorji. Če v »nenevronskih« celicah teh represorjev ni ali če niso aktivni in ne morejo inhibirati NRSE, pride pri razvoju otroka v maternici do izražanja teh tipičnih nevronskih genov v vseh tkivih, posledica pa je že zgodnja smrt embria. Če pa so ti represorji prisotni v nevronskem sistemu, lahko pride do disfunkcij in motenj v razvoju možganov in živčevja.
Da pa geni, ki zapisujejo za te represorje ostanejo utišani v nevronskih celicah, mora biti struktura kromatina posebno oblikovana. Gre regulacijo, ki je odvisna modifikacije histonov ter tudi same DNA. Zmanjšana raven acetilacije histonov in povišana metilacija na promotorjih genov običajno pomeni deaktivacijo genov in onemogočeno transkripcijo. V možganskih celicah mora biti prisoten ravno takšen epigentski staus na genih za te represorje, v vseh ostalih celicah pa mora biti ravno obratno. Za deacetilacijo histonov je odgovoren encim HDAC (histonska deacetilaza), medtem ko metilacijo DNA izvede DNMT (DNA metiltransferaza). Epigenetski dejavniki in usklajeno delovanje modificirajočih encimov tako poleg ostalih transkripcijskih faktorjev vplivajo na diferenciacijo celic, tudi nevronov in vplivajo na pravilen razvoj možganov.

== Spomin ==
Nevronske celice izločajo poseben nevrotropični faktor BDNF (brain-derived neurotrophic factor). BDNF spada med nevrotropine, ki so skupina rastnih faktorjev in je bistvenega pomena za oblikovanje dolgotrajnega spomina ter sinaptične plastičnosti, njegova inhibicija pa naj bi pomenila tudi kognitivne in mentalne okvare.
Regulacija BDNF je dober primer, kjer epigenetske modifikacije poleg običajnih transkripcijskih faktorjev vplivajo na izražanje genov in v tem primeru povzročijo spremembe v elektrofiziologiji in vedenju možganov.
Študije so pokazale, da je tudi aktivnost gena, ki zapisuje za BDNF, odvisna od epigenetskega statusa njegovega promotorja in histonov, ki so v povezavi s tem genom.
CBP je encim, ki spada med HAT (histonska acetiltransferaza) in modificira histone, tako da jih acetilira. Acetilacija histonov je ponavadi povezana z aktivacijo genov. Pravilno delovanje CBP, oziroma acetilacija histonov blizu gena za BDNF, je nujno potrebna za sinaptično plastičnost in oblikovanje spomina.
Znanstveniki predvidevajo, da gre pri oblikovanju spomina za tako imenovano histonsko kodo, kar pomeni, da različni tipi spomina vključujejo različne vzorce histonske modifikacije. Pri oblikovanju dolgotrajnega spomina gre za močno povečana acetilacija histona H3, H4 pa ne sme biti acetiliran.
Motnja v delovanju HAT torej pomeni oslabljene sposobnosti pomnjenja. Ugotovljeno pa je bilo tudi, da naj bi HDAC, ki deluje z nasprotnim učinkom kot HAT delovala kot represor spomina, saj deacetilira histone. Inhibicija HDAC dokazano pomeni izboljšanje v sposobnosti pomnjenja in večjo sinaptično plastičnost, pa tudi pri mnogih nevronskih boleznih, kar pa se tudi že uporablja v klinične namene.
Poleg histonske regulacije BDNF gena, pa na izražanje vpliva tudi modifikacija same DNA. Različne ravni metilacije promotorja tega gena vplivajo na njegovo izražanje. Metilacija in demetilacija se v celici dogaja ves čas, tudi ko je ta že diferencirana. V možganskih celica je to bistvenega pomena pri oblikovanju spomina. Metilacija oz. demetilacija lahko traja od nekaj sekund, do nekaj ur, pa tudi več desetletij. Nek metilacijski vzorec pa se lahko celo prenaša iz generacije v generacijo. Pri kratkotrajnem spominu naj bi metilirano stanje trajalo nekaj minut, pri dolgotrajnem pa tudi skozi celo življenje.
Nevroni odraslega človeka se ne delijo več in verjetno se tudi zato razvil ta mehanizem modifikacije, kot del nadaljnega razvijanja možganov. Pomenijo izkustveno pridobljene spremembe vedenja kot so učenje, spomin in dolgotrajne navade. Ravno zato je epigenetski status tako zelo bistven pri razvijanju in funkcionalnosti možganov.

== Bolezni ==
Veliko možganskih funkcij je odvisnih od sprememb v genskem izražanju. Zato ni čudno, da ima epigenetika velik vpliv na kognitivne sposobnosti, ter tudi pri nastanku možganskih bolezni ter odvisnosti.
DNA in histonsko modifikacijo povzročijo različni dejavniki, kot je prehrana ter vpliv kemikalij (ftalati), težkih kovin, v določenih primerih pa se epigenetski status lahko tudi deduje iz generacije v generacijo, kar pojasnjuje prisotnost neke bolezni v družinah.

=== Rett sindrom ===
Rettov sindrom je naziv za skupek simptomov, ki jih povzroči genetska napaka na kromosomu x. Zaradi te napake pride do zaostanka v razvoju možganov. Je ena najbolj raziskanih bolezni z vidika delovanja epigenetike. Sindromi nastanejo zaradi mutacije gena, ki zapisuje za MeCP2 (Metil-CpG binding protein-2).
MeCP2 je protein, ki se veže na metilirano CpG območje na promotorskem mestu na DNA. Deluje kot dolgoročni epigenetski modulator, ter ob vezavi deluje kot utiševalec transkripcije. Njegova prisotnost regulira tudi nadaljno metilacijo na DNA, saj pripomore, da DNMT (DNA metiltransferaza) dodatno modificira kromatin. Če je gen za njegov zapis mutiran, bo torej izražanje mnogih genov nepravilno regulirano, kar povzroči nastanek mnogih različnih sindromov (rett sindromi), kot so kognitivne in motorične disfunkcije; mentalna retardacija in motnja usklajenosti gibov, lahko pa se pojavi tudi epilepsija.
DNA metilacija je običajno povezana z represijo transkripcije genov. Kot že omenjeno, se na takšno DNA lahko vežejo proteini kot je MeCP2, ta pa olajša vezavo še enega encima HDAC (histonskih deacetilaz)na histone. HDAC histone deacetilira, kar pomeni še dodatno deaktivacijo gena. Ta dva dogodka skupaj oblikujeta strukturo kromatina in fizično onemogočata, da bi se lahko na promotorje vezali transkripcijski faktorji.
V primeru, da pa je protein MeCP2 nefunkcionalen, pride do motenj v regulaciji izražanja genov, transkripcija je onemogočena, kar lahko izzove razne bolezni in disfunkcije možganov, za katere so značilni tudi rett sindromi.
=== Huntingtonova bolezen ===
Je avtosomalna, dominatno dedovana, progresivna bolezen, za katero so značilni nehoteni grobi gibi, upad kognitivnih sposobnosti ter čustvene in psihiatrične motnje. Izguba nevronov in astroglioliza je posledica prevelikega povečanja števila CAG trinukleotidov na genu, ki nosi zapis za protein huntingtin. Zaradi te mutacije postane huntingtin neaktiven in proteolitični encimi ga cepijo na manjše fragmente. Fragmenti tvorijo nekakšne gmote, ki pa se akumulirajo v celici, kar povzroči motnje v prevajanju signala in odmiranje nevronov.
Huntingtin je zelo pomemben protein, saj normalno omogoča ekspresijo gena za BDNF (brain derived neurotrophic factor). Ta je nujno potreben za oblikovanje dolgotrajnega spomina, njegova inhibicija pa pomeni tudi kognitivne in mentalne okvare na ravni transkripcije.
Epigenetski vpliv je omejen predvsem na (CAG)n regijo, kjer lahko pride do modifikacij. Dodatno pa se ta regija nahaja še v območju CpG območju, ki je prav tako precej dovzetna za modifikacijo, posebno na citozinu. Raziskave so pokazale, da prav modifikacija DNA in tudi histonov vpliva na stabilnost teh ponovitev in da je DNA metilacija povezana z mutagenezo, ki pomeni več CAG zaporedij, kot je običajno.
=== Shizofrenija ===
Obsega več različnih vrst duševnih bolezni, ki obsegajo motnje v mišljenju, zaznavanju, čustvovanju, hotenju… Sem uvrščamo na primer tudi avtizem, kjer pacienti bežijo iz resničnosti v lasten notranji svet, povezan z halucinacijami in blodnjami.
Vzrok bolezni naj bi bila abnormalna regulacija gena za protein reelin, raziskave pa shizofrenijo povezujejo še z nepravilnim izražanjem še mnogih drugih genov. Reelin je pomemben pri oblikovanju možganov že zgodaj v razvoju in kasneje pri učenju. Gen naj bi bil pri pacientih zaradi hipemetilacije na CpG mestih promotorja manj aktiven, kot je normalno. DNA metilacija se običajno zgodi že zelo zgodaj v otroštvu in tako ostane ves čas življenja. Lahko pa pride do modifikacije tudi kasneje v življenju, tudi v starosti, na kar močno vpliva okolje.
Shizofrenija pa naj bi se tudi dedovala. V družinah kjer je bolezen že prisotna, je verjetnost da se bo pojavila še pri kakšnem sorodniku 9x večja, kot splošno v populacij. Raziskave kažejo na to, da se epigenetski status nekega točno določenega gena lahko prenaša iz generacije v generacijo.
=== Alzheimerjeva bolezen ===
Bolezen nastane zaradi nastanka nevrofibrilarnih vozlev v celici, oziroma tvorjenja zunajceličnih plakov. Posledica je odmrtje nevronov in sinaps v možganih. Plaki nastanejo ob prisotnosti polipeptida ß-amiloida, okoli katerega se nalagajo drugi proteini. ß-amiloid nastane pri hidrolizi APP (amyloid precurzor protein), ter povzroča hude bolezni tudi v drugih organih v telesu. Posledica kopičenja v možganih je demenca in končno smrt.
Epigenetski mehanizem te bolezni, ki regulira ekspresijo genov in stopnjo oksidativno poškodovane DNA, deluje preko metilacije ali oksidacije CpG dinukleotidov v promotorjih gena za APP.
Vpliv okolja lahko že v zelo zgodnjem obdobju razvoja možganov inhibira DNMT (DNA metiltransferazo). Zaradi tega pride do hipometilacije genov, kot na primer tudi gena za APP. Ti zgodnji vzorci se lahko ohranijo in izrazijo šele pozno v življenju, posledica pa je povečano izražanje APP in s tem ß-amiloida, kar pomeni tvorbo plakov v celici, povezanih z nevrodegenerativnimi dogodki.
Pomemben dejavnik te bolezni je tudi oksidativno stres. Gre za oksidacijo makromolekul, tudi DNA. Gvanin ima glede na ostale nukleotide majhen oksidacijski potencial in ROS (reactive oxygen species ) z njim najhitreje reagirajo, pri čemer nastane oxo8dG, oksidirana oblika gvanina. Zaradi te modifikacije postane afiniteta transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo na DNA spremenjena, kar močno vpliva na ekspresijo genov.
Glede na to, da ima APP promoter kar 72% GC parov oziroma kar 5x več CpG regij kot običajni promotorji, ni čudno, da je bolj dovzeten za metilacijo DNA in oksidacijo, ki se običajno zgodi ravno na citozinu.
=== Histonska modifikacija in bolezni možganov ===
Do sedaj je bilo govora večino o pomenu modifikacije na sami DNA, velik pomen na izražanje genov pa ima tudi modifikacija histonov. Običajno acetilacija histonov pomeni aktivacijo genov, deacetilacija pa utišanje genov, kot tudi metilacija na DNA. Preko določenih proteinov (MeCP2) sta ta dva dogodka povezana in vplivata drug na drugega.
HDAC, encim, ki deacetilira histone običajno pomaga nastanku pri nevrodenerativnih boleznih, kot so tudi shizofrenija, Huntingtonova in Parkinsonova bolezen. HDAC inhibitorji (HDI) torej delujejo kot nevroprotektorji, preprečujejo oz. upočasnijo odmiranje nevronov in vito in in vivo, njihovo delovanje pa se s pridom uporablja že v kliničnih namenih.
== Vplivi alkohola, zdravil in drog ==
Etanol je škodljiv teratogen, ki inducira številne nevronske okvare predvsem pri razvoju otroških možganov. Prav tako ga povezujejo s posledičnimi vedenjskimi in drugimi fiziološkimi motnjami. Na zvezo z epigenetskimi mehanizmi kažejo redke študije, ki dokazujejo vpletenost etanola v spremembe diferenciacije nevronskih celic ter drugih epigenetskih mehanizmov, kjer naj bi etanol inhibitorno vplival na metabolizem eno-karbonskih skupin, DNA metiltransferazo in metilacijo DNA ter modifikacije histonov in nekodirajočih RNA. Predpostavljeno je, da so te spremembe v epigenetskem programiranju lahko osnova teratogenih posledic uživanja večjih količin etanola tako pred kot tudi med nosečnostjo, kot je fetalni alkoholni sindrom.
Dandanes je med drugim na voljo tudi vrsta različnih zdravil, ki delujejo kot inhibitorji funkcij določenih proteinov, pri tem pa je glavna tarča DNA saj je osnova za določanje njihove ekspresije. Zdravila se na DNA vežejo na različne načine. Lahko je to posredno z nadzorovanjem encimov in faktorjev vpletenih v transkripcijo ali pa z molekulami, ki se vežejo direktno na določene dele dvojne vijačnice in vplivajo na interakcijo med DNA in proteini. Tako neposredno delovanje zdravil na DNA ima pogosto neprijetne stranske učinke posledično pa so lahko pri tem na udaru tudi drugi, na primer replikacijski sistemi DNA, ki so ključni za nemoten razvoj celice.
Droge, kot sta na primer kokain ali heroin sprožajo epigenetske spremembe v določenih možganskih predelih, kjer naenkrat vplivajo na stotine genov. Nekatere od teh sprememb ostanejo tudi po odstranitvi škodljive substance iz telesa in se verjetno tudi trajno zapisujejo v epigenetski kod. Obstajajo tudi študije, ki namigujejo, da je povečana metilacija DNA lahko predispozicija za očutljivost posameznika na razvoj odvisnosti. Stanje hipermetilacije je lahko poleg dednega prenosa preko genomskega podvojevanja tudi posledica drugih življenjskih dogodkov. V končni fazi pa dolgoročno uživanje takšnih substanc tudi samo po sebi vpliva na epigenetski status.

== Viri ==
http://neuroschool.univ-lille1.fr/mes_documents/reul/levenson_and_sweatt_nat_neurosci_rev_2005.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2673453/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2779706/
http://www.the-scientist.com/article/display/58009/

[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]

Epigenetski status in motnje delovanja možganov

2011-04-18T18:27:28Z

Tonja Pavlovič:

Vse bolj očitno postaja, da so epigenetske modifikacije kritični faktorji regulacije izražanja genov. Delujejo kot dinamične oznake, ki spremenijo vzorec ekspresije in tako na nivoju celotnega genoma vzpostavijo specifični profil celic. Ključnega pomena so med razvojem ter kasneje za celično diferenciacijo. V oziru na živčni sistem igrajo te spremembe veliko vlogo v raznolikem sklopu procesov in so tako povezani s številnimi motnjami. Pridobivanje novih celostnih znanj o ključnih komponentah in mehanizmih vpletenih v epigenetsko regulacijo bo imelo v prihodnosti velik pomen pri razumevanju in zdravljenju posledičnih bolezenskih stanj.

== Razvoj možganov ==
Za diferenciacijo celic v nevronske celice so odgovorni prav posebni geni, ki zapisujejo proteine, ki so pomembni pri nevronski vzdražnosti, sproščanju nevrotransmitorjev in ohranjanju transmembranskega potenciala. Ti geni morajo biti v vseh drugih celicah našega telesa seveda neaktivni, za kar so odgovorni posebni utiševalni elementi NRSE (nevron restrictive silencer element), ki so na promotorjih teh genov. Ti regulatorni elementi (21-24bp) lahko popolnoma utišajo gene v »nenevronskih« celicah. Utišanje se zgodi zaradi posebnih transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo gor in delujejo kot represorji. Če v »nenevronskih« celicah teh represorjev ni ali če niso aktivni in ne morejo inhibirati NRSE, pride pri razvoju otroka v maternici do izražanja teh tipičnih nevronskih genov v vseh tkivih, posledica pa je že zgodnja smrt embria. Če pa so ti represorji prisotni v nevronskem sistemu, lahko pride do disfunkcij in motenj v razvoju možganov in živčevja.
Da pa geni, ki zapisujejo za te represorje ostanejo utišani v nevronskih celicah, mora biti struktura kromatina posebno oblikovana. Gre regulacijo, ki je odvisna modifikacije histonov ter tudi same DNA. Zmanjšana raven acetilacije histonov in povišana metilacija na promotorjih genov običajno pomeni deaktivacijo genov in onemogočeno transkripcijo. V možganskih celicah mora biti prisoten ravno takšen epigentski staus na genih za te represorje, v vseh ostalih celicah pa mora biti ravno obratno. Za deacetilacijo histonov je odgovoren encim HDAC (histonska deacetilaza), medtem ko metilacijo DNA izvede DNMT (DNA metiltransferaza). Epigenetski dejavniki in usklajeno delovanje modificirajočih encimov tako poleg ostalih transkripcijskih faktorjev vplivajo na diferenciacijo celic, tudi nevronov in vplivajo na pravilen razvoj možganov.

== Spomin ==
Nevronske celice izločajo poseben nevrotropični faktor BDNF (brain-derived neurotrophic factor). BDNF spada med nevrotropine, ki so skupina rastnih faktorjev in je bistvenega pomena za oblikovanje dolgotrajnega spomina ter sinaptične plastičnosti, njegova inhibicija pa naj bi pomenila tudi kognitivne in mentalne okvare.
Regulacija BDNF je dober primer, kjer epigenetske modifikacije poleg običajnih transkripcijskih faktorjev vplivajo na izražanje genov in v tem primeru povzročijo spremembe v elektrofiziologiji in vedenju možganov.
Študije so pokazale, da je tudi aktivnost gena, ki zapisuje za BDNF, odvisna od epigenetskega statusa njegovega promotorja in histonov, ki so v povezavi s tem genom.
CBP je encim, ki spada med HAT (histonska acetiltransferaza) in modificira histone, tako da jih acetilira. Acetilacija histonov je ponavadi povezana z aktivacijo genov. Pravilno delovanje CBP, oziroma acetilacija histonov blizu gena za BDNF, je nujno potrebna za sinaptično plastičnost in oblikovanje spomina.
Znanstveniki predvidevajo, da gre pri oblikovanju spomina za tako imenovano histonsko kodo, kar pomeni, da različni tipi spomina vključujejo različne vzorce histonske modifikacije. Pri oblikovanju dolgotrajnega spomina gre za močno povečana acetilacija histona H3, H4 pa ne sme biti acetiliran.
Motnja v delovanju HAT torej pomeni oslabljene sposobnosti pomnjenja. Ugotovljeno pa je bilo tudi, da naj bi HDAC, ki deluje z nasprotnim učinkom kot HAT delovala kot represor spomina, saj deacetilira histone. Inhibicija HDAC dokazano pomeni izboljšanje v sposobnosti pomnjenja in večjo sinaptično plastičnost, pa tudi pri mnogih nevronskih boleznih, kar pa se tudi že uporablja v klinične namene.
Poleg histonske regulacije BDNF gena, pa na izražanje vpliva tudi modifikacija same DNA. Različne ravni metilacije promotorja tega gena vplivajo na njegovo izražanje. Metilacija in demetilacija se v celici dogaja ves čas, tudi ko je ta že diferencirana. V možganskih celica je to bistvenega pomena pri oblikovanju spomina. Metilacija oz. demetilacija lahko traja od nekaj sekund, do nekaj ur, pa tudi več desetletij. Nek metilacijski vzorec pa se lahko celo prenaša iz generacije v generacijo. Pri kratkotrajnem spominu naj bi metilirano stanje trajalo nekaj minut, pri dolgotrajnem pa tudi skozi celo življenje.
Nevroni odraslega človeka se ne delijo več in verjetno se tudi zato razvil ta mehanizem modifikacije, kot del nadaljnega razvijanja možganov. Pomenijo izkustveno pridobljene spremembe vedenja kot so učenje, spomin in dolgotrajne navade. Ravno zato je epigenetski status tako zelo bistven pri razvijanju in funkcionalnosti možganov.

== Bolezni ==
Veliko možganskih funkcij je odvisnih od sprememb v genskem izražanju. Zato ni čudno, da ima epigenetika velik vpliv na kognitivne sposobnosti, ter tudi pri nastanku možganskih bolezni ter odvisnosti.
DNA in histonsko modifikacijo povzročijo različni dejavniki, kot je prehrana ter vpliv kemikalij (ftalati), težkih kovin, v določenih primerih pa se epigenetski status lahko tudi deduje iz generacije v generacijo, kar pojasnjuje prisotnost neke bolezni v družinah.

=== Rett sindrom ===
Rettov sindrom je naziv za skupek simptomov, ki jih povzroči genetska napaka na kromosomu x. Zaradi te napake pride do zaostanka v razvoju možganov. Je ena najbolj raziskanih bolezni z vidika delovanja epigenetike. Sindromi nastanejo zaradi mutacije gena, ki zapisuje za MeCP2 (Metil-CpG binding protein-2).
MeCP2 je protein, ki se veže na metilirano CpG območje na promotorskem mestu na DNA. Deluje kot dolgoročni epigenetski modulator, ter ob vezavi deluje kot utiševalec transkripcije. Njegova prisotnost regulira tudi nadaljno metilacijo na DNA, saj pripomore, da DNMT (DNA metiltransferaza) dodatno modificira kromatin. Če je gen za njegov zapis mutiran, bo torej izražanje mnogih genov nepravilno regulirano, kar povzroči nastanek mnogih različnih sindromov (rett sindromi), kot so kognitivne in motorične disfunkcije; mentalna retardacija in motnja usklajenosti gibov, lahko pa se pojavi tudi epilepsija.
DNA metilacija je običajno povezana z represijo transkripcije genov. Kot že omenjeno, se na takšno DNA lahko vežejo proteini kot je MeCP2, ta pa olajša vezavo še enega encima HDAC (histonskih deacetilaz)na histone. HDAC histone deacetilira, kar pomeni še dodatno deaktivacijo gena. Ta dva dogodka skupaj oblikujeta strukturo kromatina in fizično onemogočata, da bi se lahko na promotorje vezali transkripcijski faktorji.
V primeru, da pa je protein MeCP2 nefunkcionalen, pride do motenj v regulaciji izražanja genov, transkripcija je onemogočena, kar lahko izzove razne bolezni in disfunkcije možganov, za katere so značilni tudi rett sindromi.
=== Huntingtonova bolezen ===
Je avtosomalna, dominatno dedovana, progresivna bolezen, za katero so značilni nehoteni grobi gibi, upad kognitivnih sposobnosti ter čustvene in psihiatrične motnje. Izguba nevronov in astroglioliza je posledica prevelikega povečanja števila CAG trinukleotidov na genu, ki nosi zapis za protein huntingtin. Zaradi te mutacije postane huntingtin neaktiven in proteolitični encimi ga cepijo na manjše fragmente. Fragmenti tvorijo nekakšne gmote, ki pa se akumulirajo v celici, kar povzroči motnje v prevajanju signala in odmiranje nevronov.
Huntingtin je zelo pomemben protein, saj normalno omogoča ekspresijo gena za BDNF (brain derived neurotrophic factor). Ta je nujno potreben za oblikovanje dolgotrajnega spomina, njegova inhibicija pa pomeni tudi kognitivne in mentalne okvare na ravni transkripcije.
Epigenetski vpliv je omejen predvsem na (CAG)n regijo, kjer lahko pride do modifikacij. Dodatno pa se ta regija nahaja še v območju CpG območju, ki je prav tako precej dovzetna za modifikacijo, posebno na citozinu. Raziskave so pokazale, da prav modifikacija DNA in tudi histonov vpliva na stabilnost teh ponovitev in da je DNA metilacija povezana z mutagenezo, ki pomeni več CAG zaporedij, kot je običajno.
=== Shizofrenija ===
Obsega več različnih vrst duševnih bolezni, ki obsegajo motnje v mišljenju, zaznavanju, čustvovanju, hotenju… Sem uvrščamo na primer tudi avtizem, kjer pacienti bežijo iz resničnosti v lasten notranji svet, povezan z halucinacijami in blodnjami.
Vzrok bolezni naj bi bila abnormalna regulacija gena za protein reelin, raziskave pa shizofrenijo povezujejo še z nepravilnim izražanjem še mnogih drugih genov. Reelin je pomemben pri oblikovanju možganov že zgodaj v razvoju in kasneje pri učenju. Gen naj bi bil pri pacientih zaradi hipemetilacije na CpG mestih promotorja manj aktiven, kot je normalno. DNA metilacija se običajno zgodi že zelo zgodaj v otroštvu in tako ostane ves čas življenja. Lahko pa pride do modifikacije tudi kasneje v življenju, tudi v starosti, na kar močno vpliva okolje.
Shizofrenija pa naj bi se tudi dedovala. V družinah kjer je bolezen že prisotna, je verjetnost da se bo pojavila še pri kakšnem sorodniku 9x večja, kot splošno v populacij. Raziskave kažejo na to, da se epigenetski status nekega točno določenega gena lahko prenaša iz generacije v generacijo.
=== Alzheimerjeva bolezen ===
Bolezen nastane zaradi nastanka nevrofibrilarnih vozlev v celici, oziroma tvorjenja zunajceličnih plakov. Posledica je odmrtje nevronov in sinaps v možganih. Plaki nastanejo ob prisotnosti polipeptida ß-amiloida, okoli katerega se nalagajo drugi proteini. ß-amiloid nastane pri hidrolizi APP (amyloid precurzor protein), ter povzroča hude bolezni tudi v drugih organih v telesu. Posledica kopičenja v možganih je demenca in končno smrt.
Epigenetski mehanizem te bolezni, ki regulira ekspresijo genov in stopnjo oksidativno poškodovane DNA, deluje preko metilacije ali oksidacije CpG dinukleotidov v promotorjih gena za APP.
Vpliv okolja lahko že v zelo zgodnjem obdobju razvoja možganov inhibira DNMT (DNA metiltransferazo). Zaradi tega pride do hipometilacije genov, kot na primer tudi gena za APP. Ti zgodnji vzorci se lahko ohranijo in izrazijo šele pozno v življenju, posledica pa je povečano izražanje APP in s tem ß-amiloida, kar pomeni tvorbo plakov v celici, povezanih z nevrodegenerativnimi dogodki.
Pomemben dejavnik te bolezni je tudi oksidativno stres. Gre za oksidacijo makromolekul, tudi DNA. Gvanin ima glede na ostale nukleotide majhen oksidacijski potencial in ROS (reactive oxygen species ) z njim najhitreje reagirajo, pri čemer nastane oxo8dG, oksidirana oblika gvanina. Zaradi te modifikacije postane afiniteta transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo na DNA spremenjena, kar močno vpliva na ekspresijo genov.
Glede na to, da ima APP promoter kar 72% GC parov oziroma kar 5x več CpG regij kot običajni promotorji, ni čudno, da je bolj dovzeten za metilacijo DNA in oksidacijo, ki se običajno zgodi ravno na citozinu.
=== Histonska modifikacija in bolezni možganov ===
Do sedaj je bilo govora večino o pomenu modifikacije na sami DNA, velik pomen na izražanje genov pa ima tudi modifikacija histonov. Običajno acetilacija histonov pomeni aktivacijo genov, deacetilacija pa utišanje genov, kot tudi metilacija na DNA. Preko določenih proteinov (MeCP2) sta ta dva dogodka povezana in vplivata drug na drugega.
HDAC, encim, ki deacetilira histone običajno pomaga nastanku pri nevrodenerativnih boleznih, kot so tudi shizofrenija, Huntingtonova in Parkinsonova bolezen. HDAC inhibitorji (HDI) torej delujejo kot nevroprotektorji, preprečujejo oz. upočasnijo odmiranje nevronov in vito in in vivo, njihovo delovanje pa se s pridom uporablja že v kliničnih namenih.
== Vplivi alkohola, zdravil in drog ==
Etanol je škodljiv teratogen, ki inducira številne nevronske okvare predvsem pri razvoju otroških možganov. Prav tako ga povezujejo s posledičnimi vedenjskimi in drugimi fiziološkimi motnjami. Na zvezo z epigenetskimi mehanizmi kažejo redke študije, ki dokazujejo vpletenost etanola v spremembe diferenciacije nevronskih celic ter drugih epigenetskih mehanizmov, kjer naj bi etanol inhibitorno vplival na metabolizem eno-karbonskih skupin, DNA metiltransferazo in metilacijo DNA ter modifikacije histonov in nekodirajočih RNA. Predpostavljeno je, da so te spremembe v epigenetskem programiranju lahko osnova teratogenih posledic uživanja večjih količin etanola tako pred kot tudi med nosečnostjo, kot je fetalni alkoholni sindrom.
Dandanes je med drugim na voljo tudi vrsta različnih zdravil, ki delujejo kot inhibitorji funkcij določenih proteinov, pri tem pa je glavna tarča DNA saj je osnova za določanje njihove ekspresije. Zdravila se na DNA vežejo na različne načine. Lahko je to posredno z nadzorovanjem encimov in faktorjev vpletenih v transkripcijo ali pa z molekulami, ki se vežejo direktno na določene dele dvojne vijačnice in vplivajo na interakcijo med DNA in proteini. Tako neposredno delovanje zdravil na DNA ima pogosto neprijetne stranske učinke posledično pa so lahko pri tem na udaru tudi drugi, na primer replikacijski sistemi DNA, ki so ključni za nemoten razvoj celice.
Droge, kot sta na primer kokain ali heroin sprožajo epigenetske spremembe v določenih možganskih predelih, kjer naenkrat vplivajo na stotine genov. Nekatere od teh sprememb ostanejo tudi po odstranitvi škodljive substance iz telesa in se verjetno tudi trajno zapisujejo v epigenetski kod. Obstajajo tudi študije, ki namigujejo, da je povečana metilacija DNA lahko predispozicija za očutljivost posameznika na razvoj odvisnosti. Stanje hipermetilacije je lahko poleg dednega prenosa preko genomskega podvojevanja tudi posledica drugih življenjskih dogodkov. V končni fazi pa dolgoročno uživanje takšnih substanc tudi samo po sebi vpliva na epigenetski status.
Številni dejavniki in mehanizmi omenjenih epigenetskih modifikacij pa doslej še niso raziskani in bodo imeli v prihodnosti velik pomen pri razumevanju in zdravljenju posledičnih bolezenskih stanj.

== Viri ==
http://neuroschool.univ-lille1.fr/mes_documents/reul/levenson_and_sweatt_nat_neurosci_rev_2005.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2673453/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2779706/
http://www.the-scientist.com/article/display/58009/

[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]

Epigenetski status in motnje delovanja možganov

2011-04-18T18:13:13Z

Tonja Pavlovič:

Epigenetske modifikacije so del genomske regulacije. So oznake, ki spremenijo vzorec izražanja genov in tako na nivoju celotnega genoma vzpostavijo specifični profil celic. Ključnega pomena so med razvojem ter kasneje za celično diferenciacijo. Ker so te oznake dinamične so lahko odgovorne za številne spremembe stanj v telesu oziroma bolezni.

== Razvoj možganov ==
Za diferenciacijo celic v nevronske celice so odgovorni prav posebni geni, ki zapisujejo proteine, ki so pomembni pri nevronski vzdražnosti, sproščanju nevrotransmitorjev in ohranjanju transmembranskega potenciala. Ti geni morajo biti v vseh drugih celicah našega telesa seveda neaktivni, za kar so odgovorni posebni utiševalni elementi NRSE (nevron restrictive silencer element), ki so na promotorjih teh genov. Ti regulatorni elementi (21-24bp) lahko popolnoma utišajo gene v »nenevronskih« celicah. Utišanje se zgodi zaradi posebnih transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo gor in delujejo kot represorji. Če v »nenevronskih« celicah teh represorjev ni ali če niso aktivni in ne morejo inhibirati NRSE, pride pri razvoju otroka v maternici do izražanja teh tipičnih nevronskih genov v vseh tkivih, posledica pa je že zgodnja smrt embria. Če pa so ti represorji prisotni v nevronskem sistemu, lahko pride do disfunkcij in motenj v razvoju možganov in živčevja.
Da pa geni, ki zapisujejo za te represorje ostanejo utišani v nevronskih celicah, mora biti struktura kromatina posebno oblikovana. Gre regulacijo, ki je odvisna modifikacije histonov ter tudi same DNA. Zmanjšana raven acetilacije histonov in povišana metilacija na promotorjih genov običajno pomeni deaktivacijo genov in onemogočeno transkripcijo. V možganskih celicah mora biti prisoten ravno takšen epigentski staus na genih za te represorje, v vseh ostalih celicah pa mora biti ravno obratno. Za deacetilacijo histonov je odgovoren encim HDAC (histonska deacetilaza), medtem ko metilacijo DNA izvede DNMT (DNA metiltransferaza). Epigenetski dejavniki in usklajeno delovanje modificirajočih encimov tako poleg ostalih transkripcijskih faktorjev vplivajo na diferenciacijo celic, tudi nevronov in vplivajo na pravilen razvoj možganov.

== Spomin ==
Nevronske celice izločajo poseben nevrotropični faktor BDNF (brain-derived neurotrophic factor). BDNF spada med nevrotropine, ki so skupina rastnih faktorjev in je bistvenega pomena za oblikovanje dolgotrajnega spomina ter sinaptične plastičnosti, njegova inhibicija pa naj bi pomenila tudi kognitivne in mentalne okvare.
Regulacija BDNF je dober primer, kjer epigenetske modifikacije poleg običajnih transkripcijskih faktorjev vplivajo na izražanje genov in v tem primeru povzročijo spremembe v elektrofiziologiji in vedenju možganov.
Študije so pokazale, da je tudi aktivnost gena, ki zapisuje za BDNF, odvisna od epigenetskega statusa njegovega promotorja in histonov, ki so v povezavi s tem genom.
CBP je encim, ki spada med HAT (histonska acetiltransferaza) in modificira histone, tako da jih acetilira. Acetilacija histonov je ponavadi povezana z aktivacijo genov. Pravilno delovanje CBP, oziroma acetilacija histonov blizu gena za BDNF, je nujno potrebna za sinaptično plastičnost in oblikovanje spomina.
Znanstveniki predvidevajo, da gre pri oblikovanju spomina za tako imenovano histonsko kodo, kar pomeni, da različni tipi spomina vključujejo različne vzorce histonske modifikacije. Pri oblikovanju dolgotrajnega spomina gre za močno povečana acetilacija histona H3, H4 pa ne sme biti acetiliran.
Motnja v delovanju HAT torej pomeni oslabljene sposobnosti pomnjenja. Ugotovljeno pa je bilo tudi, da naj bi HDAC, ki deluje z nasprotnim učinkom kot HAT delovala kot represor spomina, saj deacetilira histone. Inhibicija HDAC dokazano pomeni izboljšanje v sposobnosti pomnjenja in večjo sinaptično plastičnost, pa tudi pri mnogih nevronskih boleznih, kar pa se tudi že uporablja v klinične namene.
Poleg histonske regulacije BDNF gena, pa na izražanje vpliva tudi modifikacija same DNA. Različne ravni metilacije promotorja tega gena vplivajo na njegovo izražanje. Metilacija in demetilacija se v celici dogaja ves čas, tudi ko je ta že diferencirana. V možganskih celica je to bistvenega pomena pri oblikovanju spomina. Metilacija oz. demetilacija lahko traja od nekaj sekund, do nekaj ur, pa tudi več desetletij. Nek metilacijski vzorec pa se lahko celo prenaša iz generacije v generacijo. Pri kratkotrajnem spominu naj bi metilirano stanje trajalo nekaj minut, pri dolgotrajnem pa tudi skozi celo življenje.
Nevroni odraslega človeka se ne delijo več in verjetno se tudi zato razvil ta mehanizem modifikacije, kot del nadaljnega razvijanja možganov. Pomenijo izkustveno pridobljene spremembe vedenja kot so učenje, spomin in dolgotrajne navade. Ravno zato je epigenetski status tako zelo bistven pri razvijanju in funkcionalnosti možganov.

== Bolezni ==
Veliko možganskih funkcij je odvisnih od sprememb v genskem izražanju. Zato ni čudno, da ima epigenetika velik vpliv na kognitivne sposobnosti, ter tudi pri nastanku možganskih bolezni ter odvisnosti.
DNA in histonsko modifikacijo povzročijo različni dejavniki, kot je prehrana ter vpliv kemikalij (ftalati), težkih kovin, v določenih primerih pa se epigenetski status lahko tudi deduje iz generacije v generacijo, kar pojasnjuje prisotnost neke bolezni v družinah.

=== Rett sindrom ===
Rettov sindrom je naziv za skupek simptomov, ki jih povzroči genetska napaka na kromosomu x. Zaradi te napake pride do zaostanka v razvoju možganov. Je ena najbolj raziskanih bolezni z vidika delovanja epigenetike. Sindromi nastanejo zaradi mutacije gena, ki zapisuje za MeCP2 (Metil-CpG binding protein-2).
MeCP2 je protein, ki se veže na metilirano CpG območje na promotorskem mestu na DNA. Deluje kot dolgoročni epigenetski modulator, ter ob vezavi deluje kot utiševalec transkripcije. Njegova prisotnost regulira tudi nadaljno metilacijo na DNA, saj pripomore, da DNMT (DNA metiltransferaza) dodatno modificira kromatin. Če je gen za njegov zapis mutiran, bo torej izražanje mnogih genov nepravilno regulirano, kar povzroči nastanek mnogih različnih sindromov (rett sindromi), kot so kognitivne in motorične disfunkcije; mentalna retardacija in motnja usklajenosti gibov, lahko pa se pojavi tudi epilepsija.
DNA metilacija je običajno povezana z represijo transkripcije genov. Kot že omenjeno, se na takšno DNA lahko vežejo proteini kot je MeCP2, ta pa olajša vezavo še enega encima HDAC (histonskih deacetilaz)na histone. HDAC histone deacetilira, kar pomeni še dodatno deaktivacijo gena. Ta dva dogodka skupaj oblikujeta strukturo kromatina in fizično onemogočata, da bi se lahko na promotorje vezali transkripcijski faktorji.
V primeru, da pa je protein MeCP2 nefunkcionalen, pride do motenj v regulaciji izražanja genov, transkripcija je onemogočena, kar lahko izzove razne bolezni in disfunkcije možganov, za katere so značilni tudi rett sindromi.
=== Huntingtonova bolezen ===
Je avtosomalna, dominatno dedovana, progresivna bolezen, za katero so značilni nehoteni grobi gibi, upad kognitivnih sposobnosti ter čustvene in psihiatrične motnje. Izguba nevronov in astroglioliza je posledica prevelikega povečanja števila CAG trinukleotidov na genu, ki nosi zapis za protein huntingtin. Zaradi te mutacije postane huntingtin neaktiven in proteolitični encimi ga cepijo na manjše fragmente. Fragmenti tvorijo nekakšne gmote, ki pa se akumulirajo v celici, kar povzroči motnje v prevajanju signala in odmiranje nevronov.
Huntingtin je zelo pomemben protein, saj normalno omogoča ekspresijo gena za BDNF (brain derived neurotrophic factor). Ta je nujno potreben za oblikovanje dolgotrajnega spomina, njegova inhibicija pa pomeni tudi kognitivne in mentalne okvare na ravni transkripcije.
Epigenetski vpliv je omejen predvsem na (CAG)n regijo, kjer lahko pride do modifikacij. Dodatno pa se ta regija nahaja še v območju CpG območju, ki je prav tako precej dovzetna za modifikacijo, posebno na citozinu. Raziskave so pokazale, da prav modifikacija DNA in tudi histonov vpliva na stabilnost teh ponovitev in da je DNA metilacija povezana z mutagenezo, ki pomeni več CAG zaporedij, kot je običajno.
=== Shizofrenija ===
Obsega več različnih vrst duševnih bolezni, ki obsegajo motnje v mišljenju, zaznavanju, čustvovanju, hotenju… Sem uvrščamo na primer tudi avtizem, kjer pacienti bežijo iz resničnosti v lasten notranji svet, povezan z halucinacijami in blodnjami.
Vzrok bolezni naj bi bila abnormalna regulacija gena za protein reelin, raziskave pa shizofrenijo povezujejo še z nepravilnim izražanjem še mnogih drugih genov. Reelin je pomemben pri oblikovanju možganov že zgodaj v razvoju in kasneje pri učenju. Gen naj bi bil pri pacientih zaradi hipemetilacije na CpG mestih promotorja manj aktiven, kot je normalno. DNA metilacija se običajno zgodi že zelo zgodaj v otroštvu in tako ostane ves čas življenja. Lahko pa pride do modifikacije tudi kasneje v življenju, tudi v starosti, na kar močno vpliva okolje.
Shizofrenija pa naj bi se tudi dedovala. V družinah kjer je bolezen že prisotna, je verjetnost da se bo pojavila še pri kakšnem sorodniku 9x večja, kot splošno v populacij. Raziskave kažejo na to, da se epigenetski status nekega točno določenega gena lahko prenaša iz generacije v generacijo.
=== Alzheimerjeva bolezen ===
Bolezen nastane zaradi nastanka nevrofibrilarnih vozlev v celici, oziroma tvorjenja zunajceličnih plakov. Posledica je odmrtje nevronov in sinaps v možganih. Plaki nastanejo ob prisotnosti polipeptida ß-amiloida, okoli katerega se nalagajo drugi proteini. ß-amiloid nastane pri hidrolizi APP (amyloid precurzor protein), ter povzroča hude bolezni tudi v drugih organih v telesu. Posledica kopičenja v možganih je demenca in končno smrt.
Epigenetski mehanizem te bolezni, ki regulira ekspresijo genov in stopnjo oksidativno poškodovane DNA, deluje preko metilacije ali oksidacije CpG dinukleotidov v promotorjih gena za APP.
Vpliv okolja lahko že v zelo zgodnjem obdobju razvoja možganov inhibira DNMT (DNA metiltransferazo). Zaradi tega pride do hipometilacije genov, kot na primer tudi gena za APP. Ti zgodnji vzorci se lahko ohranijo in izrazijo šele pozno v življenju, posledica pa je povečano izražanje APP in s tem ß-amiloida, kar pomeni tvorbo plakov v celici, povezanih z nevrodegenerativnimi dogodki.
Pomemben dejavnik te bolezni je tudi oksidativno stres. Gre za oksidacijo makromolekul, tudi DNA. Gvanin ima glede na ostale nukleotide majhen oksidacijski potencial in ROS (reactive oxygen species ) z njim najhitreje reagirajo, pri čemer nastane oxo8dG, oksidirana oblika gvanina. Zaradi te modifikacije postane afiniteta transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo na DNA spremenjena, kar močno vpliva na ekspresijo genov.
Glede na to, da ima APP promoter kar 72% GC parov oziroma kar 5x več CpG regij kot običajni promotorji, ni čudno, da je bolj dovzeten za metilacijo DNA in oksidacijo, ki se običajno zgodi ravno na citozinu.
=== Histonska modifikacija in bolezni možganov ===
Do sedaj je bilo govora večino o pomenu modifikacije na sami DNA, velik pomen na izražanje genov pa ima tudi modifikacija histonov. Običajno acetilacija histonov pomeni aktivacijo genov, deacetilacija pa utišanje genov, kot tudi metilacija na DNA. Preko določenih proteinov (MeCP2) sta ta dva dogodka povezana in vplivata drug na drugega.
HDAC, encim, ki deacetilira histone običajno pomaga nastanku pri nevrodenerativnih boleznih, kot so tudi shizofrenija, Huntingtonova in Parkinsonova bolezen. HDAC inhibitorji (HDI) torej delujejo kot nevroprotektorji, preprečujejo oz. upočasnijo odmiranje nevronov in vito in in vivo, njihovo delovanje pa se s pridom uporablja že v kliničnih namenih.
== Vplivi alkohola, zdravil in drog ==
Etanol je škodljiv teratogen, ki inducira številne nevronske okvare predvsem pri razvoju otroških možganov. Prav tako ga povezujejo s posledičnimi vedenjskimi in drugimi fiziološkimi motnjami. Na zvezo z epigenetskimi mehanizmi kažejo redke študije, ki dokazujejo vpletenost etanola v spremembe diferenciacije nevronskih celic ter drugih epigenetskih mehanizmov, kjer naj bi etanol inhibitorno vplival na metabolizem eno-karbonskih skupin, DNA metiltransferazo in metilacijo DNA ter modifikacije histonov in nekodirajočih RNA. Predpostavljeno je, da so te spremembe v epigenetskem programiranju lahko osnova teratogenih posledic uživanja večjih količin etanola tako pred kot tudi med nosečnostjo, kot je fetalni alkoholni sindrom.
Dandanes je med drugim na voljo tudi vrsta različnih zdravil, ki delujejo kot inhibitorji funkcij določenih proteinov, pri tem pa je glavna tarča DNA saj je osnova za določanje njihove ekspresije. Zdravila se na DNA vežejo na različne načine. Lahko je to posredno z nadzorovanjem encimov in faktorjev vpletenih v transkripcijo ali pa z molekulami, ki se vežejo direktno na določene dele dvojne vijačnice in vplivajo na interakcijo med DNA in proteini. Tako neposredno delovanje zdravil na DNA ima pogosto neprijetne stranske učinke posledično pa so lahko pri tem na udaru tudi drugi, na primer replikacijski sistemi DNA, ki so ključni za nemoten razvoj celice.
Droge, kot sta na primer kokain ali heroin sprožajo epigenetske spremembe v določenih možganskih predelih, kjer naenkrat vplivajo na stotine genov. Nekatere od teh sprememb ostanejo tudi po odstranitvi škodljive substance iz telesa in se verjetno tudi trajno zapisujejo v epigenetski kod. Obstajajo tudi študije, ki namigujejo, da je povečana metilacija DNA lahko predispozicija za očutljivost posameznika na razvoj odvisnosti. Stanje hipermetilacije je lahko poleg dednega prenosa preko genomskega podvojevanja tudi posledica drugih življenjskih dogodkov. V končni fazi pa dolgoročno uživanje takšnih substanc tudi samo po sebi vpliva na epigenetski status.
Številni dejavniki in mehanizmi omenjenih epigenetskih modifikacij pa doslej še niso raziskani in bodo imeli v prihodnosti velik pomen pri razumevanju in zdravljenju posledičnih bolezenskih stanj.

== Viri ==
http://neuroschool.univ-lille1.fr/mes_documents/reul/levenson_and_sweatt_nat_neurosci_rev_2005.pdf
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2673453/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2779706/
http://www.the-scientist.com/article/display/58009/

[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]

Epigenetski status in motnje delovanja možganov

2011-04-18T18:10:20Z

Tonja Pavlovič: /* Spomin */

Epigenetski status in motnje delovanja možganov

2011-04-18T18:09:38Z

Tonja Pavlovič: /* Vplivi alkohola, zdravil in drog */

Epigenetski status in motnje delovanja možganov

2011-04-18T18:08:41Z

Tonja Pavlovič: New page: Epigenetske modifikacije so del genomske regulacije. So oznake, ki spremenijo vzorec izražanja genov in tako na nivoju celotnega genoma vzpostavijo specifični profil celic. Ključnega po...

Epigenetske modifikacije so del genomske regulacije. So oznake, ki spremenijo vzorec izražanja genov in tako na nivoju celotnega genoma vzpostavijo specifični profil celic. Ključnega pomena so med razvojem ter kasneje za celično diferenciacijo. Ker so te oznake dinamične so lahko odgovorne za številne spremembe stanj v telesu oziroma bolezni.

== Razvoj možganov ==
Za diferenciacijo celic v nevronske celice so odgovorni prav posebni geni, ki zapisujejo proteine, ki so pomembni pri nevronski vzdražnosti, sproščanju nevrotransmitorjev in ohranjanju transmembranskega potenciala. Ti geni morajo biti v vseh drugih celicah našega telesa seveda neaktivni, za kar so odgovorni posebni utiševalni elementi NRSE (nevron restrictive silencer element), ki so na promotorjih teh genov. Ti regulatorni elementi (21-24bp) lahko popolnoma utišajo gene v »nenevronskih« celicah. Utišanje se zgodi zaradi posebnih transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo gor in delujejo kot represorji. Če v »nenevronskih« celicah teh represorjev ni ali če niso aktivni in ne morejo inhibirati NRSE, pride pri razvoju otroka v maternici do izražanja teh tipičnih nevronskih genov v vseh tkivih, posledica pa je že zgodnja smrt embria. Če pa so ti represorji prisotni v nevronskem sistemu, lahko pride do disfunkcij in motenj v razvoju možganov in živčevja.
Da pa geni, ki zapisujejo za te represorje ostanejo utišani v nevronskih celicah, mora biti struktura kromatina posebno oblikovana. Gre regulacijo, ki je odvisna modifikacije histonov ter tudi same DNA. Zmanjšana raven acetilacije histonov in povišana metilacija na promotorjih genov običajno pomeni deaktivacijo genov in onemogočeno transkripcijo. V možganskih celicah mora biti prisoten ravno takšen epigentski staus na genih za te represorje, v vseh ostalih celicah pa mora biti ravno obratno. Za deacetilacijo histonov je odgovoren encim HDAC (histonska deacetilaza), medtem ko metilacijo DNA izvede DNMT (DNA metiltransferaza). Epigenetski dejavniki in usklajeno delovanje modificirajočih encimov tako poleg ostalih transkripcijskih faktorjev vplivajo na diferenciacijo celic, tudi nevronov in vplivajo na pravilen razvoj možganov.

== Spomin ==
Nevronske celice izločajo poseben nevrotropični faktor BDNF (brain-derived neurotrophic factor). BDNF spada med nevrotropine, ki so skupina rastnih faktorjev in je bistvenega pomena za oblikovanje dolgotrajnega spomina ter sinaptične plastičnosti, njegova inhibicija pa naj bi pomenila tudi kognitivne in mentalne okvare.
Regulacija BDNF je dober primer, kjer epigenetske modifikacije poleg običajnih transkripcijskih faktorjev vplivajo na izražanje genov in v tem primeru povzročijo spremembe v elektrofiziologiji in vedenju možganov.
Študije so pokazale, da je tudi aktivnost gena, ki zapisuje za BDNF, odvisna od epigenetskega statusa njegovega promotorja in histonov, ki so v povezavi s tem genom.
CBP je encim, ki spada med HAT (histonska acetiltransferaza) in modificira histone, tako da jih acetilira. Acetilacija histonov je ponavadi povezana z aktivacijo genov. Pravilno delovanje CBP, oziroma acetilacija histonov blizu gena za BDNF, je nujno potrebna za sinaptično plastičnost in oblikovanje spomina.
Znanstveniki predvidevajo, da gre pri oblikovanju spomina za tako imenovano histonsko kodo, kar pomeni, da različni tipi spomina vključujejo različne vzorce histonske modifikacije. Pri oblikovanju dolgotrajnega spomina gre za močno povečana acetilacija histona H3, H4 pa ne sme biti acetiliran.
Motnja v delovanju HAT torej pomeni oslabljene sposobnosti pomnjenja. Ugotovljeno pa je bilo tudi, da naj bi HDAC, ki deluje z nasprotnim učinkom kot HAT delovala kot represor spomina, saj deacetilira histone. Inhibicija HDAC dokazano pomeni izboljšanje v sposobnosti pomnjenja in večjo sinaptično plastičnost, pa tudi pri mnogih nevronskih boleznih, kar pa se tudi že uporablja v klinične namene.
Poleg histonske regulacije BDNF gena, pa na izražanje vpliva tudi modifikacija same DNA. Različne ravni metilacije promotorja tega gena vplivajo na njegovo izražanje. Metilacija in demetilacija se v celici dogaja ves čas, tudi ko je ta že diferencirana. V možganskih celica je to bistvenega pomena pri oblikovanju spomina. Metilacija oz. demetilacija lahko traja od nekaj sekund, do nekaj ur, pa tudi več desetletij. Nek metilacijski vzorec pa se lahko celo prenaša iz generacije v generacijo. Pri kratkotrajnem spominu naj bi metilirano stanje trajalo nekaj minut, pri dolgotrajnem pa tudi skozi celo življenje.
Nevroni odraslega človeka se ne delijo več in verjetno se tudi zato razvil ta mehanizem modifikacije, kot del nadaljnega razvijanja možganov. Pomenijo izkustveno pridobljene spremembe vedenja kot so učenje, spomin in dolgotrajne navade. Ravno zato je epigenetski status tako zelo bistven pri razvijanju in funkcionalnosti možganov.

== Bolezni ==
Veliko možganskih funkcij je odvisnih od sprememb v genskem izražanju. Zato ni čudno, da ima epigenetika velik vpliv na kognitivne sposobnosti, ter tudi pri nastanku možganskih bolezni ter odvisnosti.
DNA in histonsko modifikacijo povzročijo različni dejavniki, kot je prehrana ter vpliv kemikalij (ftalati), težkih kovin, v določenih primerih pa se epigenetski status lahko tudi deduje iz generacije v generacijo, kar pojasnjuje prisotnost neke bolezni v družinah.

=== Rett sindrom ===
Rettov sindrom je naziv za skupek simptomov, ki jih povzroči genetska napaka na kromosomu x. Zaradi te napake pride do zaostanka v razvoju možganov. Je ena najbolj raziskanih bolezni z vidika delovanja epigenetike. Sindromi nastanejo zaradi mutacije gena, ki zapisuje za MeCP2 (Metil-CpG binding protein-2).
MeCP2 je protein, ki se veže na metilirano CpG območje na promotorskem mestu na DNA. Deluje kot dolgoročni epigenetski modulator, ter ob vezavi deluje kot utiševalec transkripcije. Njegova prisotnost regulira tudi nadaljno metilacijo na DNA, saj pripomore, da DNMT (DNA metiltransferaza) dodatno modificira kromatin. Če je gen za njegov zapis mutiran, bo torej izražanje mnogih genov nepravilno regulirano, kar povzroči nastanek mnogih različnih sindromov (rett sindromi), kot so kognitivne in motorične disfunkcije; mentalna retardacija in motnja usklajenosti gibov, lahko pa se pojavi tudi epilepsija.
DNA metilacija je običajno povezana z represijo transkripcije genov. Kot že omenjeno, se na takšno DNA lahko vežejo proteini kot je MeCP2, ta pa olajša vezavo še enega encima HDAC (histonskih deacetilaz)na histone. HDAC histone deacetilira, kar pomeni še dodatno deaktivacijo gena. Ta dva dogodka skupaj oblikujeta strukturo kromatina in fizično onemogočata, da bi se lahko na promotorje vezali transkripcijski faktorji.
V primeru, da pa je protein MeCP2 nefunkcionalen, pride do motenj v regulaciji izražanja genov, transkripcija je onemogočena, kar lahko izzove razne bolezni in disfunkcije možganov, za katere so značilni tudi rett sindromi.
=== Huntingtonova bolezen ===
Je avtosomalna, dominatno dedovana, progresivna bolezen, za katero so značilni nehoteni grobi gibi, upad kognitivnih sposobnosti ter čustvene in psihiatrične motnje. Izguba nevronov in astroglioliza je posledica prevelikega povečanja števila CAG trinukleotidov na genu, ki nosi zapis za protein huntingtin. Zaradi te mutacije postane huntingtin neaktiven in proteolitični encimi ga cepijo na manjše fragmente. Fragmenti tvorijo nekakšne gmote, ki pa se akumulirajo v celici, kar povzroči motnje v prevajanju signala in odmiranje nevronov.
Huntingtin je zelo pomemben protein, saj normalno omogoča ekspresijo gena za BDNF (brain derived neurotrophic factor). Ta je nujno potreben za oblikovanje dolgotrajnega spomina, njegova inhibicija pa pomeni tudi kognitivne in mentalne okvare na ravni transkripcije.
Epigenetski vpliv je omejen predvsem na (CAG)n regijo, kjer lahko pride do modifikacij. Dodatno pa se ta regija nahaja še v območju CpG območju, ki je prav tako precej dovzetna za modifikacijo, posebno na citozinu. Raziskave so pokazale, da prav modifikacija DNA in tudi histonov vpliva na stabilnost teh ponovitev in da je DNA metilacija povezana z mutagenezo, ki pomeni več CAG zaporedij, kot je običajno.
=== Shizofrenija ===
Obsega več različnih vrst duševnih bolezni, ki obsegajo motnje v mišljenju, zaznavanju, čustvovanju, hotenju… Sem uvrščamo na primer tudi avtizem, kjer pacienti bežijo iz resničnosti v lasten notranji svet, povezan z halucinacijami in blodnjami.
Vzrok bolezni naj bi bila abnormalna regulacija gena za protein reelin, raziskave pa shizofrenijo povezujejo še z nepravilnim izražanjem še mnogih drugih genov. Reelin je pomemben pri oblikovanju možganov že zgodaj v razvoju in kasneje pri učenju. Gen naj bi bil pri pacientih zaradi hipemetilacije na CpG mestih promotorja manj aktiven, kot je normalno. DNA metilacija se običajno zgodi že zelo zgodaj v otroštvu in tako ostane ves čas življenja. Lahko pa pride do modifikacije tudi kasneje v življenju, tudi v starosti, na kar močno vpliva okolje.
Shizofrenija pa naj bi se tudi dedovala. V družinah kjer je bolezen že prisotna, je verjetnost da se bo pojavila še pri kakšnem sorodniku 9x večja, kot splošno v populacij. Raziskave kažejo na to, da se epigenetski status nekega točno določenega gena lahko prenaša iz generacije v generacijo.
=== Alzheimerjeva bolezen ===
Bolezen nastane zaradi nastanka nevrofibrilarnih vozlev v celici, oziroma tvorjenja zunajceličnih plakov. Posledica je odmrtje nevronov in sinaps v možganih. Plaki nastanejo ob prisotnosti polipeptida ß-amiloida, okoli katerega se nalagajo drugi proteini. ß-amiloid nastane pri hidrolizi APP (amyloid precurzor protein), ter povzroča hude bolezni tudi v drugih organih v telesu. Posledica kopičenja v možganih je demenca in končno smrt.
Epigenetski mehanizem te bolezni, ki regulira ekspresijo genov in stopnjo oksidativno poškodovane DNA, deluje preko metilacije ali oksidacije CpG dinukleotidov v promotorjih gena za APP.
Vpliv okolja lahko že v zelo zgodnjem obdobju razvoja možganov inhibira DNMT (DNA metiltransferazo). Zaradi tega pride do hipometilacije genov, kot na primer tudi gena za APP. Ti zgodnji vzorci se lahko ohranijo in izrazijo šele pozno v življenju, posledica pa je povečano izražanje APP in s tem ß-amiloida, kar pomeni tvorbo plakov v celici, povezanih z nevrodegenerativnimi dogodki.
Pomemben dejavnik te bolezni je tudi oksidativno stres. Gre za oksidacijo makromolekul, tudi DNA. Gvanin ima glede na ostale nukleotide majhen oksidacijski potencial in ROS (reactive oxygen species ) z njim najhitreje reagirajo, pri čemer nastane oxo8dG, oksidirana oblika gvanina. Zaradi te modifikacije postane afiniteta transkripcijskih faktorjev, ki se vežejo na DNA spremenjena, kar močno vpliva na ekspresijo genov.
Glede na to, da ima APP promoter kar 72% GC parov oziroma kar 5x več CpG regij kot običajni promotorji, ni čudno, da je bolj dovzeten za metilacijo DNA in oksidacijo, ki se običajno zgodi ravno na citozinu.
=== Histonska modifikacija in bolezni možganov ===
Do sedaj je bilo govora večino o pomenu modifikacije na sami DNA, velik pomen na izražanje genov pa ima tudi modifikacija histonov. Običajno acetilacija histonov pomeni aktivacijo genov, deacetilacija pa utišanje genov, kot tudi metilacija na DNA. Preko določenih proteinov (MeCP2) sta ta dva dogodka povezana in vplivata drug na drugega.
HDAC, encim, ki deacetilira histone običajno pomaga nastanku pri nevrodenerativnih boleznih, kot so tudi shizofrenija, Huntingtonova in Parkinsonova bolezen. HDAC inhibitorji (HDI) torej delujejo kot nevroprotektorji, preprečujejo oz. upočasnijo odmiranje nevronov in vito in in vivo, njihovo delovanje pa se s pridom uporablja že v kliničnih namenih.
== Vplivi alkohola, zdravil in drog ==
Etanol je škodljiv teratogen, ki inducira številne nevronske okvare predvsem pri razvoju otroških možganov. Prav tako ga povezujejo s posledičnimi vedenjskimi in drugimi fiziološkimi motnjami. Na zvezo z epigenetskimi mehanizmi kažejo redke študije, ki dokazujejo vpletenost etanola v spremembe diferenciacije nevronskih celic ter drugih epigenetskih mehanizmov, kjer naj bi etanol inhibitorno vplival na metabolizem eno-karbonskih skupin, DNA metiltransferazo in metilacijo DNA ter modifikacije histonov in nekodirajočih RNA. Predpostavljeno je, da so te spremembe v epigenetskem programiranju lahko osnova teratogenih posledic uživanja večjih količin etanola tako pred kot tudi med nosečnostjo, kot je fetalni alkoholni sindrom.
Dandanes je med drugim na voljo tudi vrsta različnih zdravil, ki delujejo kot inhibitorji funkcij določenih proteinov, pri tem pa je glavna tarča DNA saj je osnova za določanje njihove ekspresije. Zdravila se na DNA vežejo na različne načine. Lahko je to posredno z nadzorovanjem encimov in faktorjev vpletenih v transkripcijo ali pa z molekulami, ki se vežejo direktno na določene dele dvojne vijačnice in vplivajo na interakcijo med DNA in proteini. Tako neposredno delovanje zdravil na DNA ima pogosto neprijetne stranske učinke posledično pa so lahko pri tem na udaru tudi drugi, na primer replikacijski sistemi DNA, ki so ključni za nemoten razvoj celice.
Droge, kot sta na primer kokain ali heroin sprožajo epigenetske spremembe v določenih možganskih predelih, kjer naenkrat vplivajo na stotine genov. Nekatere od teh sprememb ostanejo tudi po odstranitvi škodljive substance iz telesa in se verjetno tudi trajno zapisujejo v epigenetski kod. Obstajajo tudi študije, ki namigujejo, da je povečana metilacija DNA lahko predispozicija za očutljivost posameznika na razvoj odvisnosti. Stanje hipermetilacije je lahko poleg dednega prenosa preko genomskega podvojevanja tudi posledica drugih življenjskih dogodkov. V končni fazi pa dolgoročno uživanje takšnih substanc tudi samo po sebi vpliva na epigenetski status.
Številni dejavniki in mehanizmi omenjenih epigenetskih modifikacij pa Udoslej še niso raziskani in bodo imeli v prihodnosti velik pomen pri razumevanju in zdravljenju posledičnih bolezenskih stanj.

BIO2 2010 Seminar

2011-01-17T17:07:29Z

Tonja Pavlovič: /* Seznam seminarjev- datumi za seminarje, pri katerih še ni navedena tema, so le informativni in se bodo še spremenili */

= 14. januarja se predavanje začne že ob 8:30 v Veliki predavalnici IJS! =
= 21. januarja bo predavanje v Kolarjevi predavalnici ob 9:00 =

= Biokemijski seminar =

Seminarje vodi doc. dr. Gregor Gunčar in so na urniku vsako sredo in petek po eni uri predavanj iz Biokemije.

Ocena seminarjev predstavlja 30% končne ocene in vsebuje vse točke, ki jih študent/ka lahko zbere pri seminarju in ostalih dejavnostih, ki niso del pisnega izpita.

== Seznam seminarjev- datumi za seminarje, pri katerih še ni navedena tema, so le informativni in se bodo še spremenili==
{| {{table}}
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Ime in priimek'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Naslov članka'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Rok za oddajo'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Rok za recenzijo'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Datum predstavitve'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Recenzent1'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Recenzent2'''
|-
| Gregor Gunčar||[[ skopiraj url naslov od svojega dela; od BIO2_Povzetki_seminarja dalje| naslov seminarja]]|||||||||
|-
| DIMITRIJEVIĆ ĐORĐE||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#.C4.90or.C4.91e_Dimitrijevi.C4.87:_PLC_regulacija:_nastajajo.C4.8Di_modeli_molekularnih_mehanizmov|PLC regulacija: nastajajoči modeli molekularnih mehanizmov]]||20.10.||25.10.||29.10.||Berčič Tjaša||Berki Barbara
|-
| KRAJNC ALEKSANDER||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Aleksander_Krajnc:_Oligomerske_oblike_z_G_proteinom_sklopljenih_receptorjev_.28GPCR.29|Oligomerske oblike z G proteinom sklopljenih receptorjev (GPCR)]]||20.10.||25.10.||29.10.||Bevc Luka||Bezeljak Urban
|-
| FRANČIČ VITO||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Vito_Fran.C4.8Di.C4.8D:_Proteini_WD40:_sredi.C5.A1.C4.8Da_v_omre.C5.BEju_celi.C4.8Dnih_biokemijskih_interakcij|Proteini WD40: središča v omrežju celičnih biokemijskih interakcij]]||20.10.||25.10.||29.10.||Bigec Tjaša||Bratuš Maruša
|-
| CAF - FELDIN ŽAN||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev#.C5.BDan_Caf-Feldin:_Glikoliza:_Zgolj_bioenergetksa_vloga_ali_pot_pre.C5.BEivetja Glycolysis: a bioenergetic or a survival pathway?]||20.10.||27.10.||3.11.||Simonič Nataša||Bremec Kristina
|-
| ŽELEZNIK ŽAN||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Žan_Železnik:_Biokemijska_in_strukturna_osnova_za_trans-v-cis_izomerizacijo_retinoidov_v_kemiji_vida|Biokemijska in strukturna osnova za trans-v-cis izomerizacijo retinoidov v kemiji vida ]]||28.10.||2.11.||5.11.||Caf-Feldin||Dimitrijević
|-
| PRIMC TISA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Tisa_Primc:_Apoptoza_inducirana_prek_smrtnih_receptorjev| Apoptoza inducirana prek smrtnih receptorjev ]]||28.10.||2.11.||5.11.||Frančič||Hadanović
|-
| RAZBORŠEK BRIGITA||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev#Brigita_Razbor.C5.A1ek:_Adhezijski_GPCR-ji_-_Odkrivanje_pomena_novih_receptorjev Adhezijski GPCR-ji: odkrivanje pomena novih receptorjev]||28.10.||3.11.||10.11.||Hriberšek||Juvančič
|-
| SIMONIČ NATAŠA||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev#Nata.C5.A1a_Simoni.C4.8D:_Botulin_in_tetanus_nevrotoksin:_struktura.2C_delovanje_in_terapevtska_uporaba Botulin in tetanus nevrotoksin: struktura, delovanje in terapevtska uporaba]||29.10.||5.11.||12.11.||Kogoj||Kolar
|-
| OGRIN LAURA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Laura_Ogrin:_Kooperativni_in_nekooperativni_ionski_kanali_CNG| Kooperativni in nekooperativni ionski kanali CNG]]||29.10.||5.11.||12.11.||Kolenc||Krajnc
|-
| DIMITRIJEVIČ ĐORĐE||||3.11.||10.11.||17.11.||||
|-
| PERME NEJC||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Nejc_Perme:_Mehanizmi_zaznavanja_glukoze_v_evkariontskih_celicah|Mehanizmi zaznavanja glukoze v evkariontskih celicah]]||5.11.||12.11.||19.11.||Primc||Ogrin
|-
| PODJED ŠPELA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#.C5.A0pela_Podjed:_Strukturne_lastnosti_RNA-stikal.2C_ki_ve.C5.BEejo_metabolite| Strukturne lastnosti RNA-stikal, ki vežejo metabolite]]||5.11.||12.11.||19.11.||Perme||Rot
|-
| ŽBOGAR URŠKA||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev# Multifunkcionalnost glikolitičnih encimov]||10.11.||17.11.||24.11.||Podjed||Razboršek
|-
| NARAGLAV NIVES||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Nives_Naraglav:_Protein_kinaze:_evolucija_dinamično_reguliranih_proteinov|Protein kinaze: evolucija dinamično reguliranih proteinov]]||12.11.||19.11.||26.11.||Rovanšek||Rupar
|-
| BEZELJAK URBAN||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Urban_Bezeljak:_Na_novo_odkrite_skrivnosti_aktomiozinskega_delovnega_takta| Na novo odkrite skrivnosti aktomiozinskega delovnega takta]]||12.11.||19.11.||26.11.||Stupar||Šćuk
|-
| ŽLAJPAH MARGARETA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Margareta_Žlajpah:_Regulacija_HIF-1_proteina| Regulacija HIF-1 proteina]]||12.11.||19.11.||26.11.||Tolar||Žbogar
|-
| KOLAR SABINA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Sabina Kolar: Povezava med signalom inzulina in glukoznim prenašalcem| Bridging the GAP between insulin signaling and GLUT4 translocation]]||19.11.||24.11.||1.12.||Umek||Korpar
|-
| HANDANOVIĆ ELMINA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Elmina Handanović:_Biokemijski_pristop_k_staranju| Biokemijski pristop k staranju]]||26.11.||1.12.||3.12.||Žlajpah||Železnik
|-
| BRATUŠ MARUŠA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Maruša_Bratuš:_Mitohondriji_kot_jih_ne_poznamo| Mitohondriji kot jih ne poznamo]]||26.11.||1.12.||3.12.||Pavlovič||Primec
|-
| RUPAR KAJA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Kaja_Rupar:_Sirtuini_-_reguliranje_mitohondrija | Sirtuini - reguliranje mitohondrija]] ||2.12.||6.12.||8.12.||Gorečan||Gregorič
|-
| BERKI BARBARA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Barbara_Berki:_Evolucija_mitohondrijev | Evolucija mitohondrijev]]||3.12.||7.12.||10.12.||Tolar||Rovanšek
|-
| JUVANČIČ JANJA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Janja_Juvančič:_Uvoz_proteinov_v_mitohondrij| Uvoz proteinov v mitohondrij]]||3.12.||7.12.||10.12.||Caf-Feldin||Berčič
|-
| ROT ZALA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Zala_Rot:_Homologi_mitohondrijskega_razklopnega_proteina_UCP1| Homologi mitohondrijskega razklopnega proteina UCP1]]||3.12.||8.12.||15.12.||Primec||Korpar
|-
| KOLENC FILIP||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Filip_Kolenc:_Post-translacijske_modifikacije_v_signalni_integraciji | Post-translational modifications in signal integration ]]||3.12.||10.12.||17.12.||Bevc||Flis
|-
| ŠČUK DINO||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Dino_Ščuk:_Mehanizmi_tvorbe_lipidnih_telesc | Mechanisms of lipid-body formation ]]||6.12.||13.12.||17.12.||Bigec||Železnik
|-
| BEVC LUKA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Luka_Bevc:_Hormon_občutljiva_lipaza | Hormon sensitive lipase ]]||5.12.||10.12.||17.12.||Gorečan||Kolenc
|-
| nihče||Regulatory crosstalk of the metabolic network||8.12.||15.12.||22.12.||||
|-
| ROVANŠEK VERONIKA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Veronika_Rovanšek:_yink_in_yank_v_biokemiji_kobalamina | The yin-yang of cobalamin biochemistry]]||17.12.||19.12.||24.12.||Bezeljak||Ogrin
|-
| BERČIČ TJAŠA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Tjaša_Berčič:_Naddružina_tiolaz_Kondenzirajoči_encimi_ki_katalizirajo_različne_reakcije | The thiolase superfamily: condensing enzymes with diverse reaction specificities]]||17.12.||19.12.||24.12.||Hriberšek||Bremec
|-
| BIGEC TJAŠA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Tjaša Bigec:_Zasvojenost_z_glutaminom | Glutamine addiction ]]||17.12.||19.12.||24.12.||Juvančič||Razboršek
|-
| KOGOJ MAJA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Maja Kogoj:_Kontrola_metabolizma_s_cirkadianim_ritmom_in_obratno| Kontrola metabolizma s cirkadianim ritmom in obratno]]||22.12.||29.12.||5.1.||Rupar||Gregorič
|-
| BREMEC KRISTINA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Kristina Bremec:_Evkariontski_transkripcijski_faktorji_kot_direktni_senzorji_hranil| Evkariontski transkripcijski faktorji kot direktni senzorji hranil ]]||24.12.||3.1.||7.1.||Stupar||Žlajpah
|-
| STUPAR UROŠ||Many paths to methyltransfer: a chronicle of convergence||24.12.||3.1.||7.1.||Handanović||Pavlovič
|-
| TOLAR EVA||[[Light-regulated transcriptional networks in higher plants]]||24.12.||3.1.||7.1.||Dimitrijević||Podjed
|-
| UMEK ŠPELA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Špela Umek:_Membranski_lipidi:_lokalizacija_in_delovanje |Membrane lipids: where they are and how they behave]]||3.1.||7.1.||12.1.||Kranjc||Primc
|-
| HRIBERŠEK DAMJANA||[[Prenos signalov preko biološko aktivnih lipidov: Sfingolipidi]]||3.1.||7.1.||14.1.||Naraglav||Rot
|-
| KORPAR TANJA||[[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/Celi%C4%8Dne_strategije_za_sestavljanje_molekularnih_strojev | Cellular strategies for the assembly of molecular machines]]||3.1.||7.1.||14.1.||Perme||Bratuš
|-
| PAVLOVIČ TONJA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Tonja_Pavlovi.C4.8D:_Vloga_adipokinov_pri_uravnavanju_lipidnega_metabolizma | Vloga adipokinov pri uravnavanju lipidnega metabolizma]]||7.1.||14.1.||19.1.||Frančič||Žbogar
|-
| GOREČAN PETRA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Petra Gorečan:_Leptin_in_uravnavanje_telesne_te.C5.BEe_pri_sesalcih | Leptin and the regulation of body weight in mammals ]]||5.1.||12.1.||14.1.||Simonič||Kolar
|-
| GREGORIČ TINA||mTOR- from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing||13.1.||17.1.||21.1.||Kogoj||Umek
|-
| PRIMEC SARA||[[Inventarna kontrola:Citokrom c oksidazni sklop regulira mitohondrijsko translacijo]]||13.1.||17.1.||21.1.||Berki||Flis
|-
| FLIS TJAŠA||Fructose induced lipogenesis + sami poiščite še dodatne vire!||13.1.||17.1.||21.1.||Ščuk||Naraglav
|}

== Gradivo za seminarje ==
Gradivo za predavanja in seminarje najdete na http://bio.ijs.si/~zajec/bio2/
username: bio2
password: samozame

==Naloga==
'''Vaša naloga za seminar je: '''
A) v skupini še z enim kolegom pripraviti opis enega gesla v poglavju Biokemijski leksikon 
B) samostojno pripraviti seminar, katerega osnova je znanstveni članek, ki ga določi docent

===A: Leksikografsko geslo===
Za vpis gesla veljajo naslednja pravila: 
* Geslo je lahko iz katere od že vpisanih kategorij ali pa izberete svoje. Če geslo še ni vpisano v [[Leksikon_BMB | kazalu]], ga smiselno uvrstite vanj.
* Do '''12. decembra 2010''' do 12. ure vpišite v tabelo skupin [[BIO2 Seminar-geslo]], katero temo ste si izbrali. Preden se odločite za svojo temo, preverite, da si ni iste izbral že kdo drug.
* Razlaga gesla naj obsega med 500 in 600 besed in vsaj eno povezavo na slikovno gradivo drugje na internetu. Ne nalagajte slik, ki so avtorsko zaščitene!
* Opis pod A morate dokončati do '''12. januarja 2010''' do 12. ure.

===B: Seminar===
Za pripravo seminarja velja naslednje: 
* Docent določi članek, ki ga boste obravnavali v okviru seminarja
* [[BIO2 Povzetki seminarjev|Povzetek seminarja]] opišete na wikiju v približno 200 besedah - najkasneje do dne ko morate oddati seminar recenzentom. Povezave do slik so dobrodošle, niso pa nujne.
* Povezavo do povzetka vnesete v tabelo seminarjev tekočega letnika.
* Seminar pripravite v obliki seminarske naloge na ~5-9 straneh A4 (pisava 12, enojni razmak, 2,5 cm robovi; važno je, da je obseg od 2800 do 3000 besed), vsebovati mora vsaj eno sliko. Slika mora imeti legendo in v besedilu mora biti na ustreznem mestu sklic na sliko.
* Natisnjen seminar oddajte dva tedna pred predstavitvijo vsakemu od recenzentov (docentu ga pošljite po e-pošti v formatu .doc ali .docx).
* Recenzenti do dneva določenega v tabeli določijo popravke in podajo oceno pisnega dela.
* Ustna predstavitev sledi na dan, ki je vpisan v tabeli. Za predstavitev je na voljo 20-30 minut. Recenzenti morajo biti na predstavitvi prisotni.
* Predstavitvi sledi razprava. Recenzenti podajo oceno predstavitve in postavijo vsaj dve vprašanji.
* Na dan predstavitve morate docentu oddati končno (popravljeno) in natisnjeno verzijo seminarja v enem izvodu.
* Seminarska naloga, povzetek in opis gesla morajo biti v slovenskem jeziku!

==Ocenjevanje seminarjev==
Recenzenti ocenijo seminar tako, da izpolnijo [[https://spreadsheets.google.com/viewform?hl=en&formkey=dE1aOFU1aE1iMlBrNEJzLTRGeTdWZXc6MQ#gid=0 recenzentsko poročilo]] na spletu.

== Mnenje o predstavitvi ==
Vsak posameznik '''mora''' oceniti seminar, tako da odda svoje [https://spreadsheets.google.com/viewform?hl=en&formkey=dDlsbDlnclNrc3dIS2otRFdxUEFTNnc6MQ#gid=0 mnenje] najkasneje v treh dneh po predstavitvi. Kdor na seminarju ni bil prisoten, mnenja '''ne sme''' oddati.

==Urejanje spletnih strani na wikiju==
Wiki so razvili zato, da lahko spletne vsebine ureja vsakdo. Ukazi so preprosti, dokler si ne zamislite česa prav posebnega. Vseeno pa je Word v primerjavi z wikijem pravo čudežno orodje... Če imate težave z oblikovanjem besedila, si preberite poglavje o urejanju wiki-strani na Wikipediji ([http://en.wikipedia.org/wiki/Help:Editing tule] v angleščini in [http://sl.wikipedia.org/wiki/Wikipedija:Urejanje_strani tu] v slovenščini). Pomaga tudi, če pogledate, kako je zapisana kakšna stran, ki se vam zdi v redu: kliknite na zavihek 'Uredite stran' in si poglejte, kako so vpisane povezave, kako nov odstavek in podobno. ''Na koncu seveda pod oknom za urejanje kliknite na 'Prekliči'.''

==Citiranje virov==
Citiranje je možno po več shemah, važno je, da se v seminarju držite ene same.
Temeljno načelo je, da je treba vir navesti na tak način, da ga je mogoče nedvoumno poiskati.
Za citate v naravoslovju je najpogostejše citiranje po pravilniku ISO 690. [http://www.zveza-zotks.si/gzm/dokumenti/literatura.html Pravila], ki upoštevajo omenjeni standard, so pripravili pri ZTKS. Sicer pa ima vsaka revija lahko svoj način citiranja, ki ga je treba pri pisanju članka upoštevati. 
'''Citiranje knjig:''' 
Priimek, I. ''Naslov''. Kraj: Založba, letnica. 
Priimek, I. ''Naslov: podnaslov''. Izdaja. Kraj: Založba, letnica. Zbirka, številka. ISBN. 

Boyer, R. ''Temelji biokemije''. Ljubljana: Študentska založba, 2005. 
Glick BR in Pasternak JJ. ''Molecular biotechnology: principles and applications of recombinant DNA''. 3. izdaja. Washington: ASM Press, 2003. ISBN 1-55581-269-4. 
Če so avtorji trije, je beseda in med drugim in tretjim avtorjem. Če so avtorji več kot trije, napišemo samo prvega in dopišemo ''et al''. (in drugi, po latinsko). Vse, kar je latinsko, pišemo poševno (npr. tudi imena rastlin in živali, pojme ''in vivo'', ''in vitro'' ipd.).

'''Citiranje člankov:''' 
Priimek, I. Naslov. ''Naslov revije'', letnica, letnik, številka, strani. 
Lartigue C. ''et al''. Genome transplantation in bacteria: changing one species to another. ''Science'', 2007, letn. 317, str. 632-638.

Alternativni način citiranja (predvsem v družboslovju) je po pravilih APA, kjer članke citirajo takole: 
Priimek, I. (letnica, številka). Naslov. Naslov revije, strani. 
Lartigue C. ''et al.'' (2007, 317) Genome transplantation in bacteria: changing one species to another. ''Science'', 632-638.

Revija Science uporablja skrajšani zapis: 
C. Lartigue ''et al''. Science 317, 632 (2007) 

V diplomah na FKKT je treba navesti vire tako, da izpišete tudi naslov citiranega dela in strani od-do (ne samo začetne).

'''Citiranje spletnih virov:''' 
Priimek, I. ''Naslov dokumenta''. Izdaja. Kraj: Založnik, letnica. Datum zadnjega popravljanja. [Datum citiranja.] spletni naslov 
strangeguitars. ''On the brink of artificial life''. 6. 10. 2007. [citirano 13. 11. 2007] http://www.metafilter.com/65331/On-the-brink-of-artificial-life 
Navedemo čim več podatkov; pogosto vseh iz pravila ne boste našli.

BIO2 2010 Seminar

2011-01-17T17:03:22Z

Tonja Pavlovič: /* Seznam seminarjev- datumi za seminarje, pri katerih še ni navedena tema, so le informativni in se bodo še spremenili */

= 14. januarja se predavanje začne že ob 8:30 v Veliki predavalnici IJS! =
= 21. januarja bo predavanje v Kolarjevi predavalnici ob 9:00 =

= Biokemijski seminar =

Seminarje vodi doc. dr. Gregor Gunčar in so na urniku vsako sredo in petek po eni uri predavanj iz Biokemije.

Ocena seminarjev predstavlja 30% končne ocene in vsebuje vse točke, ki jih študent/ka lahko zbere pri seminarju in ostalih dejavnostih, ki niso del pisnega izpita.

== Seznam seminarjev- datumi za seminarje, pri katerih še ni navedena tema, so le informativni in se bodo še spremenili==
{| {{table}}
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Ime in priimek'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Naslov članka'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Rok za oddajo'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Rok za recenzijo'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Datum predstavitve'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Recenzent1'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Recenzent2'''
|-
| Gregor Gunčar||[[ skopiraj url naslov od svojega dela; od BIO2_Povzetki_seminarja dalje| naslov seminarja]]|||||||||
|-
| DIMITRIJEVIĆ ĐORĐE||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#.C4.90or.C4.91e_Dimitrijevi.C4.87:_PLC_regulacija:_nastajajo.C4.8Di_modeli_molekularnih_mehanizmov|PLC regulacija: nastajajoči modeli molekularnih mehanizmov]]||20.10.||25.10.||29.10.||Berčič Tjaša||Berki Barbara
|-
| KRAJNC ALEKSANDER||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Aleksander_Krajnc:_Oligomerske_oblike_z_G_proteinom_sklopljenih_receptorjev_.28GPCR.29|Oligomerske oblike z G proteinom sklopljenih receptorjev (GPCR)]]||20.10.||25.10.||29.10.||Bevc Luka||Bezeljak Urban
|-
| FRANČIČ VITO||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Vito_Fran.C4.8Di.C4.8D:_Proteini_WD40:_sredi.C5.A1.C4.8Da_v_omre.C5.BEju_celi.C4.8Dnih_biokemijskih_interakcij|Proteini WD40: središča v omrežju celičnih biokemijskih interakcij]]||20.10.||25.10.||29.10.||Bigec Tjaša||Bratuš Maruša
|-
| CAF - FELDIN ŽAN||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev#.C5.BDan_Caf-Feldin:_Glikoliza:_Zgolj_bioenergetksa_vloga_ali_pot_pre.C5.BEivetja Glycolysis: a bioenergetic or a survival pathway?]||20.10.||27.10.||3.11.||Simonič Nataša||Bremec Kristina
|-
| ŽELEZNIK ŽAN||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Žan_Železnik:_Biokemijska_in_strukturna_osnova_za_trans-v-cis_izomerizacijo_retinoidov_v_kemiji_vida|Biokemijska in strukturna osnova za trans-v-cis izomerizacijo retinoidov v kemiji vida ]]||28.10.||2.11.||5.11.||Caf-Feldin||Dimitrijević
|-
| PRIMC TISA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Tisa_Primc:_Apoptoza_inducirana_prek_smrtnih_receptorjev| Apoptoza inducirana prek smrtnih receptorjev ]]||28.10.||2.11.||5.11.||Frančič||Hadanović
|-
| RAZBORŠEK BRIGITA||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev#Brigita_Razbor.C5.A1ek:_Adhezijski_GPCR-ji_-_Odkrivanje_pomena_novih_receptorjev Adhezijski GPCR-ji: odkrivanje pomena novih receptorjev]||28.10.||3.11.||10.11.||Hriberšek||Juvančič
|-
| SIMONIČ NATAŠA||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev#Nata.C5.A1a_Simoni.C4.8D:_Botulin_in_tetanus_nevrotoksin:_struktura.2C_delovanje_in_terapevtska_uporaba Botulin in tetanus nevrotoksin: struktura, delovanje in terapevtska uporaba]||29.10.||5.11.||12.11.||Kogoj||Kolar
|-
| OGRIN LAURA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Laura_Ogrin:_Kooperativni_in_nekooperativni_ionski_kanali_CNG| Kooperativni in nekooperativni ionski kanali CNG]]||29.10.||5.11.||12.11.||Kolenc||Krajnc
|-
| DIMITRIJEVIČ ĐORĐE||||3.11.||10.11.||17.11.||||
|-
| PERME NEJC||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Nejc_Perme:_Mehanizmi_zaznavanja_glukoze_v_evkariontskih_celicah|Mehanizmi zaznavanja glukoze v evkariontskih celicah]]||5.11.||12.11.||19.11.||Primc||Ogrin
|-
| PODJED ŠPELA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#.C5.A0pela_Podjed:_Strukturne_lastnosti_RNA-stikal.2C_ki_ve.C5.BEejo_metabolite| Strukturne lastnosti RNA-stikal, ki vežejo metabolite]]||5.11.||12.11.||19.11.||Perme||Rot
|-
| ŽBOGAR URŠKA||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev# Multifunkcionalnost glikolitičnih encimov]||10.11.||17.11.||24.11.||Podjed||Razboršek
|-
| NARAGLAV NIVES||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Nives_Naraglav:_Protein_kinaze:_evolucija_dinamično_reguliranih_proteinov|Protein kinaze: evolucija dinamično reguliranih proteinov]]||12.11.||19.11.||26.11.||Rovanšek||Rupar
|-
| BEZELJAK URBAN||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Urban_Bezeljak:_Na_novo_odkrite_skrivnosti_aktomiozinskega_delovnega_takta| Na novo odkrite skrivnosti aktomiozinskega delovnega takta]]||12.11.||19.11.||26.11.||Stupar||Šćuk
|-
| ŽLAJPAH MARGARETA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Margareta_Žlajpah:_Regulacija_HIF-1_proteina| Regulacija HIF-1 proteina]]||12.11.||19.11.||26.11.||Tolar||Žbogar
|-
| KOLAR SABINA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Sabina Kolar: Povezava med signalom inzulina in glukoznim prenašalcem| Bridging the GAP between insulin signaling and GLUT4 translocation]]||19.11.||24.11.||1.12.||Umek||Korpar
|-
| HANDANOVIĆ ELMINA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Elmina Handanović:_Biokemijski_pristop_k_staranju| Biokemijski pristop k staranju]]||26.11.||1.12.||3.12.||Žlajpah||Železnik
|-
| BRATUŠ MARUŠA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Maruša_Bratuš:_Mitohondriji_kot_jih_ne_poznamo| Mitohondriji kot jih ne poznamo]]||26.11.||1.12.||3.12.||Pavlovič||Primec
|-
| RUPAR KAJA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Kaja_Rupar:_Sirtuini_-_reguliranje_mitohondrija | Sirtuini - reguliranje mitohondrija]] ||2.12.||6.12.||8.12.||Gorečan||Gregorič
|-
| BERKI BARBARA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Barbara_Berki:_Evolucija_mitohondrijev | Evolucija mitohondrijev]]||3.12.||7.12.||10.12.||Tolar||Rovanšek
|-
| JUVANČIČ JANJA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Janja_Juvančič:_Uvoz_proteinov_v_mitohondrij| Uvoz proteinov v mitohondrij]]||3.12.||7.12.||10.12.||Caf-Feldin||Berčič
|-
| ROT ZALA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Zala_Rot:_Homologi_mitohondrijskega_razklopnega_proteina_UCP1| Homologi mitohondrijskega razklopnega proteina UCP1]]||3.12.||8.12.||15.12.||Primec||Korpar
|-
| KOLENC FILIP||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Filip_Kolenc:_Post-translacijske_modifikacije_v_signalni_integraciji | Post-translational modifications in signal integration ]]||3.12.||10.12.||17.12.||Bevc||Flis
|-
| ŠČUK DINO||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Dino_Ščuk:_Mehanizmi_tvorbe_lipidnih_telesc | Mechanisms of lipid-body formation ]]||6.12.||13.12.||17.12.||Bigec||Železnik
|-
| BEVC LUKA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Luka_Bevc:_Hormon_občutljiva_lipaza | Hormon sensitive lipase ]]||5.12.||10.12.||17.12.||Gorečan||Kolenc
|-
| nihče||Regulatory crosstalk of the metabolic network||8.12.||15.12.||22.12.||||
|-
| ROVANŠEK VERONIKA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Veronika_Rovanšek:_yink_in_yank_v_biokemiji_kobalamina | The yin-yang of cobalamin biochemistry]]||17.12.||19.12.||24.12.||Bezeljak||Ogrin
|-
| BERČIČ TJAŠA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Tjaša_Berčič:_Naddružina_tiolaz_Kondenzirajoči_encimi_ki_katalizirajo_različne_reakcije | The thiolase superfamily: condensing enzymes with diverse reaction specificities]]||17.12.||19.12.||24.12.||Hriberšek||Bremec
|-
| BIGEC TJAŠA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Tjaša Bigec:_Zasvojenost_z_glutaminom | Glutamine addiction ]]||17.12.||19.12.||24.12.||Juvančič||Razboršek
|-
| KOGOJ MAJA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Maja Kogoj:_Kontrola_metabolizma_s_cirkadianim_ritmom_in_obratno| Kontrola metabolizma s cirkadianim ritmom in obratno]]||22.12.||29.12.||5.1.||Rupar||Gregorič
|-
| BREMEC KRISTINA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Kristina Bremec:_Evkariontski_transkripcijski_faktorji_kot_direktni_senzorji_hranil| Evkariontski transkripcijski faktorji kot direktni senzorji hranil ]]||24.12.||3.1.||7.1.||Stupar||Žlajpah
|-
| STUPAR UROŠ||Many paths to methyltransfer: a chronicle of convergence||24.12.||3.1.||7.1.||Handanović||Pavlovič
|-
| TOLAR EVA||[[Light-regulated transcriptional networks in higher plants]]||24.12.||3.1.||7.1.||Dimitrijević||Podjed
|-
| UMEK ŠPELA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Špela Umek:_Membranski_lipidi:_lokalizacija_in_delovanje |Membrane lipids: where they are and how they behave]]||3.1.||7.1.||12.1.||Kranjc||Primc
|-
| HRIBERŠEK DAMJANA||[[Prenos signalov preko biološko aktivnih lipidov: Sfingolipidi]]||3.1.||7.1.||14.1.||Naraglav||Rot
|-
| KORPAR TANJA||[[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/Celi%C4%8Dne_strategije_za_sestavljanje_molekularnih_strojev | Cellular strategies for the assembly of molecular machines]]||3.1.||7.1.||14.1.||Perme||Bratuš
|-
| PAVLOVIČ TONJA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Tonja_Pavlovi.C4.8D:_Vloga_adipokinov_pri_uravnavanju_lipidnega_metabolizma | Adipokines as novel regulators of lipid metabolism]]||7.1.||14.1.||19.1.||Frančič||Žbogar
|-
| GOREČAN PETRA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Petra Gorečan:_Leptin_in_uravnavanje_telesne_te.C5.BEe_pri_sesalcih | Leptin and the regulation of body weight in mammals ]]||5.1.||12.1.||14.1.||Simonič||Kolar
|-
| GREGORIČ TINA||mTOR- from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing||13.1.||17.1.||21.1.||Kogoj||Umek
|-
| PRIMEC SARA||[[Inventarna kontrola:Citokrom c oksidazni sklop regulira mitohondrijsko translacijo]]||13.1.||17.1.||21.1.||Berki||Flis
|-
| FLIS TJAŠA||Fructose induced lipogenesis + sami poiščite še dodatne vire!||13.1.||17.1.||21.1.||Ščuk||Naraglav
|}

== Gradivo za seminarje ==
Gradivo za predavanja in seminarje najdete na http://bio.ijs.si/~zajec/bio2/
username: bio2
password: samozame

==Naloga==
'''Vaša naloga za seminar je: '''
A) v skupini še z enim kolegom pripraviti opis enega gesla v poglavju Biokemijski leksikon 
B) samostojno pripraviti seminar, katerega osnova je znanstveni članek, ki ga določi docent

===A: Leksikografsko geslo===
Za vpis gesla veljajo naslednja pravila: 
* Geslo je lahko iz katere od že vpisanih kategorij ali pa izberete svoje. Če geslo še ni vpisano v [[Leksikon_BMB | kazalu]], ga smiselno uvrstite vanj.
* Do '''12. decembra 2010''' do 12. ure vpišite v tabelo skupin [[BIO2 Seminar-geslo]], katero temo ste si izbrali. Preden se odločite za svojo temo, preverite, da si ni iste izbral že kdo drug.
* Razlaga gesla naj obsega med 500 in 600 besed in vsaj eno povezavo na slikovno gradivo drugje na internetu. Ne nalagajte slik, ki so avtorsko zaščitene!
* Opis pod A morate dokončati do '''12. januarja 2010''' do 12. ure.

===B: Seminar===
Za pripravo seminarja velja naslednje: 
* Docent določi članek, ki ga boste obravnavali v okviru seminarja
* [[BIO2 Povzetki seminarjev|Povzetek seminarja]] opišete na wikiju v približno 200 besedah - najkasneje do dne ko morate oddati seminar recenzentom. Povezave do slik so dobrodošle, niso pa nujne.
* Povezavo do povzetka vnesete v tabelo seminarjev tekočega letnika.
* Seminar pripravite v obliki seminarske naloge na ~5-9 straneh A4 (pisava 12, enojni razmak, 2,5 cm robovi; važno je, da je obseg od 2800 do 3000 besed), vsebovati mora vsaj eno sliko. Slika mora imeti legendo in v besedilu mora biti na ustreznem mestu sklic na sliko.
* Natisnjen seminar oddajte dva tedna pred predstavitvijo vsakemu od recenzentov (docentu ga pošljite po e-pošti v formatu .doc ali .docx).
* Recenzenti do dneva določenega v tabeli določijo popravke in podajo oceno pisnega dela.
* Ustna predstavitev sledi na dan, ki je vpisan v tabeli. Za predstavitev je na voljo 20-30 minut. Recenzenti morajo biti na predstavitvi prisotni.
* Predstavitvi sledi razprava. Recenzenti podajo oceno predstavitve in postavijo vsaj dve vprašanji.
* Na dan predstavitve morate docentu oddati končno (popravljeno) in natisnjeno verzijo seminarja v enem izvodu.
* Seminarska naloga, povzetek in opis gesla morajo biti v slovenskem jeziku!

==Ocenjevanje seminarjev==
Recenzenti ocenijo seminar tako, da izpolnijo [[https://spreadsheets.google.com/viewform?hl=en&formkey=dE1aOFU1aE1iMlBrNEJzLTRGeTdWZXc6MQ#gid=0 recenzentsko poročilo]] na spletu.

== Mnenje o predstavitvi ==
Vsak posameznik '''mora''' oceniti seminar, tako da odda svoje [https://spreadsheets.google.com/viewform?hl=en&formkey=dDlsbDlnclNrc3dIS2otRFdxUEFTNnc6MQ#gid=0 mnenje] najkasneje v treh dneh po predstavitvi. Kdor na seminarju ni bil prisoten, mnenja '''ne sme''' oddati.

==Urejanje spletnih strani na wikiju==
Wiki so razvili zato, da lahko spletne vsebine ureja vsakdo. Ukazi so preprosti, dokler si ne zamislite česa prav posebnega. Vseeno pa je Word v primerjavi z wikijem pravo čudežno orodje... Če imate težave z oblikovanjem besedila, si preberite poglavje o urejanju wiki-strani na Wikipediji ([http://en.wikipedia.org/wiki/Help:Editing tule] v angleščini in [http://sl.wikipedia.org/wiki/Wikipedija:Urejanje_strani tu] v slovenščini). Pomaga tudi, če pogledate, kako je zapisana kakšna stran, ki se vam zdi v redu: kliknite na zavihek 'Uredite stran' in si poglejte, kako so vpisane povezave, kako nov odstavek in podobno. ''Na koncu seveda pod oknom za urejanje kliknite na 'Prekliči'.''

==Citiranje virov==
Citiranje je možno po več shemah, važno je, da se v seminarju držite ene same.
Temeljno načelo je, da je treba vir navesti na tak način, da ga je mogoče nedvoumno poiskati.
Za citate v naravoslovju je najpogostejše citiranje po pravilniku ISO 690. [http://www.zveza-zotks.si/gzm/dokumenti/literatura.html Pravila], ki upoštevajo omenjeni standard, so pripravili pri ZTKS. Sicer pa ima vsaka revija lahko svoj način citiranja, ki ga je treba pri pisanju članka upoštevati. 
'''Citiranje knjig:''' 
Priimek, I. ''Naslov''. Kraj: Založba, letnica. 
Priimek, I. ''Naslov: podnaslov''. Izdaja. Kraj: Založba, letnica. Zbirka, številka. ISBN. 

Boyer, R. ''Temelji biokemije''. Ljubljana: Študentska založba, 2005. 
Glick BR in Pasternak JJ. ''Molecular biotechnology: principles and applications of recombinant DNA''. 3. izdaja. Washington: ASM Press, 2003. ISBN 1-55581-269-4. 
Če so avtorji trije, je beseda in med drugim in tretjim avtorjem. Če so avtorji več kot trije, napišemo samo prvega in dopišemo ''et al''. (in drugi, po latinsko). Vse, kar je latinsko, pišemo poševno (npr. tudi imena rastlin in živali, pojme ''in vivo'', ''in vitro'' ipd.).

'''Citiranje člankov:''' 
Priimek, I. Naslov. ''Naslov revije'', letnica, letnik, številka, strani. 
Lartigue C. ''et al''. Genome transplantation in bacteria: changing one species to another. ''Science'', 2007, letn. 317, str. 632-638.

Alternativni način citiranja (predvsem v družboslovju) je po pravilih APA, kjer članke citirajo takole: 
Priimek, I. (letnica, številka). Naslov. Naslov revije, strani. 
Lartigue C. ''et al.'' (2007, 317) Genome transplantation in bacteria: changing one species to another. ''Science'', 632-638.

Revija Science uporablja skrajšani zapis: 
C. Lartigue ''et al''. Science 317, 632 (2007) 

V diplomah na FKKT je treba navesti vire tako, da izpišete tudi naslov citiranega dela in strani od-do (ne samo začetne).

'''Citiranje spletnih virov:''' 
Priimek, I. ''Naslov dokumenta''. Izdaja. Kraj: Založnik, letnica. Datum zadnjega popravljanja. [Datum citiranja.] spletni naslov 
strangeguitars. ''On the brink of artificial life''. 6. 10. 2007. [citirano 13. 11. 2007] http://www.metafilter.com/65331/On-the-brink-of-artificial-life 
Navedemo čim več podatkov; pogosto vseh iz pravila ne boste našli.

BIO2 2010 Seminar

2011-01-17T17:00:52Z

Tonja Pavlovič: /* Seznam seminarjev- datumi za seminarje, pri katerih še ni navedena tema, so le informativni in se bodo še spremenili */

= 14. januarja se predavanje začne že ob 8:30 v Veliki predavalnici IJS! =
= 21. januarja bo predavanje v Kolarjevi predavalnici ob 9:00 =

= Biokemijski seminar =

Seminarje vodi doc. dr. Gregor Gunčar in so na urniku vsako sredo in petek po eni uri predavanj iz Biokemije.

Ocena seminarjev predstavlja 30% končne ocene in vsebuje vse točke, ki jih študent/ka lahko zbere pri seminarju in ostalih dejavnostih, ki niso del pisnega izpita.

== Seznam seminarjev- datumi za seminarje, pri katerih še ni navedena tema, so le informativni in se bodo še spremenili==
{| {{table}}
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Ime in priimek'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Naslov članka'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Rok za oddajo'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Rok za recenzijo'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Datum predstavitve'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Recenzent1'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Recenzent2'''
|-
| Gregor Gunčar||[[ skopiraj url naslov od svojega dela; od BIO2_Povzetki_seminarja dalje| naslov seminarja]]|||||||||
|-
| DIMITRIJEVIĆ ĐORĐE||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#.C4.90or.C4.91e_Dimitrijevi.C4.87:_PLC_regulacija:_nastajajo.C4.8Di_modeli_molekularnih_mehanizmov|PLC regulacija: nastajajoči modeli molekularnih mehanizmov]]||20.10.||25.10.||29.10.||Berčič Tjaša||Berki Barbara
|-
| KRAJNC ALEKSANDER||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Aleksander_Krajnc:_Oligomerske_oblike_z_G_proteinom_sklopljenih_receptorjev_.28GPCR.29|Oligomerske oblike z G proteinom sklopljenih receptorjev (GPCR)]]||20.10.||25.10.||29.10.||Bevc Luka||Bezeljak Urban
|-
| FRANČIČ VITO||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Vito_Fran.C4.8Di.C4.8D:_Proteini_WD40:_sredi.C5.A1.C4.8Da_v_omre.C5.BEju_celi.C4.8Dnih_biokemijskih_interakcij|Proteini WD40: središča v omrežju celičnih biokemijskih interakcij]]||20.10.||25.10.||29.10.||Bigec Tjaša||Bratuš Maruša
|-
| CAF - FELDIN ŽAN||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev#.C5.BDan_Caf-Feldin:_Glikoliza:_Zgolj_bioenergetksa_vloga_ali_pot_pre.C5.BEivetja Glycolysis: a bioenergetic or a survival pathway?]||20.10.||27.10.||3.11.||Simonič Nataša||Bremec Kristina
|-
| ŽELEZNIK ŽAN||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Žan_Železnik:_Biokemijska_in_strukturna_osnova_za_trans-v-cis_izomerizacijo_retinoidov_v_kemiji_vida|Biokemijska in strukturna osnova za trans-v-cis izomerizacijo retinoidov v kemiji vida ]]||28.10.||2.11.||5.11.||Caf-Feldin||Dimitrijević
|-
| PRIMC TISA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Tisa_Primc:_Apoptoza_inducirana_prek_smrtnih_receptorjev| Apoptoza inducirana prek smrtnih receptorjev ]]||28.10.||2.11.||5.11.||Frančič||Hadanović
|-
| RAZBORŠEK BRIGITA||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev#Brigita_Razbor.C5.A1ek:_Adhezijski_GPCR-ji_-_Odkrivanje_pomena_novih_receptorjev Adhezijski GPCR-ji: odkrivanje pomena novih receptorjev]||28.10.||3.11.||10.11.||Hriberšek||Juvančič
|-
| SIMONIČ NATAŠA||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev#Nata.C5.A1a_Simoni.C4.8D:_Botulin_in_tetanus_nevrotoksin:_struktura.2C_delovanje_in_terapevtska_uporaba Botulin in tetanus nevrotoksin: struktura, delovanje in terapevtska uporaba]||29.10.||5.11.||12.11.||Kogoj||Kolar
|-
| OGRIN LAURA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Laura_Ogrin:_Kooperativni_in_nekooperativni_ionski_kanali_CNG| Kooperativni in nekooperativni ionski kanali CNG]]||29.10.||5.11.||12.11.||Kolenc||Krajnc
|-
| DIMITRIJEVIČ ĐORĐE||||3.11.||10.11.||17.11.||||
|-
| PERME NEJC||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Nejc_Perme:_Mehanizmi_zaznavanja_glukoze_v_evkariontskih_celicah|Mehanizmi zaznavanja glukoze v evkariontskih celicah]]||5.11.||12.11.||19.11.||Primc||Ogrin
|-
| PODJED ŠPELA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#.C5.A0pela_Podjed:_Strukturne_lastnosti_RNA-stikal.2C_ki_ve.C5.BEejo_metabolite| Strukturne lastnosti RNA-stikal, ki vežejo metabolite]]||5.11.||12.11.||19.11.||Perme||Rot
|-
| ŽBOGAR URŠKA||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev# Multifunkcionalnost glikolitičnih encimov]||10.11.||17.11.||24.11.||Podjed||Razboršek
|-
| NARAGLAV NIVES||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Nives_Naraglav:_Protein_kinaze:_evolucija_dinamično_reguliranih_proteinov|Protein kinaze: evolucija dinamično reguliranih proteinov]]||12.11.||19.11.||26.11.||Rovanšek||Rupar
|-
| BEZELJAK URBAN||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Urban_Bezeljak:_Na_novo_odkrite_skrivnosti_aktomiozinskega_delovnega_takta| Na novo odkrite skrivnosti aktomiozinskega delovnega takta]]||12.11.||19.11.||26.11.||Stupar||Šćuk
|-
| ŽLAJPAH MARGARETA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Margareta_Žlajpah:_Regulacija_HIF-1_proteina| Regulacija HIF-1 proteina]]||12.11.||19.11.||26.11.||Tolar||Žbogar
|-
| KOLAR SABINA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Sabina Kolar: Povezava med signalom inzulina in glukoznim prenašalcem| Bridging the GAP between insulin signaling and GLUT4 translocation]]||19.11.||24.11.||1.12.||Umek||Korpar
|-
| HANDANOVIĆ ELMINA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Elmina Handanović:_Biokemijski_pristop_k_staranju| Biokemijski pristop k staranju]]||26.11.||1.12.||3.12.||Žlajpah||Železnik
|-
| BRATUŠ MARUŠA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Maruša_Bratuš:_Mitohondriji_kot_jih_ne_poznamo| Mitohondriji kot jih ne poznamo]]||26.11.||1.12.||3.12.||Pavlovič||Primec
|-
| RUPAR KAJA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Kaja_Rupar:_Sirtuini_-_reguliranje_mitohondrija | Sirtuini - reguliranje mitohondrija]] ||2.12.||6.12.||8.12.||Gorečan||Gregorič
|-
| BERKI BARBARA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Barbara_Berki:_Evolucija_mitohondrijev | Evolucija mitohondrijev]]||3.12.||7.12.||10.12.||Tolar||Rovanšek
|-
| JUVANČIČ JANJA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Janja_Juvančič:_Uvoz_proteinov_v_mitohondrij| Uvoz proteinov v mitohondrij]]||3.12.||7.12.||10.12.||Caf-Feldin||Berčič
|-
| ROT ZALA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Zala_Rot:_Homologi_mitohondrijskega_razklopnega_proteina_UCP1| Homologi mitohondrijskega razklopnega proteina UCP1]]||3.12.||8.12.||15.12.||Primec||Korpar
|-
| KOLENC FILIP||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Filip_Kolenc:_Post-translacijske_modifikacije_v_signalni_integraciji | Post-translational modifications in signal integration ]]||3.12.||10.12.||17.12.||Bevc||Flis
|-
| ŠČUK DINO||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Dino_Ščuk:_Mehanizmi_tvorbe_lipidnih_telesc | Mechanisms of lipid-body formation ]]||6.12.||13.12.||17.12.||Bigec||Železnik
|-
| BEVC LUKA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Luka_Bevc:_Hormon_občutljiva_lipaza | Hormon sensitive lipase ]]||5.12.||10.12.||17.12.||Gorečan||Kolenc
|-
| nihče||Regulatory crosstalk of the metabolic network||8.12.||15.12.||22.12.||||
|-
| ROVANŠEK VERONIKA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Veronika_Rovanšek:_yink_in_yank_v_biokemiji_kobalamina | The yin-yang of cobalamin biochemistry]]||17.12.||19.12.||24.12.||Bezeljak||Ogrin
|-
| BERČIČ TJAŠA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Tjaša_Berčič:_Naddružina_tiolaz_Kondenzirajoči_encimi_ki_katalizirajo_različne_reakcije | The thiolase superfamily: condensing enzymes with diverse reaction specificities]]||17.12.||19.12.||24.12.||Hriberšek||Bremec
|-
| BIGEC TJAŠA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Tjaša Bigec:_Zasvojenost_z_glutaminom | Glutamine addiction ]]||17.12.||19.12.||24.12.||Juvančič||Razboršek
|-
| KOGOJ MAJA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Maja Kogoj:_Kontrola_metabolizma_s_cirkadianim_ritmom_in_obratno| Kontrola metabolizma s cirkadianim ritmom in obratno]]||22.12.||29.12.||5.1.||Rupar||Gregorič
|-
| BREMEC KRISTINA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Kristina Bremec:_Evkariontski_transkripcijski_faktorji_kot_direktni_senzorji_hranil| Evkariontski transkripcijski faktorji kot direktni senzorji hranil ]]||24.12.||3.1.||7.1.||Stupar||Žlajpah
|-
| STUPAR UROŠ||Many paths to methyltransfer: a chronicle of convergence||24.12.||3.1.||7.1.||Handanović||Pavlovič
|-
| TOLAR EVA||[[Light-regulated transcriptional networks in higher plants]]||24.12.||3.1.||7.1.||Dimitrijević||Podjed
|-
| UMEK ŠPELA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Špela Umek:_Membranski_lipidi:_lokalizacija_in_delovanje |Membrane lipids: where they are and how they behave]]||3.1.||7.1.||12.1.||Kranjc||Primc
|-
| HRIBERŠEK DAMJANA||[[Prenos signalov preko biološko aktivnih lipidov: Sfingolipidi]]||3.1.||7.1.||14.1.||Naraglav||Rot
|-
| KORPAR TANJA||[[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/Celi%C4%8Dne_strategije_za_sestavljanje_molekularnih_strojev | Cellular strategies for the assembly of molecular machines]]||3.1.||7.1.||14.1.||Perme||Bratuš
|-
| PAVLOVIČ TONJA||[[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev#Tonja_Pavlovi.C4.8D:_Vloga_adipokinov_pri_uravnavanju_lipidnega_metabolizma]]||7.1.||14.1.||19.1.||Frančič||Žbogar
|-
| GOREČAN PETRA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Petra Gorečan:_Leptin_in_uravnavanje_telesne_te.C5.BEe_pri_sesalcih | Leptin and the regulation of body weight in mammals ]]||5.1.||12.1.||14.1.||Simonič||Kolar
|-
| GREGORIČ TINA||mTOR- from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing||13.1.||17.1.||21.1.||Kogoj||Umek
|-
| PRIMEC SARA||[[Inventarna kontrola:Citokrom c oksidazni sklop regulira mitohondrijsko translacijo]]||13.1.||17.1.||21.1.||Berki||Flis
|-
| FLIS TJAŠA||Fructose induced lipogenesis + sami poiščite še dodatne vire!||13.1.||17.1.||21.1.||Ščuk||Naraglav
|}

== Gradivo za seminarje ==
Gradivo za predavanja in seminarje najdete na http://bio.ijs.si/~zajec/bio2/
username: bio2
password: samozame

==Naloga==
'''Vaša naloga za seminar je: '''
A) v skupini še z enim kolegom pripraviti opis enega gesla v poglavju Biokemijski leksikon 
B) samostojno pripraviti seminar, katerega osnova je znanstveni članek, ki ga določi docent

===A: Leksikografsko geslo===
Za vpis gesla veljajo naslednja pravila: 
* Geslo je lahko iz katere od že vpisanih kategorij ali pa izberete svoje. Če geslo še ni vpisano v [[Leksikon_BMB | kazalu]], ga smiselno uvrstite vanj.
* Do '''12. decembra 2010''' do 12. ure vpišite v tabelo skupin [[BIO2 Seminar-geslo]], katero temo ste si izbrali. Preden se odločite za svojo temo, preverite, da si ni iste izbral že kdo drug.
* Razlaga gesla naj obsega med 500 in 600 besed in vsaj eno povezavo na slikovno gradivo drugje na internetu. Ne nalagajte slik, ki so avtorsko zaščitene!
* Opis pod A morate dokončati do '''12. januarja 2010''' do 12. ure.

===B: Seminar===
Za pripravo seminarja velja naslednje: 
* Docent določi članek, ki ga boste obravnavali v okviru seminarja
* [[BIO2 Povzetki seminarjev|Povzetek seminarja]] opišete na wikiju v približno 200 besedah - najkasneje do dne ko morate oddati seminar recenzentom. Povezave do slik so dobrodošle, niso pa nujne.
* Povezavo do povzetka vnesete v tabelo seminarjev tekočega letnika.
* Seminar pripravite v obliki seminarske naloge na ~5-9 straneh A4 (pisava 12, enojni razmak, 2,5 cm robovi; važno je, da je obseg od 2800 do 3000 besed), vsebovati mora vsaj eno sliko. Slika mora imeti legendo in v besedilu mora biti na ustreznem mestu sklic na sliko.
* Natisnjen seminar oddajte dva tedna pred predstavitvijo vsakemu od recenzentov (docentu ga pošljite po e-pošti v formatu .doc ali .docx).
* Recenzenti do dneva določenega v tabeli določijo popravke in podajo oceno pisnega dela.
* Ustna predstavitev sledi na dan, ki je vpisan v tabeli. Za predstavitev je na voljo 20-30 minut. Recenzenti morajo biti na predstavitvi prisotni.
* Predstavitvi sledi razprava. Recenzenti podajo oceno predstavitve in postavijo vsaj dve vprašanji.
* Na dan predstavitve morate docentu oddati končno (popravljeno) in natisnjeno verzijo seminarja v enem izvodu.
* Seminarska naloga, povzetek in opis gesla morajo biti v slovenskem jeziku!

==Ocenjevanje seminarjev==
Recenzenti ocenijo seminar tako, da izpolnijo [[https://spreadsheets.google.com/viewform?hl=en&formkey=dE1aOFU1aE1iMlBrNEJzLTRGeTdWZXc6MQ#gid=0 recenzentsko poročilo]] na spletu.

== Mnenje o predstavitvi ==
Vsak posameznik '''mora''' oceniti seminar, tako da odda svoje [https://spreadsheets.google.com/viewform?hl=en&formkey=dDlsbDlnclNrc3dIS2otRFdxUEFTNnc6MQ#gid=0 mnenje] najkasneje v treh dneh po predstavitvi. Kdor na seminarju ni bil prisoten, mnenja '''ne sme''' oddati.

==Urejanje spletnih strani na wikiju==
Wiki so razvili zato, da lahko spletne vsebine ureja vsakdo. Ukazi so preprosti, dokler si ne zamislite česa prav posebnega. Vseeno pa je Word v primerjavi z wikijem pravo čudežno orodje... Če imate težave z oblikovanjem besedila, si preberite poglavje o urejanju wiki-strani na Wikipediji ([http://en.wikipedia.org/wiki/Help:Editing tule] v angleščini in [http://sl.wikipedia.org/wiki/Wikipedija:Urejanje_strani tu] v slovenščini). Pomaga tudi, če pogledate, kako je zapisana kakšna stran, ki se vam zdi v redu: kliknite na zavihek 'Uredite stran' in si poglejte, kako so vpisane povezave, kako nov odstavek in podobno. ''Na koncu seveda pod oknom za urejanje kliknite na 'Prekliči'.''

==Citiranje virov==
Citiranje je možno po več shemah, važno je, da se v seminarju držite ene same.
Temeljno načelo je, da je treba vir navesti na tak način, da ga je mogoče nedvoumno poiskati.
Za citate v naravoslovju je najpogostejše citiranje po pravilniku ISO 690. [http://www.zveza-zotks.si/gzm/dokumenti/literatura.html Pravila], ki upoštevajo omenjeni standard, so pripravili pri ZTKS. Sicer pa ima vsaka revija lahko svoj način citiranja, ki ga je treba pri pisanju članka upoštevati. 
'''Citiranje knjig:''' 
Priimek, I. ''Naslov''. Kraj: Založba, letnica. 
Priimek, I. ''Naslov: podnaslov''. Izdaja. Kraj: Založba, letnica. Zbirka, številka. ISBN. 

Boyer, R. ''Temelji biokemije''. Ljubljana: Študentska založba, 2005. 
Glick BR in Pasternak JJ. ''Molecular biotechnology: principles and applications of recombinant DNA''. 3. izdaja. Washington: ASM Press, 2003. ISBN 1-55581-269-4. 
Če so avtorji trije, je beseda in med drugim in tretjim avtorjem. Če so avtorji več kot trije, napišemo samo prvega in dopišemo ''et al''. (in drugi, po latinsko). Vse, kar je latinsko, pišemo poševno (npr. tudi imena rastlin in živali, pojme ''in vivo'', ''in vitro'' ipd.).

'''Citiranje člankov:''' 
Priimek, I. Naslov. ''Naslov revije'', letnica, letnik, številka, strani. 
Lartigue C. ''et al''. Genome transplantation in bacteria: changing one species to another. ''Science'', 2007, letn. 317, str. 632-638.

Alternativni način citiranja (predvsem v družboslovju) je po pravilih APA, kjer članke citirajo takole: 
Priimek, I. (letnica, številka). Naslov. Naslov revije, strani. 
Lartigue C. ''et al.'' (2007, 317) Genome transplantation in bacteria: changing one species to another. ''Science'', 632-638.

Revija Science uporablja skrajšani zapis: 
C. Lartigue ''et al''. Science 317, 632 (2007) 

V diplomah na FKKT je treba navesti vire tako, da izpišete tudi naslov citiranega dela in strani od-do (ne samo začetne).

'''Citiranje spletnih virov:''' 
Priimek, I. ''Naslov dokumenta''. Izdaja. Kraj: Založnik, letnica. Datum zadnjega popravljanja. [Datum citiranja.] spletni naslov 
strangeguitars. ''On the brink of artificial life''. 6. 10. 2007. [citirano 13. 11. 2007] http://www.metafilter.com/65331/On-the-brink-of-artificial-life 
Navedemo čim več podatkov; pogosto vseh iz pravila ne boste našli.

BIO2 2010 Seminar

2011-01-17T16:59:59Z

Tonja Pavlovič: /* Seznam seminarjev- datumi za seminarje, pri katerih še ni navedena tema, so le informativni in se bodo še spremenili */

= 14. januarja se predavanje začne že ob 8:30 v Veliki predavalnici IJS! =
= 21. januarja bo predavanje v Kolarjevi predavalnici ob 9:00 =

= Biokemijski seminar =

Seminarje vodi doc. dr. Gregor Gunčar in so na urniku vsako sredo in petek po eni uri predavanj iz Biokemije.

Ocena seminarjev predstavlja 30% končne ocene in vsebuje vse točke, ki jih študent/ka lahko zbere pri seminarju in ostalih dejavnostih, ki niso del pisnega izpita.

== Seznam seminarjev- datumi za seminarje, pri katerih še ni navedena tema, so le informativni in se bodo še spremenili==
{| {{table}}
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Ime in priimek'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Naslov članka'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Rok za oddajo'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Rok za recenzijo'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Datum predstavitve'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Recenzent1'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Recenzent2'''
|-
| Gregor Gunčar||[[ skopiraj url naslov od svojega dela; od BIO2_Povzetki_seminarja dalje| naslov seminarja]]|||||||||
|-
| DIMITRIJEVIĆ ĐORĐE||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#.C4.90or.C4.91e_Dimitrijevi.C4.87:_PLC_regulacija:_nastajajo.C4.8Di_modeli_molekularnih_mehanizmov|PLC regulacija: nastajajoči modeli molekularnih mehanizmov]]||20.10.||25.10.||29.10.||Berčič Tjaša||Berki Barbara
|-
| KRAJNC ALEKSANDER||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Aleksander_Krajnc:_Oligomerske_oblike_z_G_proteinom_sklopljenih_receptorjev_.28GPCR.29|Oligomerske oblike z G proteinom sklopljenih receptorjev (GPCR)]]||20.10.||25.10.||29.10.||Bevc Luka||Bezeljak Urban
|-
| FRANČIČ VITO||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Vito_Fran.C4.8Di.C4.8D:_Proteini_WD40:_sredi.C5.A1.C4.8Da_v_omre.C5.BEju_celi.C4.8Dnih_biokemijskih_interakcij|Proteini WD40: središča v omrežju celičnih biokemijskih interakcij]]||20.10.||25.10.||29.10.||Bigec Tjaša||Bratuš Maruša
|-
| CAF - FELDIN ŽAN||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev#.C5.BDan_Caf-Feldin:_Glikoliza:_Zgolj_bioenergetksa_vloga_ali_pot_pre.C5.BEivetja Glycolysis: a bioenergetic or a survival pathway?]||20.10.||27.10.||3.11.||Simonič Nataša||Bremec Kristina
|-
| ŽELEZNIK ŽAN||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Žan_Železnik:_Biokemijska_in_strukturna_osnova_za_trans-v-cis_izomerizacijo_retinoidov_v_kemiji_vida|Biokemijska in strukturna osnova za trans-v-cis izomerizacijo retinoidov v kemiji vida ]]||28.10.||2.11.||5.11.||Caf-Feldin||Dimitrijević
|-
| PRIMC TISA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Tisa_Primc:_Apoptoza_inducirana_prek_smrtnih_receptorjev| Apoptoza inducirana prek smrtnih receptorjev ]]||28.10.||2.11.||5.11.||Frančič||Hadanović
|-
| RAZBORŠEK BRIGITA||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev#Brigita_Razbor.C5.A1ek:_Adhezijski_GPCR-ji_-_Odkrivanje_pomena_novih_receptorjev Adhezijski GPCR-ji: odkrivanje pomena novih receptorjev]||28.10.||3.11.||10.11.||Hriberšek||Juvančič
|-
| SIMONIČ NATAŠA||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev#Nata.C5.A1a_Simoni.C4.8D:_Botulin_in_tetanus_nevrotoksin:_struktura.2C_delovanje_in_terapevtska_uporaba Botulin in tetanus nevrotoksin: struktura, delovanje in terapevtska uporaba]||29.10.||5.11.||12.11.||Kogoj||Kolar
|-
| OGRIN LAURA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Laura_Ogrin:_Kooperativni_in_nekooperativni_ionski_kanali_CNG| Kooperativni in nekooperativni ionski kanali CNG]]||29.10.||5.11.||12.11.||Kolenc||Krajnc
|-
| DIMITRIJEVIČ ĐORĐE||||3.11.||10.11.||17.11.||||
|-
| PERME NEJC||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Nejc_Perme:_Mehanizmi_zaznavanja_glukoze_v_evkariontskih_celicah|Mehanizmi zaznavanja glukoze v evkariontskih celicah]]||5.11.||12.11.||19.11.||Primc||Ogrin
|-
| PODJED ŠPELA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#.C5.A0pela_Podjed:_Strukturne_lastnosti_RNA-stikal.2C_ki_ve.C5.BEejo_metabolite| Strukturne lastnosti RNA-stikal, ki vežejo metabolite]]||5.11.||12.11.||19.11.||Perme||Rot
|-
| ŽBOGAR URŠKA||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev# Multifunkcionalnost glikolitičnih encimov]||10.11.||17.11.||24.11.||Podjed||Razboršek
|-
| NARAGLAV NIVES||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Nives_Naraglav:_Protein_kinaze:_evolucija_dinamično_reguliranih_proteinov|Protein kinaze: evolucija dinamično reguliranih proteinov]]||12.11.||19.11.||26.11.||Rovanšek||Rupar
|-
| BEZELJAK URBAN||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Urban_Bezeljak:_Na_novo_odkrite_skrivnosti_aktomiozinskega_delovnega_takta| Na novo odkrite skrivnosti aktomiozinskega delovnega takta]]||12.11.||19.11.||26.11.||Stupar||Šćuk
|-
| ŽLAJPAH MARGARETA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Margareta_Žlajpah:_Regulacija_HIF-1_proteina| Regulacija HIF-1 proteina]]||12.11.||19.11.||26.11.||Tolar||Žbogar
|-
| KOLAR SABINA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Sabina Kolar: Povezava med signalom inzulina in glukoznim prenašalcem| Bridging the GAP between insulin signaling and GLUT4 translocation]]||19.11.||24.11.||1.12.||Umek||Korpar
|-
| HANDANOVIĆ ELMINA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Elmina Handanović:_Biokemijski_pristop_k_staranju| Biokemijski pristop k staranju]]||26.11.||1.12.||3.12.||Žlajpah||Železnik
|-
| BRATUŠ MARUŠA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Maruša_Bratuš:_Mitohondriji_kot_jih_ne_poznamo| Mitohondriji kot jih ne poznamo]]||26.11.||1.12.||3.12.||Pavlovič||Primec
|-
| RUPAR KAJA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Kaja_Rupar:_Sirtuini_-_reguliranje_mitohondrija | Sirtuini - reguliranje mitohondrija]] ||2.12.||6.12.||8.12.||Gorečan||Gregorič
|-
| BERKI BARBARA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Barbara_Berki:_Evolucija_mitohondrijev | Evolucija mitohondrijev]]||3.12.||7.12.||10.12.||Tolar||Rovanšek
|-
| JUVANČIČ JANJA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Janja_Juvančič:_Uvoz_proteinov_v_mitohondrij| Uvoz proteinov v mitohondrij]]||3.12.||7.12.||10.12.||Caf-Feldin||Berčič
|-
| ROT ZALA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Zala_Rot:_Homologi_mitohondrijskega_razklopnega_proteina_UCP1| Homologi mitohondrijskega razklopnega proteina UCP1]]||3.12.||8.12.||15.12.||Primec||Korpar
|-
| KOLENC FILIP||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Filip_Kolenc:_Post-translacijske_modifikacije_v_signalni_integraciji | Post-translational modifications in signal integration ]]||3.12.||10.12.||17.12.||Bevc||Flis
|-
| ŠČUK DINO||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Dino_Ščuk:_Mehanizmi_tvorbe_lipidnih_telesc | Mechanisms of lipid-body formation ]]||6.12.||13.12.||17.12.||Bigec||Železnik
|-
| BEVC LUKA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Luka_Bevc:_Hormon_občutljiva_lipaza | Hormon sensitive lipase ]]||5.12.||10.12.||17.12.||Gorečan||Kolenc
|-
| nihče||Regulatory crosstalk of the metabolic network||8.12.||15.12.||22.12.||||
|-
| ROVANŠEK VERONIKA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Veronika_Rovanšek:_yink_in_yank_v_biokemiji_kobalamina | The yin-yang of cobalamin biochemistry]]||17.12.||19.12.||24.12.||Bezeljak||Ogrin
|-
| BERČIČ TJAŠA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Tjaša_Berčič:_Naddružina_tiolaz_Kondenzirajoči_encimi_ki_katalizirajo_različne_reakcije | The thiolase superfamily: condensing enzymes with diverse reaction specificities]]||17.12.||19.12.||24.12.||Hriberšek||Bremec
|-
| BIGEC TJAŠA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Tjaša Bigec:_Zasvojenost_z_glutaminom | Glutamine addiction ]]||17.12.||19.12.||24.12.||Juvančič||Razboršek
|-
| KOGOJ MAJA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Maja Kogoj:_Kontrola_metabolizma_s_cirkadianim_ritmom_in_obratno| Kontrola metabolizma s cirkadianim ritmom in obratno]]||22.12.||29.12.||5.1.||Rupar||Gregorič
|-
| BREMEC KRISTINA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Kristina Bremec:_Evkariontski_transkripcijski_faktorji_kot_direktni_senzorji_hranil| Evkariontski transkripcijski faktorji kot direktni senzorji hranil ]]||24.12.||3.1.||7.1.||Stupar||Žlajpah
|-
| STUPAR UROŠ||Many paths to methyltransfer: a chronicle of convergence||24.12.||3.1.||7.1.||Handanović||Pavlovič
|-
| TOLAR EVA||[[Light-regulated transcriptional networks in higher plants]]||24.12.||3.1.||7.1.||Dimitrijević||Podjed
|-
| UMEK ŠPELA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Špela Umek:_Membranski_lipidi:_lokalizacija_in_delovanje |Membrane lipids: where they are and how they behave]]||3.1.||7.1.||12.1.||Kranjc||Primc
|-
| HRIBERŠEK DAMJANA||[[Prenos signalov preko biološko aktivnih lipidov: Sfingolipidi]]||3.1.||7.1.||14.1.||Naraglav||Rot
|-
| KORPAR TANJA||[[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/Celi%C4%8Dne_strategije_za_sestavljanje_molekularnih_strojev | Cellular strategies for the assembly of molecular machines]]||3.1.||7.1.||14.1.||Perme||Bratuš
|-
| PAVLOVIČ TONJA||[[Vloga adipokinov pri uravnavanju lipidnega metabolizma]]||7.1.||14.1.||19.1.||Frančič||Žbogar
|-
| GOREČAN PETRA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Petra Gorečan:_Leptin_in_uravnavanje_telesne_te.C5.BEe_pri_sesalcih | Leptin and the regulation of body weight in mammals ]]||5.1.||12.1.||14.1.||Simonič||Kolar
|-
| GREGORIČ TINA||mTOR- from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing||13.1.||17.1.||21.1.||Kogoj||Umek
|-
| PRIMEC SARA||[[Inventarna kontrola:Citokrom c oksidazni sklop regulira mitohondrijsko translacijo]]||13.1.||17.1.||21.1.||Berki||Flis
|-
| FLIS TJAŠA||Fructose induced lipogenesis + sami poiščite še dodatne vire!||13.1.||17.1.||21.1.||Ščuk||Naraglav
|}

== Gradivo za seminarje ==
Gradivo za predavanja in seminarje najdete na http://bio.ijs.si/~zajec/bio2/
username: bio2
password: samozame

==Naloga==
'''Vaša naloga za seminar je: '''
A) v skupini še z enim kolegom pripraviti opis enega gesla v poglavju Biokemijski leksikon 
B) samostojno pripraviti seminar, katerega osnova je znanstveni članek, ki ga določi docent

===A: Leksikografsko geslo===
Za vpis gesla veljajo naslednja pravila: 
* Geslo je lahko iz katere od že vpisanih kategorij ali pa izberete svoje. Če geslo še ni vpisano v [[Leksikon_BMB | kazalu]], ga smiselno uvrstite vanj.
* Do '''12. decembra 2010''' do 12. ure vpišite v tabelo skupin [[BIO2 Seminar-geslo]], katero temo ste si izbrali. Preden se odločite za svojo temo, preverite, da si ni iste izbral že kdo drug.
* Razlaga gesla naj obsega med 500 in 600 besed in vsaj eno povezavo na slikovno gradivo drugje na internetu. Ne nalagajte slik, ki so avtorsko zaščitene!
* Opis pod A morate dokončati do '''12. januarja 2010''' do 12. ure.

===B: Seminar===
Za pripravo seminarja velja naslednje: 
* Docent določi članek, ki ga boste obravnavali v okviru seminarja
* [[BIO2 Povzetki seminarjev|Povzetek seminarja]] opišete na wikiju v približno 200 besedah - najkasneje do dne ko morate oddati seminar recenzentom. Povezave do slik so dobrodošle, niso pa nujne.
* Povezavo do povzetka vnesete v tabelo seminarjev tekočega letnika.
* Seminar pripravite v obliki seminarske naloge na ~5-9 straneh A4 (pisava 12, enojni razmak, 2,5 cm robovi; važno je, da je obseg od 2800 do 3000 besed), vsebovati mora vsaj eno sliko. Slika mora imeti legendo in v besedilu mora biti na ustreznem mestu sklic na sliko.
* Natisnjen seminar oddajte dva tedna pred predstavitvijo vsakemu od recenzentov (docentu ga pošljite po e-pošti v formatu .doc ali .docx).
* Recenzenti do dneva določenega v tabeli določijo popravke in podajo oceno pisnega dela.
* Ustna predstavitev sledi na dan, ki je vpisan v tabeli. Za predstavitev je na voljo 20-30 minut. Recenzenti morajo biti na predstavitvi prisotni.
* Predstavitvi sledi razprava. Recenzenti podajo oceno predstavitve in postavijo vsaj dve vprašanji.
* Na dan predstavitve morate docentu oddati končno (popravljeno) in natisnjeno verzijo seminarja v enem izvodu.
* Seminarska naloga, povzetek in opis gesla morajo biti v slovenskem jeziku!

==Ocenjevanje seminarjev==
Recenzenti ocenijo seminar tako, da izpolnijo [[https://spreadsheets.google.com/viewform?hl=en&formkey=dE1aOFU1aE1iMlBrNEJzLTRGeTdWZXc6MQ#gid=0 recenzentsko poročilo]] na spletu.

== Mnenje o predstavitvi ==
Vsak posameznik '''mora''' oceniti seminar, tako da odda svoje [https://spreadsheets.google.com/viewform?hl=en&formkey=dDlsbDlnclNrc3dIS2otRFdxUEFTNnc6MQ#gid=0 mnenje] najkasneje v treh dneh po predstavitvi. Kdor na seminarju ni bil prisoten, mnenja '''ne sme''' oddati.

==Urejanje spletnih strani na wikiju==
Wiki so razvili zato, da lahko spletne vsebine ureja vsakdo. Ukazi so preprosti, dokler si ne zamislite česa prav posebnega. Vseeno pa je Word v primerjavi z wikijem pravo čudežno orodje... Če imate težave z oblikovanjem besedila, si preberite poglavje o urejanju wiki-strani na Wikipediji ([http://en.wikipedia.org/wiki/Help:Editing tule] v angleščini in [http://sl.wikipedia.org/wiki/Wikipedija:Urejanje_strani tu] v slovenščini). Pomaga tudi, če pogledate, kako je zapisana kakšna stran, ki se vam zdi v redu: kliknite na zavihek 'Uredite stran' in si poglejte, kako so vpisane povezave, kako nov odstavek in podobno. ''Na koncu seveda pod oknom za urejanje kliknite na 'Prekliči'.''

==Citiranje virov==
Citiranje je možno po več shemah, važno je, da se v seminarju držite ene same.
Temeljno načelo je, da je treba vir navesti na tak način, da ga je mogoče nedvoumno poiskati.
Za citate v naravoslovju je najpogostejše citiranje po pravilniku ISO 690. [http://www.zveza-zotks.si/gzm/dokumenti/literatura.html Pravila], ki upoštevajo omenjeni standard, so pripravili pri ZTKS. Sicer pa ima vsaka revija lahko svoj način citiranja, ki ga je treba pri pisanju članka upoštevati. 
'''Citiranje knjig:''' 
Priimek, I. ''Naslov''. Kraj: Založba, letnica. 
Priimek, I. ''Naslov: podnaslov''. Izdaja. Kraj: Založba, letnica. Zbirka, številka. ISBN. 

Boyer, R. ''Temelji biokemije''. Ljubljana: Študentska založba, 2005. 
Glick BR in Pasternak JJ. ''Molecular biotechnology: principles and applications of recombinant DNA''. 3. izdaja. Washington: ASM Press, 2003. ISBN 1-55581-269-4. 
Če so avtorji trije, je beseda in med drugim in tretjim avtorjem. Če so avtorji več kot trije, napišemo samo prvega in dopišemo ''et al''. (in drugi, po latinsko). Vse, kar je latinsko, pišemo poševno (npr. tudi imena rastlin in živali, pojme ''in vivo'', ''in vitro'' ipd.).

'''Citiranje člankov:''' 
Priimek, I. Naslov. ''Naslov revije'', letnica, letnik, številka, strani. 
Lartigue C. ''et al''. Genome transplantation in bacteria: changing one species to another. ''Science'', 2007, letn. 317, str. 632-638.

Alternativni način citiranja (predvsem v družboslovju) je po pravilih APA, kjer članke citirajo takole: 
Priimek, I. (letnica, številka). Naslov. Naslov revije, strani. 
Lartigue C. ''et al.'' (2007, 317) Genome transplantation in bacteria: changing one species to another. ''Science'', 632-638.

Revija Science uporablja skrajšani zapis: 
C. Lartigue ''et al''. Science 317, 632 (2007) 

V diplomah na FKKT je treba navesti vire tako, da izpišete tudi naslov citiranega dela in strani od-do (ne samo začetne).

'''Citiranje spletnih virov:''' 
Priimek, I. ''Naslov dokumenta''. Izdaja. Kraj: Založnik, letnica. Datum zadnjega popravljanja. [Datum citiranja.] spletni naslov 
strangeguitars. ''On the brink of artificial life''. 6. 10. 2007. [citirano 13. 11. 2007] http://www.metafilter.com/65331/On-the-brink-of-artificial-life 
Navedemo čim več podatkov; pogosto vseh iz pravila ne boste našli.

BIO2 2010 Seminar

2011-01-17T16:58:14Z

Tonja Pavlovič: /* Seznam seminarjev- datumi za seminarje, pri katerih še ni navedena tema, so le informativni in se bodo še spremenili */

= 14. januarja se predavanje začne že ob 8:30 v Veliki predavalnici IJS! =
= 21. januarja bo predavanje v Kolarjevi predavalnici ob 9:00 =

= Biokemijski seminar =

Seminarje vodi doc. dr. Gregor Gunčar in so na urniku vsako sredo in petek po eni uri predavanj iz Biokemije.

Ocena seminarjev predstavlja 30% končne ocene in vsebuje vse točke, ki jih študent/ka lahko zbere pri seminarju in ostalih dejavnostih, ki niso del pisnega izpita.

== Seznam seminarjev- datumi za seminarje, pri katerih še ni navedena tema, so le informativni in se bodo še spremenili==
{| {{table}}
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Ime in priimek'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Naslov članka'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Rok za oddajo'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Rok za recenzijo'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Datum predstavitve'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Recenzent1'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Recenzent2'''
|-
| Gregor Gunčar||[[ skopiraj url naslov od svojega dela; od BIO2_Povzetki_seminarja dalje| naslov seminarja]]|||||||||
|-
| DIMITRIJEVIĆ ĐORĐE||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#.C4.90or.C4.91e_Dimitrijevi.C4.87:_PLC_regulacija:_nastajajo.C4.8Di_modeli_molekularnih_mehanizmov|PLC regulacija: nastajajoči modeli molekularnih mehanizmov]]||20.10.||25.10.||29.10.||Berčič Tjaša||Berki Barbara
|-
| KRAJNC ALEKSANDER||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Aleksander_Krajnc:_Oligomerske_oblike_z_G_proteinom_sklopljenih_receptorjev_.28GPCR.29|Oligomerske oblike z G proteinom sklopljenih receptorjev (GPCR)]]||20.10.||25.10.||29.10.||Bevc Luka||Bezeljak Urban
|-
| FRANČIČ VITO||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Vito_Fran.C4.8Di.C4.8D:_Proteini_WD40:_sredi.C5.A1.C4.8Da_v_omre.C5.BEju_celi.C4.8Dnih_biokemijskih_interakcij|Proteini WD40: središča v omrežju celičnih biokemijskih interakcij]]||20.10.||25.10.||29.10.||Bigec Tjaša||Bratuš Maruša
|-
| CAF - FELDIN ŽAN||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev#.C5.BDan_Caf-Feldin:_Glikoliza:_Zgolj_bioenergetksa_vloga_ali_pot_pre.C5.BEivetja Glycolysis: a bioenergetic or a survival pathway?]||20.10.||27.10.||3.11.||Simonič Nataša||Bremec Kristina
|-
| ŽELEZNIK ŽAN||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Žan_Železnik:_Biokemijska_in_strukturna_osnova_za_trans-v-cis_izomerizacijo_retinoidov_v_kemiji_vida|Biokemijska in strukturna osnova za trans-v-cis izomerizacijo retinoidov v kemiji vida ]]||28.10.||2.11.||5.11.||Caf-Feldin||Dimitrijević
|-
| PRIMC TISA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Tisa_Primc:_Apoptoza_inducirana_prek_smrtnih_receptorjev| Apoptoza inducirana prek smrtnih receptorjev ]]||28.10.||2.11.||5.11.||Frančič||Hadanović
|-
| RAZBORŠEK BRIGITA||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev#Brigita_Razbor.C5.A1ek:_Adhezijski_GPCR-ji_-_Odkrivanje_pomena_novih_receptorjev Adhezijski GPCR-ji: odkrivanje pomena novih receptorjev]||28.10.||3.11.||10.11.||Hriberšek||Juvančič
|-
| SIMONIČ NATAŠA||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev#Nata.C5.A1a_Simoni.C4.8D:_Botulin_in_tetanus_nevrotoksin:_struktura.2C_delovanje_in_terapevtska_uporaba Botulin in tetanus nevrotoksin: struktura, delovanje in terapevtska uporaba]||29.10.||5.11.||12.11.||Kogoj||Kolar
|-
| OGRIN LAURA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Laura_Ogrin:_Kooperativni_in_nekooperativni_ionski_kanali_CNG| Kooperativni in nekooperativni ionski kanali CNG]]||29.10.||5.11.||12.11.||Kolenc||Krajnc
|-
| DIMITRIJEVIČ ĐORĐE||||3.11.||10.11.||17.11.||||
|-
| PERME NEJC||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Nejc_Perme:_Mehanizmi_zaznavanja_glukoze_v_evkariontskih_celicah|Mehanizmi zaznavanja glukoze v evkariontskih celicah]]||5.11.||12.11.||19.11.||Primc||Ogrin
|-
| PODJED ŠPELA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#.C5.A0pela_Podjed:_Strukturne_lastnosti_RNA-stikal.2C_ki_ve.C5.BEejo_metabolite| Strukturne lastnosti RNA-stikal, ki vežejo metabolite]]||5.11.||12.11.||19.11.||Perme||Rot
|-
| ŽBOGAR URŠKA||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev# Multifunkcionalnost glikolitičnih encimov]||10.11.||17.11.||24.11.||Podjed||Razboršek
|-
| NARAGLAV NIVES||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Nives_Naraglav:_Protein_kinaze:_evolucija_dinamično_reguliranih_proteinov|Protein kinaze: evolucija dinamično reguliranih proteinov]]||12.11.||19.11.||26.11.||Rovanšek||Rupar
|-
| BEZELJAK URBAN||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Urban_Bezeljak:_Na_novo_odkrite_skrivnosti_aktomiozinskega_delovnega_takta| Na novo odkrite skrivnosti aktomiozinskega delovnega takta]]||12.11.||19.11.||26.11.||Stupar||Šćuk
|-
| ŽLAJPAH MARGARETA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Margareta_Žlajpah:_Regulacija_HIF-1_proteina| Regulacija HIF-1 proteina]]||12.11.||19.11.||26.11.||Tolar||Žbogar
|-
| KOLAR SABINA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Sabina Kolar: Povezava med signalom inzulina in glukoznim prenašalcem| Bridging the GAP between insulin signaling and GLUT4 translocation]]||19.11.||24.11.||1.12.||Umek||Korpar
|-
| HANDANOVIĆ ELMINA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Elmina Handanović:_Biokemijski_pristop_k_staranju| Biokemijski pristop k staranju]]||26.11.||1.12.||3.12.||Žlajpah||Železnik
|-
| BRATUŠ MARUŠA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Maruša_Bratuš:_Mitohondriji_kot_jih_ne_poznamo| Mitohondriji kot jih ne poznamo]]||26.11.||1.12.||3.12.||Pavlovič||Primec
|-
| RUPAR KAJA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Kaja_Rupar:_Sirtuini_-_reguliranje_mitohondrija | Sirtuini - reguliranje mitohondrija]] ||2.12.||6.12.||8.12.||Gorečan||Gregorič
|-
| BERKI BARBARA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Barbara_Berki:_Evolucija_mitohondrijev | Evolucija mitohondrijev]]||3.12.||7.12.||10.12.||Tolar||Rovanšek
|-
| JUVANČIČ JANJA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Janja_Juvančič:_Uvoz_proteinov_v_mitohondrij| Uvoz proteinov v mitohondrij]]||3.12.||7.12.||10.12.||Caf-Feldin||Berčič
|-
| ROT ZALA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Zala_Rot:_Homologi_mitohondrijskega_razklopnega_proteina_UCP1| Homologi mitohondrijskega razklopnega proteina UCP1]]||3.12.||8.12.||15.12.||Primec||Korpar
|-
| KOLENC FILIP||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Filip_Kolenc:_Post-translacijske_modifikacije_v_signalni_integraciji | Post-translational modifications in signal integration ]]||3.12.||10.12.||17.12.||Bevc||Flis
|-
| ŠČUK DINO||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Dino_Ščuk:_Mehanizmi_tvorbe_lipidnih_telesc | Mechanisms of lipid-body formation ]]||6.12.||13.12.||17.12.||Bigec||Železnik
|-
| BEVC LUKA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Luka_Bevc:_Hormon_občutljiva_lipaza | Hormon sensitive lipase ]]||5.12.||10.12.||17.12.||Gorečan||Kolenc
|-
| nihče||Regulatory crosstalk of the metabolic network||8.12.||15.12.||22.12.||||
|-
| ROVANŠEK VERONIKA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Veronika_Rovanšek:_yink_in_yank_v_biokemiji_kobalamina | The yin-yang of cobalamin biochemistry]]||17.12.||19.12.||24.12.||Bezeljak||Ogrin
|-
| BERČIČ TJAŠA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Tjaša_Berčič:_Naddružina_tiolaz_Kondenzirajoči_encimi_ki_katalizirajo_različne_reakcije | The thiolase superfamily: condensing enzymes with diverse reaction specificities]]||17.12.||19.12.||24.12.||Hriberšek||Bremec
|-
| BIGEC TJAŠA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Tjaša Bigec:_Zasvojenost_z_glutaminom | Glutamine addiction ]]||17.12.||19.12.||24.12.||Juvančič||Razboršek
|-
| KOGOJ MAJA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Maja Kogoj:_Kontrola_metabolizma_s_cirkadianim_ritmom_in_obratno| Kontrola metabolizma s cirkadianim ritmom in obratno]]||22.12.||29.12.||5.1.||Rupar||Gregorič
|-
| BREMEC KRISTINA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Kristina Bremec:_Evkariontski_transkripcijski_faktorji_kot_direktni_senzorji_hranil| Evkariontski transkripcijski faktorji kot direktni senzorji hranil ]]||24.12.||3.1.||7.1.||Stupar||Žlajpah
|-
| STUPAR UROŠ||Many paths to methyltransfer: a chronicle of convergence||24.12.||3.1.||7.1.||Handanović||Pavlovič
|-
| TOLAR EVA||[[Light-regulated transcriptional networks in higher plants]]||24.12.||3.1.||7.1.||Dimitrijević||Podjed
|-
| UMEK ŠPELA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Špela Umek:_Membranski_lipidi:_lokalizacija_in_delovanje |Membrane lipids: where they are and how they behave]]||3.1.||7.1.||12.1.||Kranjc||Primc
|-
| HRIBERŠEK DAMJANA||[[Prenos signalov preko biološko aktivnih lipidov: Sfingolipidi]]||3.1.||7.1.||14.1.||Naraglav||Rot
|-
| KORPAR TANJA||[[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/Celi%C4%8Dne_strategije_za_sestavljanje_molekularnih_strojev | Cellular strategies for the assembly of molecular machines]]||3.1.||7.1.||14.1.||Perme||Bratuš
|-
| PAVLOVIČ TONJA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Tonja_Pavlovi.C4.8D:_Vloga_adipokinov_pri_uravnavanju_lipidnega_metabolizma]]||7.1.||14.1.||19.1.||Frančič||Žbogar
|-
| GOREČAN PETRA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Petra Gorečan:_Leptin_in_uravnavanje_telesne_te.C5.BEe_pri_sesalcih | Leptin and the regulation of body weight in mammals ]]||5.1.||12.1.||14.1.||Simonič||Kolar
|-
| GREGORIČ TINA||mTOR- from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing||13.1.||17.1.||21.1.||Kogoj||Umek
|-
| PRIMEC SARA||[[Inventarna kontrola:Citokrom c oksidazni sklop regulira mitohondrijsko translacijo]]||13.1.||17.1.||21.1.||Berki||Flis
|-
| FLIS TJAŠA||Fructose induced lipogenesis + sami poiščite še dodatne vire!||13.1.||17.1.||21.1.||Ščuk||Naraglav
|}

== Gradivo za seminarje ==
Gradivo za predavanja in seminarje najdete na http://bio.ijs.si/~zajec/bio2/
username: bio2
password: samozame

==Naloga==
'''Vaša naloga za seminar je: '''
A) v skupini še z enim kolegom pripraviti opis enega gesla v poglavju Biokemijski leksikon 
B) samostojno pripraviti seminar, katerega osnova je znanstveni članek, ki ga določi docent

===A: Leksikografsko geslo===
Za vpis gesla veljajo naslednja pravila: 
* Geslo je lahko iz katere od že vpisanih kategorij ali pa izberete svoje. Če geslo še ni vpisano v [[Leksikon_BMB | kazalu]], ga smiselno uvrstite vanj.
* Do '''12. decembra 2010''' do 12. ure vpišite v tabelo skupin [[BIO2 Seminar-geslo]], katero temo ste si izbrali. Preden se odločite za svojo temo, preverite, da si ni iste izbral že kdo drug.
* Razlaga gesla naj obsega med 500 in 600 besed in vsaj eno povezavo na slikovno gradivo drugje na internetu. Ne nalagajte slik, ki so avtorsko zaščitene!
* Opis pod A morate dokončati do '''12. januarja 2010''' do 12. ure.

===B: Seminar===
Za pripravo seminarja velja naslednje: 
* Docent določi članek, ki ga boste obravnavali v okviru seminarja
* [[BIO2 Povzetki seminarjev|Povzetek seminarja]] opišete na wikiju v približno 200 besedah - najkasneje do dne ko morate oddati seminar recenzentom. Povezave do slik so dobrodošle, niso pa nujne.
* Povezavo do povzetka vnesete v tabelo seminarjev tekočega letnika.
* Seminar pripravite v obliki seminarske naloge na ~5-9 straneh A4 (pisava 12, enojni razmak, 2,5 cm robovi; važno je, da je obseg od 2800 do 3000 besed), vsebovati mora vsaj eno sliko. Slika mora imeti legendo in v besedilu mora biti na ustreznem mestu sklic na sliko.
* Natisnjen seminar oddajte dva tedna pred predstavitvijo vsakemu od recenzentov (docentu ga pošljite po e-pošti v formatu .doc ali .docx).
* Recenzenti do dneva določenega v tabeli določijo popravke in podajo oceno pisnega dela.
* Ustna predstavitev sledi na dan, ki je vpisan v tabeli. Za predstavitev je na voljo 20-30 minut. Recenzenti morajo biti na predstavitvi prisotni.
* Predstavitvi sledi razprava. Recenzenti podajo oceno predstavitve in postavijo vsaj dve vprašanji.
* Na dan predstavitve morate docentu oddati končno (popravljeno) in natisnjeno verzijo seminarja v enem izvodu.
* Seminarska naloga, povzetek in opis gesla morajo biti v slovenskem jeziku!

==Ocenjevanje seminarjev==
Recenzenti ocenijo seminar tako, da izpolnijo [[https://spreadsheets.google.com/viewform?hl=en&formkey=dE1aOFU1aE1iMlBrNEJzLTRGeTdWZXc6MQ#gid=0 recenzentsko poročilo]] na spletu.

== Mnenje o predstavitvi ==
Vsak posameznik '''mora''' oceniti seminar, tako da odda svoje [https://spreadsheets.google.com/viewform?hl=en&formkey=dDlsbDlnclNrc3dIS2otRFdxUEFTNnc6MQ#gid=0 mnenje] najkasneje v treh dneh po predstavitvi. Kdor na seminarju ni bil prisoten, mnenja '''ne sme''' oddati.

==Urejanje spletnih strani na wikiju==
Wiki so razvili zato, da lahko spletne vsebine ureja vsakdo. Ukazi so preprosti, dokler si ne zamislite česa prav posebnega. Vseeno pa je Word v primerjavi z wikijem pravo čudežno orodje... Če imate težave z oblikovanjem besedila, si preberite poglavje o urejanju wiki-strani na Wikipediji ([http://en.wikipedia.org/wiki/Help:Editing tule] v angleščini in [http://sl.wikipedia.org/wiki/Wikipedija:Urejanje_strani tu] v slovenščini). Pomaga tudi, če pogledate, kako je zapisana kakšna stran, ki se vam zdi v redu: kliknite na zavihek 'Uredite stran' in si poglejte, kako so vpisane povezave, kako nov odstavek in podobno. ''Na koncu seveda pod oknom za urejanje kliknite na 'Prekliči'.''

==Citiranje virov==
Citiranje je možno po več shemah, važno je, da se v seminarju držite ene same.
Temeljno načelo je, da je treba vir navesti na tak način, da ga je mogoče nedvoumno poiskati.
Za citate v naravoslovju je najpogostejše citiranje po pravilniku ISO 690. [http://www.zveza-zotks.si/gzm/dokumenti/literatura.html Pravila], ki upoštevajo omenjeni standard, so pripravili pri ZTKS. Sicer pa ima vsaka revija lahko svoj način citiranja, ki ga je treba pri pisanju članka upoštevati. 
'''Citiranje knjig:''' 
Priimek, I. ''Naslov''. Kraj: Založba, letnica. 
Priimek, I. ''Naslov: podnaslov''. Izdaja. Kraj: Založba, letnica. Zbirka, številka. ISBN. 

Boyer, R. ''Temelji biokemije''. Ljubljana: Študentska založba, 2005. 
Glick BR in Pasternak JJ. ''Molecular biotechnology: principles and applications of recombinant DNA''. 3. izdaja. Washington: ASM Press, 2003. ISBN 1-55581-269-4. 
Če so avtorji trije, je beseda in med drugim in tretjim avtorjem. Če so avtorji več kot trije, napišemo samo prvega in dopišemo ''et al''. (in drugi, po latinsko). Vse, kar je latinsko, pišemo poševno (npr. tudi imena rastlin in živali, pojme ''in vivo'', ''in vitro'' ipd.).

'''Citiranje člankov:''' 
Priimek, I. Naslov. ''Naslov revije'', letnica, letnik, številka, strani. 
Lartigue C. ''et al''. Genome transplantation in bacteria: changing one species to another. ''Science'', 2007, letn. 317, str. 632-638.

Alternativni način citiranja (predvsem v družboslovju) je po pravilih APA, kjer članke citirajo takole: 
Priimek, I. (letnica, številka). Naslov. Naslov revije, strani. 
Lartigue C. ''et al.'' (2007, 317) Genome transplantation in bacteria: changing one species to another. ''Science'', 632-638.

Revija Science uporablja skrajšani zapis: 
C. Lartigue ''et al''. Science 317, 632 (2007) 

V diplomah na FKKT je treba navesti vire tako, da izpišete tudi naslov citiranega dela in strani od-do (ne samo začetne).

'''Citiranje spletnih virov:''' 
Priimek, I. ''Naslov dokumenta''. Izdaja. Kraj: Založnik, letnica. Datum zadnjega popravljanja. [Datum citiranja.] spletni naslov 
strangeguitars. ''On the brink of artificial life''. 6. 10. 2007. [citirano 13. 11. 2007] http://www.metafilter.com/65331/On-the-brink-of-artificial-life 
Navedemo čim več podatkov; pogosto vseh iz pravila ne boste našli.

BIO2 2010 Seminar

2011-01-17T16:56:55Z

Tonja Pavlovič: /* Seznam seminarjev- datumi za seminarje, pri katerih še ni navedena tema, so le informativni in se bodo še spremenili */

= 14. januarja se predavanje začne že ob 8:30 v Veliki predavalnici IJS! =
= 21. januarja bo predavanje v Kolarjevi predavalnici ob 9:00 =

= Biokemijski seminar =

Seminarje vodi doc. dr. Gregor Gunčar in so na urniku vsako sredo in petek po eni uri predavanj iz Biokemije.

Ocena seminarjev predstavlja 30% končne ocene in vsebuje vse točke, ki jih študent/ka lahko zbere pri seminarju in ostalih dejavnostih, ki niso del pisnega izpita.

== Seznam seminarjev- datumi za seminarje, pri katerih še ni navedena tema, so le informativni in se bodo še spremenili==
{| {{table}}
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Ime in priimek'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Naslov članka'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Rok za oddajo'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Rok za recenzijo'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Datum predstavitve'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Recenzent1'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Recenzent2'''
|-
| Gregor Gunčar||[[ skopiraj url naslov od svojega dela; od BIO2_Povzetki_seminarja dalje| naslov seminarja]]|||||||||
|-
| DIMITRIJEVIĆ ĐORĐE||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#.C4.90or.C4.91e_Dimitrijevi.C4.87:_PLC_regulacija:_nastajajo.C4.8Di_modeli_molekularnih_mehanizmov|PLC regulacija: nastajajoči modeli molekularnih mehanizmov]]||20.10.||25.10.||29.10.||Berčič Tjaša||Berki Barbara
|-
| KRAJNC ALEKSANDER||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Aleksander_Krajnc:_Oligomerske_oblike_z_G_proteinom_sklopljenih_receptorjev_.28GPCR.29|Oligomerske oblike z G proteinom sklopljenih receptorjev (GPCR)]]||20.10.||25.10.||29.10.||Bevc Luka||Bezeljak Urban
|-
| FRANČIČ VITO||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Vito_Fran.C4.8Di.C4.8D:_Proteini_WD40:_sredi.C5.A1.C4.8Da_v_omre.C5.BEju_celi.C4.8Dnih_biokemijskih_interakcij|Proteini WD40: središča v omrežju celičnih biokemijskih interakcij]]||20.10.||25.10.||29.10.||Bigec Tjaša||Bratuš Maruša
|-
| CAF - FELDIN ŽAN||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev#.C5.BDan_Caf-Feldin:_Glikoliza:_Zgolj_bioenergetksa_vloga_ali_pot_pre.C5.BEivetja Glycolysis: a bioenergetic or a survival pathway?]||20.10.||27.10.||3.11.||Simonič Nataša||Bremec Kristina
|-
| ŽELEZNIK ŽAN||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Žan_Železnik:_Biokemijska_in_strukturna_osnova_za_trans-v-cis_izomerizacijo_retinoidov_v_kemiji_vida|Biokemijska in strukturna osnova za trans-v-cis izomerizacijo retinoidov v kemiji vida ]]||28.10.||2.11.||5.11.||Caf-Feldin||Dimitrijević
|-
| PRIMC TISA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Tisa_Primc:_Apoptoza_inducirana_prek_smrtnih_receptorjev| Apoptoza inducirana prek smrtnih receptorjev ]]||28.10.||2.11.||5.11.||Frančič||Hadanović
|-
| RAZBORŠEK BRIGITA||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev#Brigita_Razbor.C5.A1ek:_Adhezijski_GPCR-ji_-_Odkrivanje_pomena_novih_receptorjev Adhezijski GPCR-ji: odkrivanje pomena novih receptorjev]||28.10.||3.11.||10.11.||Hriberšek||Juvančič
|-
| SIMONIČ NATAŠA||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev#Nata.C5.A1a_Simoni.C4.8D:_Botulin_in_tetanus_nevrotoksin:_struktura.2C_delovanje_in_terapevtska_uporaba Botulin in tetanus nevrotoksin: struktura, delovanje in terapevtska uporaba]||29.10.||5.11.||12.11.||Kogoj||Kolar
|-
| OGRIN LAURA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Laura_Ogrin:_Kooperativni_in_nekooperativni_ionski_kanali_CNG| Kooperativni in nekooperativni ionski kanali CNG]]||29.10.||5.11.||12.11.||Kolenc||Krajnc
|-
| DIMITRIJEVIČ ĐORĐE||||3.11.||10.11.||17.11.||||
|-
| PERME NEJC||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Nejc_Perme:_Mehanizmi_zaznavanja_glukoze_v_evkariontskih_celicah|Mehanizmi zaznavanja glukoze v evkariontskih celicah]]||5.11.||12.11.||19.11.||Primc||Ogrin
|-
| PODJED ŠPELA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#.C5.A0pela_Podjed:_Strukturne_lastnosti_RNA-stikal.2C_ki_ve.C5.BEejo_metabolite| Strukturne lastnosti RNA-stikal, ki vežejo metabolite]]||5.11.||12.11.||19.11.||Perme||Rot
|-
| ŽBOGAR URŠKA||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev# Multifunkcionalnost glikolitičnih encimov]||10.11.||17.11.||24.11.||Podjed||Razboršek
|-
| NARAGLAV NIVES||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Nives_Naraglav:_Protein_kinaze:_evolucija_dinamično_reguliranih_proteinov|Protein kinaze: evolucija dinamično reguliranih proteinov]]||12.11.||19.11.||26.11.||Rovanšek||Rupar
|-
| BEZELJAK URBAN||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Urban_Bezeljak:_Na_novo_odkrite_skrivnosti_aktomiozinskega_delovnega_takta| Na novo odkrite skrivnosti aktomiozinskega delovnega takta]]||12.11.||19.11.||26.11.||Stupar||Šćuk
|-
| ŽLAJPAH MARGARETA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Margareta_Žlajpah:_Regulacija_HIF-1_proteina| Regulacija HIF-1 proteina]]||12.11.||19.11.||26.11.||Tolar||Žbogar
|-
| KOLAR SABINA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Sabina Kolar: Povezava med signalom inzulina in glukoznim prenašalcem| Bridging the GAP between insulin signaling and GLUT4 translocation]]||19.11.||24.11.||1.12.||Umek||Korpar
|-
| HANDANOVIĆ ELMINA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Elmina Handanović:_Biokemijski_pristop_k_staranju| Biokemijski pristop k staranju]]||26.11.||1.12.||3.12.||Žlajpah||Železnik
|-
| BRATUŠ MARUŠA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Maruša_Bratuš:_Mitohondriji_kot_jih_ne_poznamo| Mitohondriji kot jih ne poznamo]]||26.11.||1.12.||3.12.||Pavlovič||Primec
|-
| RUPAR KAJA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Kaja_Rupar:_Sirtuini_-_reguliranje_mitohondrija | Sirtuini - reguliranje mitohondrija]] ||2.12.||6.12.||8.12.||Gorečan||Gregorič
|-
| BERKI BARBARA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Barbara_Berki:_Evolucija_mitohondrijev | Evolucija mitohondrijev]]||3.12.||7.12.||10.12.||Tolar||Rovanšek
|-
| JUVANČIČ JANJA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Janja_Juvančič:_Uvoz_proteinov_v_mitohondrij| Uvoz proteinov v mitohondrij]]||3.12.||7.12.||10.12.||Caf-Feldin||Berčič
|-
| ROT ZALA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Zala_Rot:_Homologi_mitohondrijskega_razklopnega_proteina_UCP1| Homologi mitohondrijskega razklopnega proteina UCP1]]||3.12.||8.12.||15.12.||Primec||Korpar
|-
| KOLENC FILIP||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Filip_Kolenc:_Post-translacijske_modifikacije_v_signalni_integraciji | Post-translational modifications in signal integration ]]||3.12.||10.12.||17.12.||Bevc||Flis
|-
| ŠČUK DINO||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Dino_Ščuk:_Mehanizmi_tvorbe_lipidnih_telesc | Mechanisms of lipid-body formation ]]||6.12.||13.12.||17.12.||Bigec||Železnik
|-
| BEVC LUKA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Luka_Bevc:_Hormon_občutljiva_lipaza | Hormon sensitive lipase ]]||5.12.||10.12.||17.12.||Gorečan||Kolenc
|-
| nihče||Regulatory crosstalk of the metabolic network||8.12.||15.12.||22.12.||||
|-
| ROVANŠEK VERONIKA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Veronika_Rovanšek:_yink_in_yank_v_biokemiji_kobalamina | The yin-yang of cobalamin biochemistry]]||17.12.||19.12.||24.12.||Bezeljak||Ogrin
|-
| BERČIČ TJAŠA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Tjaša_Berčič:_Naddružina_tiolaz_Kondenzirajoči_encimi_ki_katalizirajo_različne_reakcije | The thiolase superfamily: condensing enzymes with diverse reaction specificities]]||17.12.||19.12.||24.12.||Hriberšek||Bremec
|-
| BIGEC TJAŠA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Tjaša Bigec:_Zasvojenost_z_glutaminom | Glutamine addiction ]]||17.12.||19.12.||24.12.||Juvančič||Razboršek
|-
| KOGOJ MAJA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Maja Kogoj:_Kontrola_metabolizma_s_cirkadianim_ritmom_in_obratno| Kontrola metabolizma s cirkadianim ritmom in obratno]]||22.12.||29.12.||5.1.||Rupar||Gregorič
|-
| BREMEC KRISTINA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Kristina Bremec:_Evkariontski_transkripcijski_faktorji_kot_direktni_senzorji_hranil| Evkariontski transkripcijski faktorji kot direktni senzorji hranil ]]||24.12.||3.1.||7.1.||Stupar||Žlajpah
|-
| STUPAR UROŠ||Many paths to methyltransfer: a chronicle of convergence||24.12.||3.1.||7.1.||Handanović||Pavlovič
|-
| TOLAR EVA||[[Light-regulated transcriptional networks in higher plants]]||24.12.||3.1.||7.1.||Dimitrijević||Podjed
|-
| UMEK ŠPELA||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Špela Umek:_Membranski_lipidi:_lokalizacija_in_delovanje |Membrane lipids: where they are and how they behave]]||3.1.||7.1.||12.1.||Kranjc||Primc
|-
| HRIBERŠEK DAMJANA||[[Prenos signalov preko biološko aktivnih lipidov: Sfingolipidi]]||3.1.||7.1.||14.1.||Naraglav||Rot
|-
| KORPAR TANJA||[[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/Celi%C4%8Dne_strategije_za_sestavljanje_molekularnih_strojev | Cellular strategies for the assembly of molecular machines]]||3.1.||7.1.||14.1.||Perme||Bratuš
|-
| PAVLOVIČ TONJA||[BIO2_Povzetki_seminarjev#Tonja_Pavlovi.C4.8D:_Vloga_adipokinov_pri_uravnavanju_lipidnega_metabolizma]]||7.1.||14.1.||19.1.||Frančič||Žbogar
|-
| GOREČAN PETRA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Petra Gorečan:_Leptin_in_uravnavanje_telesne_te.C5.BEe_pri_sesalcih | Leptin and the regulation of body weight in mammals ]]||5.1.||12.1.||14.1.||Simonič||Kolar
|-
| GREGORIČ TINA||mTOR- from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing||13.1.||17.1.||21.1.||Kogoj||Umek
|-
| PRIMEC SARA||[[Inventarna kontrola:Citokrom c oksidazni sklop regulira mitohondrijsko translacijo]]||13.1.||17.1.||21.1.||Berki||Flis
|-
| FLIS TJAŠA||Fructose induced lipogenesis + sami poiščite še dodatne vire!||13.1.||17.1.||21.1.||Ščuk||Naraglav
|}

== Gradivo za seminarje ==
Gradivo za predavanja in seminarje najdete na http://bio.ijs.si/~zajec/bio2/
username: bio2
password: samozame

==Naloga==
'''Vaša naloga za seminar je: '''
A) v skupini še z enim kolegom pripraviti opis enega gesla v poglavju Biokemijski leksikon 
B) samostojno pripraviti seminar, katerega osnova je znanstveni članek, ki ga določi docent

===A: Leksikografsko geslo===
Za vpis gesla veljajo naslednja pravila: 
* Geslo je lahko iz katere od že vpisanih kategorij ali pa izberete svoje. Če geslo še ni vpisano v [[Leksikon_BMB | kazalu]], ga smiselno uvrstite vanj.
* Do '''12. decembra 2010''' do 12. ure vpišite v tabelo skupin [[BIO2 Seminar-geslo]], katero temo ste si izbrali. Preden se odločite za svojo temo, preverite, da si ni iste izbral že kdo drug.
* Razlaga gesla naj obsega med 500 in 600 besed in vsaj eno povezavo na slikovno gradivo drugje na internetu. Ne nalagajte slik, ki so avtorsko zaščitene!
* Opis pod A morate dokončati do '''12. januarja 2010''' do 12. ure.

===B: Seminar===
Za pripravo seminarja velja naslednje: 
* Docent določi članek, ki ga boste obravnavali v okviru seminarja
* [[BIO2 Povzetki seminarjev|Povzetek seminarja]] opišete na wikiju v približno 200 besedah - najkasneje do dne ko morate oddati seminar recenzentom. Povezave do slik so dobrodošle, niso pa nujne.
* Povezavo do povzetka vnesete v tabelo seminarjev tekočega letnika.
* Seminar pripravite v obliki seminarske naloge na ~5-9 straneh A4 (pisava 12, enojni razmak, 2,5 cm robovi; važno je, da je obseg od 2800 do 3000 besed), vsebovati mora vsaj eno sliko. Slika mora imeti legendo in v besedilu mora biti na ustreznem mestu sklic na sliko.
* Natisnjen seminar oddajte dva tedna pred predstavitvijo vsakemu od recenzentov (docentu ga pošljite po e-pošti v formatu .doc ali .docx).
* Recenzenti do dneva določenega v tabeli določijo popravke in podajo oceno pisnega dela.
* Ustna predstavitev sledi na dan, ki je vpisan v tabeli. Za predstavitev je na voljo 20-30 minut. Recenzenti morajo biti na predstavitvi prisotni.
* Predstavitvi sledi razprava. Recenzenti podajo oceno predstavitve in postavijo vsaj dve vprašanji.
* Na dan predstavitve morate docentu oddati končno (popravljeno) in natisnjeno verzijo seminarja v enem izvodu.
* Seminarska naloga, povzetek in opis gesla morajo biti v slovenskem jeziku!

==Ocenjevanje seminarjev==
Recenzenti ocenijo seminar tako, da izpolnijo [[https://spreadsheets.google.com/viewform?hl=en&formkey=dE1aOFU1aE1iMlBrNEJzLTRGeTdWZXc6MQ#gid=0 recenzentsko poročilo]] na spletu.

== Mnenje o predstavitvi ==
Vsak posameznik '''mora''' oceniti seminar, tako da odda svoje [https://spreadsheets.google.com/viewform?hl=en&formkey=dDlsbDlnclNrc3dIS2otRFdxUEFTNnc6MQ#gid=0 mnenje] najkasneje v treh dneh po predstavitvi. Kdor na seminarju ni bil prisoten, mnenja '''ne sme''' oddati.

==Urejanje spletnih strani na wikiju==
Wiki so razvili zato, da lahko spletne vsebine ureja vsakdo. Ukazi so preprosti, dokler si ne zamislite česa prav posebnega. Vseeno pa je Word v primerjavi z wikijem pravo čudežno orodje... Če imate težave z oblikovanjem besedila, si preberite poglavje o urejanju wiki-strani na Wikipediji ([http://en.wikipedia.org/wiki/Help:Editing tule] v angleščini in [http://sl.wikipedia.org/wiki/Wikipedija:Urejanje_strani tu] v slovenščini). Pomaga tudi, če pogledate, kako je zapisana kakšna stran, ki se vam zdi v redu: kliknite na zavihek 'Uredite stran' in si poglejte, kako so vpisane povezave, kako nov odstavek in podobno. ''Na koncu seveda pod oknom za urejanje kliknite na 'Prekliči'.''

==Citiranje virov==
Citiranje je možno po več shemah, važno je, da se v seminarju držite ene same.
Temeljno načelo je, da je treba vir navesti na tak način, da ga je mogoče nedvoumno poiskati.
Za citate v naravoslovju je najpogostejše citiranje po pravilniku ISO 690. [http://www.zveza-zotks.si/gzm/dokumenti/literatura.html Pravila], ki upoštevajo omenjeni standard, so pripravili pri ZTKS. Sicer pa ima vsaka revija lahko svoj način citiranja, ki ga je treba pri pisanju članka upoštevati. 
'''Citiranje knjig:''' 
Priimek, I. ''Naslov''. Kraj: Založba, letnica. 
Priimek, I. ''Naslov: podnaslov''. Izdaja. Kraj: Založba, letnica. Zbirka, številka. ISBN. 

Boyer, R. ''Temelji biokemije''. Ljubljana: Študentska založba, 2005. 
Glick BR in Pasternak JJ. ''Molecular biotechnology: principles and applications of recombinant DNA''. 3. izdaja. Washington: ASM Press, 2003. ISBN 1-55581-269-4. 
Če so avtorji trije, je beseda in med drugim in tretjim avtorjem. Če so avtorji več kot trije, napišemo samo prvega in dopišemo ''et al''. (in drugi, po latinsko). Vse, kar je latinsko, pišemo poševno (npr. tudi imena rastlin in živali, pojme ''in vivo'', ''in vitro'' ipd.).

'''Citiranje člankov:''' 
Priimek, I. Naslov. ''Naslov revije'', letnica, letnik, številka, strani. 
Lartigue C. ''et al''. Genome transplantation in bacteria: changing one species to another. ''Science'', 2007, letn. 317, str. 632-638.

Alternativni način citiranja (predvsem v družboslovju) je po pravilih APA, kjer članke citirajo takole: 
Priimek, I. (letnica, številka). Naslov. Naslov revije, strani. 
Lartigue C. ''et al.'' (2007, 317) Genome transplantation in bacteria: changing one species to another. ''Science'', 632-638.

Revija Science uporablja skrajšani zapis: 
C. Lartigue ''et al''. Science 317, 632 (2007) 

V diplomah na FKKT je treba navesti vire tako, da izpišete tudi naslov citiranega dela in strani od-do (ne samo začetne).

'''Citiranje spletnih virov:''' 
Priimek, I. ''Naslov dokumenta''. Izdaja. Kraj: Založnik, letnica. Datum zadnjega popravljanja. [Datum citiranja.] spletni naslov 
strangeguitars. ''On the brink of artificial life''. 6. 10. 2007. [citirano 13. 11. 2007] http://www.metafilter.com/65331/On-the-brink-of-artificial-life 
Navedemo čim več podatkov; pogosto vseh iz pravila ne boste našli.

BIO2 Povzetki seminarjev

2011-01-17T16:23:17Z

Tonja Pavlovič: /* Tonja Pavlovič: Vloga adipokinov pri uravnavanju lipidnega metabolizma */

== Đorđe Dimitrijević: PLC regulacija: nastajajoči modeli molekularnih mehanizmov ==

[http://en.wikipedia.org/wiki/Phosphoinositide_phospholipase_C Fosfoinozitol specifične fosfolipaze C] so pogoste signalne komponente povezane z aktivacijo večina celičnih receptorjev.

Družine PLC so kompleksni, večdomenski proteini in skupaj pokrivajo širok spekter regulatornih interakcij, zajemajoč direktno vezavo na podenote G proteinov, majhne GTPaze iz Rho in Ras družin, receptorne in ne-receptorne tirozin- kinaze in lipidne komponente celičnih membran.

Nedavne strukturne določitve PLC komponent in njihovih kompleksov z regulatornimi proteini in direktne mehanistične študije, s prejšnjimi deli, so zagotovile temelje za predloge molekularnih mehanizmov, ki strogo regulirajo PLC aktivnost.

PLC encimi najdeni v evkariontih sestavljajo sorodno skupino proteinov, ki cepijo polarno skupino glavo fosfatidilinozitola 4,5 bisfostata
( PtdIns( 4,5)P2 )[1,2].

Najbolje dokumentirana posledica te reakcije in prvenstven celični signalni odziv je nastanek dveh sekundarnih obveščevalcev :

Inozitol 1,4,5-trifosfat ( Ins(1,4,5)P3), univerzalen kalcij-mobiliziran sekundaren obveščevalec,
in diacilglicerol( DAG), aktivator več tipov efektorskih proteinov vključno z izooblikami protein- kinaz C.

Ti sekundarni obveščevalci zagotovijo skupen vezni člen, od visoko specifičnih receptorjev za hormone, nevrotransmiterje, antigene, komponent zunajceličnega matriksa in rastnih faktorjev,do navzdol intracelularnih(znotrajceličnih) tarč.

S tem načinom prispevajo k regulaciji raznovrstnih bioloških funkcij kot so celično gibanje, fertilizacija in senzorna transdukcija.

Ena izmed pomembnih vlog različnih fosfoinozitidnih vrst je v usmerjanju proteina k posebnim sub-celičnim razdelkom za pomemben nadzor membranskega razvrščanja in celičnega gibanja.[3-5]

[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20870410 Povezava do originalnega članka]

== Aleksander Krajnc: Oligomerne oblike z G proteinom sklopljenih receptorjev (GPCR) ==
Oligomerizacija je poglavitna lastnost receptorjev na celični membrani, ki velja tudi za z G proteinom sklopljene receptorje (GPCR-je). GPCR-je so dolgo smatrali za monomerne enote. Kljub intenzivnim preučevanjem, razumevanje molekularnih funkcij in struktur še vedno ni čisto raziskano. Kot se je dokaz za združevanje receptorjev razvil iz eksperimentalnih celičnih linij v pomembne in vivo študije izoliranih kompleksov dimernega receptorja ter le-tega sklopljenega skupaj z G proteinom, je pričakovati, da bodo tudi strukturne osnove in funkcije oligomerizacije pri membranskem sporočanju kmalu pojasnjene. Kooperativna interakcija takšnih skupkov GPCR-jev pomembno vpliva na razširjanje signala skozi celično membrano in naprej do G proteinov. Obstoj oligomerizacije celičnih membranskih receptorjev je v celoti podkrepljena s termodinamskimi izračuni in izračuni za trajanje signala, da doseže različne kompartmente celice.

[http://www.google.si/imgres?imgurl=http://gecco.org.chemie.uni-frankfurt.de/researchImg/GPCR-model.jpg&imgrefurl=http://gecco.org.chemie.uni-frankfurt.de/research.html&usg=__fMYEK5wJDPMb82RccdcDil4aNIo=&h=405&w=300&sz=43&hl=sl&start=0&sig2=_e8lvi0fOktIZfT4Fy_0aw&zoom=1&tbnid=MN35y7n6ccUAKM:&tbnh=131&tbnw=97&ei=Ek6_TOn1EImLswb47oC6DQ&prev=/images%3Fq%3DGPCR%2Boligomerization%26um%3D1%26hl%3Dsl%26client%3Dfirefox-a%26sa%3DX%26rls%3Dorg.mozilla:sl:official%26biw%3D1600%26bih%3D709%26tbs%3Disch:1&um=1&itbs=1&iact=hc&vpx=681&vpy=357&dur=1189&hovh=261&hovw=193&tx=102&ty=242&oei=Ek6_TOn1EImLswb47oC6DQ&esq=1&page=1&ndsp=36&ved=1t:429,r:30,s:0 Model GPCR-ja obarvan po entropiji]

[http://www.google.si/imgres?imgurl=http://www.biochemsoctrans.org/bst/035/0749/bst0350749f02.gif&imgrefurl=http://www.biochemsoctrans.org/bst/035/0749/bst0350749f02.htm&usg=__OVNba3MRtMXsl-YUqxIybgTFg0w=&h=391&w=350&sz=51&hl=sl&start=0&sig2=qZQxByKX9fF2e9DHas8doA&zoom=1&tbnid=HWRz_7RVlVxOkM:&tbnh=139&tbnw=124&ei=WUy_TLCaFIqPswac-piqDQ&prev=/images%3Fq%3Dgpcr%2Boligomerization%26um%3D1%26hl%3Dsl%26biw%3D1600%26bih%3D709%26tbs%3Disch:1&um=1&itbs=1&iact=rc&dur=233&oei=WUy_TLCaFIqPswac-piqDQ&esq=1&page=1&ndsp=36&ved=1t:429,r:6,s:0&tx=68&ty=97 Predvidevana oligomerizacija mesta GPCR-jev razreda B]

== Vito Frančič: Proteini WD40: središča v omrežju celičnih biokemijskih interakcij ==
Domene WD40 so beta propelerji, ki so večinoma sestavljeni iz sedmih WD ponovitev. Te ponovitve so kratki strukturni motivi sestavljeni iz približno 40 aminokislin in se pogosto končajo z dipeptidom triptofan-asparaginska kislina (W-D). Proteini, ki vsebujejo domene WD40, so velika družina in jih najdemo v vseh evkariontih. Njihove pomembne lastnosti so, da nimajo sposobnosti katalize, da večinoma opravljajo vlogo platform, na katerih se sestavljajo proteinski kompleksi, in da so močno zastopani v dosedaj raziskanih evkariontskih proteomih. Sodelujejo v mnogih pomembnih procesih, ki so nujni za preživetje celice, recimo signalna transdukcija, delitev celice, spremembe citoskeleta, kemotaksa, procesiranje RNA, … Domene WD40 so sposobne interagirati z mnogo različnimi tipi molekul in so zelo prilagodljive. Vse te lastnosti domen WD40 so najbolje razvidne iz primerov proteinov, ki vsebujejo te domene. Kompleks PRC2 (njegovi najbolj raziskani podenoti sta EED in RbAp46/48) igra pomembno vlogo pri utišanju gena Polycomb; proteini Seh1, Nup85, Sec13 in Nup145 igrajo pomembno vlogo pri sestavljanju plašča jedrnih por; na protein DDB1 deluje V-protein virusa SV5 ter s tem prepreči imunski odziv; kompleks DDB1-DDB2 sobeluje v prepoznavanju in odpravljanju napak na DNA, ki so jo poškodovali UV žarki.
== Žan Caf-Feldin: Glikoliza: Zgolj bioenergetska vloga ali pot preživetja ==
V glavnih možganskih celicah nevronih in astrocitih poteka mnogo reakcij metabolizma. Raziskava se osredotoča na njihov odziv, ko v njih z NO zaustavimo mitohondrijsko dihanje, ki je eden od ključnih segmentov celičnega dihanja. Nevroni hitro po inhibiciji umrejo, medtem ko astrociti povečajo stopnjo glikolize in tako ohranijo mitohondrijski membranski potencial ter se izognejo apoptozi. Glavno vlogo pri povečanju glikolize igra encim 6-fosfofrukto-2-kinaze/fruktoze-2,6-bisfosfataze, izooblika 3 (PFKFB3), ki ga v nevronih primanjkuje saj se konstanto razgrajuje s pomočjo E3 ubikvintinske ligaze spodbujevalnega kompleksa anafaze/ciklosoma, (APC/C)– CDH1. PFKFB3 je odgovoren za produkcijo fruktoze-2,6-bisfosfata (F2,GP2), ki aktivira 6-fosfofrukto-1-kinazo (PFK1) in je neposredni glavni regulator glikolize. Za razliko od astrocitov, nevroni glukozo večinoma uporabljajo v fosfoglukonatni poti, ki regenerira reducirani glutation vendar ne proizvede zadostnega števila ATP, da bi lahko nadomestila količine dosežene brez inhibicije mitohondrijskega dihanja. Opazovanja so pokazala tudi, da bi lahko proteosomalni protein (APC/C)– CDH1 povezoval aktivacijo glikolize in celično razmnoževanje in reguliral proteine v ciklusu delitve celice.

[http://www.google.si/imgres?imgurl=http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/8d/Protein_PFKFB3_PDB_2axn.png&imgrefurl=http://en.wikipedia.org/wiki/File:Protein_PFKFB3_PDB_2axn.png&usg=__f7qfEIBpPDqqBN3Ctpdg3iHqc1I=&h=813&w=829&sz=410&hl=sl&start=0&zoom=1&tbnid=AgNK2e4TdSHS6M:&tbnh=137&tbnw=138&prev=/images%3Fq%3DPFKFB3%26um%3D1%26hl%3Dsl%26biw%3D1280%26bih%3D578%26tbs%3Disch:10%2C122&um=1&itbs=1&iact=rc&dur=235&ei=qIbATOCFOoqQjAejk7SlCg&oei=pobATNLeNoi6jAfSi_z0CQ&esq=2&page=1&ndsp=21&ved=1t:429,r:17,s:0&tx=65&ty=28&biw=1280&bih=578 Protein PFKFB3 ]

[http://www.google.si/imgres?imgurl=http://www.3drepertoire.org/media/complexes/EM/APCCdhXenopus.jpg&imgrefurl=http://www.3drepertoire.org/em_structures.html&usg=__2gDaVJImVS6R_LAcSjS42SQqw9o=&h=412&w=397&sz=59&hl=sl&start=0&zoom=1&tbnid=pOKTas9QYCeZ_M:&tbnh=121&tbnw=117&prev=/images%3Fq%3D%28APC/C%29%25E2%2580%2593%2BCDH1%26um%3D1%26hl%3Dsl%26biw%3D1280%26bih%3D578%26tbs%3Disch:10%2C228&um=1&itbs=1&iact=rc&dur=177&ei=WofATOHnNNW6jAf4-Z33CQ&oei=WofATOHnNNW6jAf4-Z33CQ&esq=1&page=1&ndsp=21&ved=1t:429,r:13,s:0&tx=53&ty=50&biw=1280&bih=578 Protein (APC/C)]

== Brigita Razboršek: Adhezijski GPCR-ji - Odkrivanje pomena novih receptorjev ==

GPCR, receptorji, povezani z G proteini, znani tudi kot 7TM, sestavljajo največjo družino površinskih celičnih receptorjev, ki jih najdemo v mnogoceličarskih proteomih. Receptorji zaznajo specifičen ligand, prenesejo signal v celico in v njej sprožijo ustrezen znotrajceličen odziv. GPCR-je lahko glede na sekvenčno homologijo razdelimo v šest razredov. Adhezijski GPCR-ji predstavljajo drugi največji razred. V človeškem telesu jih najdemo kar 30.

Adhezijske GPCR definira:

- dolg N-terminalni konec z več funkcionalnimi domenami (najdemo ga na zunajcelični strani),

- zelo zapletena genomska struktura z več introni in izrezovalnimi mesti,

- 7TM regija, ki nima jasnih podobnosti s 7TM regijami drugih GPCR-jev,

- GPCR proteolitično mesto, ki povezuje velike zunajcelične regije s 7TM.

Adhezijskim GPCR-jem njihova raznolika struktura omogoča opravljanje več nalog, ki so odvisne od tkiva in vrste celic, kjer se nahajajo. Pomembno vlogo imajo v imunskem odzivu, pri tumorogenezi in v razvojni biologiji, znanstveniki pa odkrivajo vedno več funkcij, ki jih opravljajo ti edinstveni receptorji.

Viri:
1. Yona, S., Lin, H., Siu, W. O., Gordon, S., Stacey M.: Adhesion-GPCRs: emerging roles for novel receptors. Cell press, 2008,Vol.33,
No. 10, 491-500

2. Bjarnadóttir, T. K., Fredrikson, R., Schiçth, H. B.: The Adhesion GPCRs: A unique family of G protein-coupled receptors with important roles in
both central and peripheral tissues. Cellular and Molecular Life Sciences , 2007, Vol. 64, 2104-2119

== Tisa Primc: Apoptoza inducirana prek smrtnih receptorjev ==
Apoptoza ali programirana celična smrt je naraven in nujno potreben proces, ki poteka v vseh večceličnih organizmih. V procesu smrti se iz organizma odstranjujejo nepotrebne in potencialno škodljive celice. Glavno vlogo pri tem odigrajo encimi kaspaze, ki so pred sproženjem procesa v celici prisotni v obliki cimogenov prokaspaz. Aktivacijo lahko sprožijo znotraj- ali izvencelični signali. Za slednje poskrbijo T limfociti, ki prepoznajo poškodovane in z virusi okužene celice. V ta namen imajo na svojem površju t.i. smrt-inducirajoče ligande, ki se vežejo na smrtne receptorje na membranah nevarnih celic. Ta povezava povzroči na intracelularnih domenah receptorjev določene konformacijske spremembe, ki omogočijo vezavo različnih adapterskih molekul, na katere se nato vežejo iniciatorske prokaspaze. Kompleksu, ki pri tem nastane pravimo DISC (Death Inducing Signalling Complex). Občutljivost celice na apoptotske signale je v veliki meri odvisna od razmerja med pro- in anti-apoptotskimi proteini iz Bcl-2 družine. Pomembno vlogo pri procesu pa odigrajo tudi mitohondriji. Med procesom pride do naluknjanja njihove zunanje membrane, pri čemer se v citosol sprostijo številni pro-apoptotski proteini, med katerimi ima glavno vlogo citokrom C. Sproščeni proteini še dodatno ojačajo signalno pot. Kaskada biokemičnih reakcij privede do morfoloških sprememb: zaradi razbitja citoskeleta se celica skrči, na površini se pojavijo mehurčkasti izrastki, jedro in mitohondriji se razgradijo, DNA pa se razreže na krajše fragmente. V končni fazi apoptoze celica razpade na apoptotska telesca, ki jih nato fagocitirajo sosednje celice in celice požiralke.

== Nataša Simonič: Botulin in tetanus nevrotoksin: struktura, delovanje in terapevtska uporaba ==
Botulin (BoNT)[http://www.ebi.ac.uk/biomodels/ModelMonth/August2010/fig1.png] je eden najbolj smrtonosnih naravnih strupov. BoNT (150kDa), ki ga proizvajajo anaerobne bakterije ''Clostridium botulinum'' [http://www.millennium-ark.net/NEWS/08_Health/08_Health_pics/081201.clostridium.jpg], je zgrajen iz dveh polipeptidnih verig, lahke in težke, ki sta med seboj povezani z disulfidnim mostom. Je nevrotoksin, zavira sproščanje acetilholina v živčnomišičnih stikih in povzroči botulizem oz. mišično ohromelost. Sposobnost botulina za prekinjanje živčnega prenosa so v preteklosti izkoriščali v različne namene, npr. za zdravljenje očesnih obolenj. Danes je njegova uporaba močno razširjena, najdemo ga v botoksu, kot tudi pri zdravljenju aksilarne hiperhidroze (prekomerno potenje pod pazduhami).

Tetanus nevrotoksin (TeNT)[http://www.rcsb.org/pdb/images/1fv3_bio_r_500.jpg?bioNum=2] proizvajajo anaerobne bakterije ''Clostridium tetani'' [http://www.humanillnesses.com/original/images/hdc_0001_0003_0_img0264.jpg]. Po zgradbi je podoben BonT, prav tako tudi po funkciji, tudi TeNT je nevrotoksin, ki inhibira sproščanje acetilholina. To privede do tetanusa, za katerega so značilni močni mišični krči.

Oba toksina uvrščamo med klostridijske toksine (CNT), saj spadata v isti rod. Mehanizem delovanja obeh nevrotoksinov je podoben, le da BoNT deluje na motornevrone, medtem ko TeNT na različne tipe nevronov.

Avtorji članka [http://bio.ijs.si/~zajec/bio2/seminarji/botulin.pdf] so razpravljali o strukturi, mehanizmu delovanja in terapevstki uporabi teh dveh toksinov v medicini in farmaciji. Raziskovanja strukture in mehanizma delovanja BoNT in TeNT so razkrila njune odlike. Uporabili bi jih lahko za izdelavo boljših cepiv ter novih zdravil (npr. nebolezenski klostridiji v vlogi "dostavljalca" protirakavih snovi v tumorske celice).

Za lažjo predstavo kako delujeta BoNT in TeNT si lahko ogledate kratek filmček [http://www.youtube.com/watch?v=ufQSPrLhJFw&feature=related].

== Laura Ogrin: Kooperativni in nekooperativni ionski kanali CNG ==
CNG kanali so ionski prenašalni kanali, katerih delovanje je regulirano z molekulami cNMP. Njihove funkcije v celicah so zelo različne. Običajni CNG so po zgradbi heterotetrameri. Vsaka podenota ima posebno CNBD strukturo, na kateri je vezavno mesto za cNMP. Za odprtje takega kanala je potrebnih več molekul liganda. Mehanizem je kooperativen in poteka prek alosteričnih konformacij.
V raziskavi[http://bio.ijs.si/~zajec/bio2/seminarji/cyclic%20nucleotide%20gated%20channels.pdf] so natančneje preučili zgradbo in delovanje ionskega CNG kanala iz bakterije ''Mesorhizobium loti'' (mlCNG) in ionskega kanala iz celic morskega ježka (CNGK). Kanali mlCNG so homotetrameri. Štiri enake podenote so po zgradbi podobne podenotam klasičnih CNG kanalov. CNGK kanali pa so psevdotetrameri, kar pomeni, da gre za eno daljšo polipeptidno verigo, ki pa je na videz organizirana v štiri različne podenote. Tudi te podenote imajo veliko podobnosti s tistimi v klasičnih CNG kanalih. Kljub podobnostim pa se mlCNG in CNGK razlikujejo od klasičnih CNG kanalov in sicer je bistvena razlika v tem, da mlCNG in CNGK ne delujejo kooperativno, za odprtje kanala pa je potrebna samo ena molekula liganda (cNMP). Do te razlike je najverjetneje prišlo zaradi prilagajanja mehanizmov razmeram v okolju. Tako najdemo v okolju z nizko koncentracijo cNMP-ja pretežno kanale katerih delovanje je odvisno od ene molekule, medtem ko so v okolju z visoko koncentracijo liganda v prednosti kanali s kooperativnim mehanizmom.
S preučevanjem strukture so v raziskavi pojasnili tudi vzroke za selektivnost kanalov za določen ligand. Tako so mlCNG cAMP selektivni, medtem ko CNGK vežejo molekulo cGMP.

== Žan Železnik: Biokemijska in strukturna osnova za trans-v-cis izomerizacijo retinoidov v kemiji vida ==
Pri pretvorbi svetlobnih dražljajev v elektrokemijski signal se 11-cis-retinal pretvarja v all-trans-retinal. Da je ta proces nemoten, se mora all-trans-retinal nenehno regenerirati nazaj v 11-cis obliko. To poteka v vizualnem ciklu, v fotoreceptorskih celicah ter v celicah retinalskega pigmentnega epitela. All-trans-retinal se najprej transportira v celice epitela, in se tam z encimom LRAT esterificira. All-trans-retinil estri so substrat za RPE65, ki katalizira endotermno izomerizacijo all-trans-retinoidov v 11-cis obliko. Produkt, 11-cis-retinol je v večih stopnjah s pomočjo RDHjev oksidiran do zadnjega metaboličnega koraka retinoidnega cikla - 11-cis-retinala. 11-cis-retinal se nato transportira nazaj v fotoreceptorske celice, kar zaključi cikel. Toda čeprav so koraki te metabolične poti znani, pa mehanizmi nekaterih reakcij še vedno niso raziskani.

== Špela Podjed: Strukturne lastnosti RNA-stikal, ki vežejo metabolite ==
RNA-stikala so elementi neprevedenega dela mRNA, ki so sposobni vezave majhnih metabolitov. Do sedaj so jih odkrili že več kot dvajset, še vedno pa niso razkrili vseh lastnosti njihovih struktur. Najprej so jih odkrili in vitro. Ugotovili so, da naravni in umetni aptameri (del RNA, ki veže metabolit) uporabljajo skupne načine za vezavo liganda. Oboji uporabljajo parjenje baz, zlaganje aromatov in stabilizacijo z kovinskimi ioni. Naravni aptameri so večji in ligand s parjenjem baz in terciarnimi interakcijami med oddaljenimi deli vijačnice objamejo z vseh koncev. To zagotavlja veliko afiniteto RNA-stikala do liganda. Naravni aptameri so veliko bolj selektivni in specifični do liganda od njihovih umetnih modelov. Slednji so strukturno namreč preprostejši, vsebujejo manj nukleotidov in tako ne morejo dobro skriti metabolita v notranjost strukture. Poleg tega so odkrili tudi RNA-stikalo, ki je hkrati tudi ribocim, to je glmS [http://www.rcsb.org/pdb/explore/jmol.do?structureId=3L3C&bionumber=1], ki se avtokatalitično cepi ob vezavi metabolita glukozamin-6-fosfata. RNA-stikala so izredno pomembna, saj so zaradi njihove narave zelo primerna za manipulacijo izražanja genov in zaznavanje majhnih metabolitov. V človeku jih do sedaj še niso odkrili, zato so nadvse primerna za razvoj zdravil proti bakterijam.

== Nejc Perme: Mehanizmi zaznavanja glukoze v evkariontskih celicah ==
Glukoza je zelo pomemben vir ogljika in energije za evkariontske celice. Zato so razvile kompleksne mehanizme za natančno zaznavanje sprememb v koncentraciji. V raziskavah, ki so potekale v kvasovkah, so odkrili tri mehanizme za zaznavanje glukoze:

1) Kot zaznavna molekula deluje sama heksokinaza 2. Izkazalo se je, da se heksokinaza 2 lahko nahaja tudi v jedru, kjer neposredno interagira s transkripcijskimi faktorji (npr. Mig1), ki kontrolirajo ekspresijo genov. Da se heksokinaza pomakne v jedro pa mora prej prejeti signal od glukoze.

2) Zaznavni molekuli sta dva proteina v membrani (Rgt2 in Snf3), ki sta homologna transportnim proteinom glukoze. Med seboj se razlikujeta v tem, da se Snf3 odzove na majhne koncentracije glukoze, Rgt2 pa na velike. Odzoveta se na enak način kot heksokinaza z represijo in ekspresijo nekaterih genov (pri tem ne vstopata v jedro)

3) Glukoza se zaznava z GPCR sistemom. Alfa-podenota se odcepi in aktivira adenilat ciklazo. Da postane adenilat ciklaza aktivna je potrebna še glukoza-6-fosfat.

Kako te mehanizmi zaznajo glukozo še ni znano, dokazano pa je, da imajo molekule pomembne vloge pri signalizaciji saj brez njih ne pride do celičnega odziva. Raziskovanje mehanizmov zaznavanja je šele v začetnih fazah, zato lahko pričakujemo, da bodo nadaljnje raziskave uspele razložiti kako naše celice zaznajo glukozo.

== Urška Žbogar: Multifunkcionalnost glikolitičnih encimov ==
Glikoliza je biokemijska pot, ki se je razvila pod anaerobnimi pogoji in v kateri se 1 molekula glukoze pretvori v 2 molekuli piruvata. Ta pot je regulirana s številnimi encimi, za katere so novejše študije pokazale, da so bolj zapleteni, multi-funkcijski proteini, ne pa zgolj enostavne komponente glikolitične poti. Nekateri encimi opravljajo dodatne funkcije, in sicer v
regulaciji transkripcije: heksokinaza (HK)-2, laktat dehidrogenaza A (LDH-A), gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenaza (GAPD) in enolaza (ENO)-1;
regulaciji apoptoze: glukokinaza, HK in GAPD;
stimulaciji celične motilitete: glukoza-6-fosfat izomeraza

Glikoliza je glavni vir proizvodnje energije v pogojih, ko primanjkuje kisika zato je izražanje genov, ki kodirajo glikolitične encime pomembno za prilagoditev na hipoksijo (pomanjkanje kisika). Odziv na hipoksijo je posredovan s transkripcijskim faktorjem HIF-1, ki veže cis-regulatorne elemente za aktivacijo genov za odziv na hipoksijo, vključno s tistimi, ki kodirajo glikolitične encime. Rakave celice pa opravljajo glikolizo s povišano produkcijo laktata kljub prisotnosti zadostne količine kisika. Odvisnost rakavih celic od glikolize se kaže v spremenjenih tumornih mitohondrijih, ki niso sposobni vzdrževati normalnega oksidativnega metabolizma.

V primeru heksokinaze je glikolizna pot povezana z mitohondrijsko oksidativno fosforilacijo
in apoptozo (lokalizacija v mitohondriju). Multifunkcionalnost teh encimov dokazuje tudi lokalizacija glikolitičnih encimov v jedru, kjer sodelujejo kot komponente transkripcijskega koaktivatorja (LDH-A in GAPD) ali represorja (ENO1), medtem ko sama glikoliza poteka izključno v citoplazmi.

== Urban Bezeljak: Na novo odkrite skrivnosti aktomiozinskega delovnega takta ==
Raziskave na primeru biokemijskega aktomiozinskega motorja[http://www.banyantree.org/jsale/actinmyosin/images/actin.gif] so postregle z nekaterimi dognanji, ki so in še bodo pomagali razumeti ostale fiziološke procese od celičnega premikanja do celičnega signaliziranja. Tako kot pri avtomobilskem motorju z notranjim izgorevanjem lahko tudi pri motornem proteinu miozinu definiramo „delovni takt“, korak kjer pride do nastanka mehanske moči. Delovni takt aktomiozina je ključni trenutek v miozinskem ATPaznem ciklu, v katerem služi hidroliza ATP kot vir energije in konformacijskih sprememb, ki povzročijo premik mišičnih filamentov.

[http://en.wikipedia.org/wiki/Myosin Molekula miozina] je sestavljena iz glave (motorne domene), vratu (vzvoda) in dolgega repa, ki se prepleta ter tvori debel mišični filament. Na motorni domeni najdemo aktinske vezavne regije, nukleotidno vezavno mesto ter elemente, ki posredujejo spremembe v nukleotidnem žepu do vzvoda oz. do vezavnih mest za aktin. Ko je na miozinsko glavo vezana molekula ATP, sta aktin in miozin razdružena, ko pa pride do hidrolize, se zaradi nastalih konformacijskih sprememb glava lahko veže na aktin, vzvodna ročica miozina pa v koraku delovnega takta zamahne in premakne filamenta. Sprostitev produktov hidrolize in ponovna vezava ATP označujeta začetek novega mehanokemičnega cikla. Odločilen pomen pri izvedbi učinkovitega miozinskega zamaha igra t.i. aktnska aktivacija, ki onemogoči nastanek jalovega zamaha, pri katerem aktin in miozin nista povezana. Mehanizem preusmeritve reakcijskega pretoka na učinkovito izvedbo biološke funkcije imenujemo kinetična izbira reakcijske poti. Zanjo je značilno, da sistem ubere termodinamsko manj ugodno, a hitrejšo reakcijsko pot, saj je ugodnejša (v našem primeru jalov zamah) kinetično ovirana.

== Margareta Žlajpah: Regulacija HIF-1 proteina ==
"Hypoxia-inducible factors" ali drugače HIF proteini so skupina heterodimernih transkripcijskih faktorjev, ki se odzovejo na pomankanje kisika na celični ravni. Izmed vseh je HIF-1 protein najpomembnejši, saj je HIF-1 proteini tisi, ki je odgovoren za aktivacijo genov, ki kontrolirajo metabolne poti v takem okolju. Odgovor na "hypoxio" vključuje preklop iz aerobnega na anaerobni metabolizem in izražanje proteinov, ki regulirajo celično preživetje ali njeno smrt - apoptozo.

Pomankanje kisika v celici je značilno tako za popolnoma zdrave bolnike (posledica višinskih treningov ali visokih alpinističnih vzponov) kot tudi za tiste, ki so zboleli za rakom. Ena izmed redkih autosomnih bolezni raka je tudi von Hippel Lindau bolezen. V kombinaciji z HIF-1α proteinom, naj bi se VHL gen dekativiral in s tem dovolil rast dobro ožiljenih tumorjev v ledvicah, očesni mrežnici in centralnem živčnem sistemu.

Sam VHL protein (pVHL) pa ima tudi pomembno vlogo pri razgradnji HIF proteinov. Do sedaj je znanih nekaj različnih pVHL odvisnih mehanizmov po katerih se HIF protein razgradi, odkrili pa so tudi pVHL neodvisne mehanizme razgradnje. Po drugi strani pa je translacija še dokaj neodkrito področje biokemije, na katerem se iz dneva v dan pojavljajo nove ideje vendar natančnega mehanizma sinteze HIF proteina še ne poznamo.

Cilj znanstvenikov je dodobra spoznati regulacijo tako sinteze kot tudi razgradnje HIF-1 proteina, saj bi z novimi dognanji na tem področju bili korak bližje izdelavi zdravil proti raku, ter razumevanju odziva telesa na pomankanje kisika.

== Nives Naraglav: Protein kinaze: evolucija dinamično reguliranih proteinov ==
Protein kinaze (PK) so v celicah zelo raznoliki in pogosti encimi, ki z odcepom fosfata iz molekule ATP, fosforilirajo ostale proteine.

Čeprav so si PK v neaktivne stanju med seboj zelo različne, pa obstajajo elementi, ki se pogosteje ponavljajo v aktivnih oblikah več evkariontskih protein kinaz. Takšni elementi so katalitična zanka, aktivacijski segment, GHI domena in F heliks. Da je encim aktiven, morajo biti ti elementi v medsebojni legi, ki omogoča tvorjenje regulatornega in katalitičnega hidrofobnega področja, ki nastaneta z interakcijami med seboj oddaljenih aminokislinskih ostankov.

Med preučevanjem evkariontskih PK in njihovih skupnih predhodnikov so znanstveniki ugotovili, da so prvi tekom evolucije razvili dinamičen način regulacije, ki je vezana na GHI domeno in aktivacijski segment, ki pa jih predhodniki nimajo. V dani raziskavi je podrobneje raziskano aktivno povezovanje elementov prek konformacijskih sprememb ter pomen različnih struktur pri aktivaciji in regulaciji evkariontskih PK.

Razumevanje načina povezovanja katalitičnega ogrodja, ki sestoji iz F heliksa in hidrofobnih področij, s preostali elementi katalitične podenote, je izhodišče za raziskovanje nepravilnosti, drugačnosti v delovanju kinaz.

== Maruša Bratuš: Mitohondriji kot jih ne poznamo ==

Vsi poznamo mitohondrije, ki s pomočjo kisika in piruvat dehidrogenaze oksidativno dekarboksilirajo piruvat do acetil-koencima A, ki je potem v reakcijah Krebsovega cikla dokončno oksidiran do ogljikovega dioksida, pri čemer nastaja energija v obliki ATP, FADH2 in NADH. Večina energije pa potem pride iz oksidativne fosforilacije, ko so elektroni iz NADH preko verige prenosa elektronov prenešeni do kisika, prenos protonov, ki pri tem tudi poteka, pa poganja ATP sintazo. Poznamo pa tudi veliko organizmov, ki preživijo v okolju z zelo malo ali celo brez kisika. Kako preživijo? Njihovi mitohondriji kot končni akceptor elektronov ne potrebujejo kisika, saj uporabijo druge molekule, ki so na voljo, na primer nitrate iz okolja ali endogeno proizveden fumarat. Produkt njihovega dihanja zato ni voda, temveč nitriti ali sukcinat. Pri tem je pri eukariontih pomemben encim fumarat reduktaza, ki je strukturno soroden aerobnemu encimu sukcinat dehidrogenaza, funkcijo pa ima tako kot fumarat reduktazni kompleksi v prokariontih. Posebna vrsta mitohondrijev pa lahko kot donorje elektronov v sintezi ATP uporablja tudi anorganske sulfide. Za razlago raznolikosti mitohondrijev obstajata dve teoriji. Obe pa vključujeta možnost evolucijskih modifikacij podedovanih ali pridobljenih genov, ki naj bi izvirali neposredno iz genoma prednikov mitohondrijev, ki je bil najverjetneje individualna anaerobna eubakterija.

== Sabina Kolar: Povezava med signalom inzulina in glukoznim prenašalcem ==

Inzulin je majhen hormon, katerega glavna funkcija je regulacija metabolizma ogljikovih hidratov in maščob v telesu. Izloča se iz ß-celic pankreasa kot odgovor na povišano koncentracijo glukoze v krvi. Preko krvnega obtoka se prenese do tarčnih celic mišičnega in maščobnega tkiva, kjer se usede na specifičen tirozin-kinazni receptor INS-R. Preko zapletene kaskade spodbudi celico k absorbciji glukoze, s čimer je ohranjena normalna koncentracija glukoze v krvi tudi po zaužitem obroku.

IRS je inzulin receptor substrat, ki po fosforilaciji z INS-R aktivira PPIn 3-kinazo, ta pa pretvori membranski fofatidilinositolbisfosfat ali PtdIns(4,5)P2 v trisfosforiliran PtdIns(3,4,5)P3. Nastali produkt je nujno potreben za aktivacijo kinaze PDK1, ki pa fosforilira še eno (serin/treonin) kinazo Akt. [http://www.shrani.si/f/3d/Xx/3JJwNshp/vpliv-inzulina-na-transp.jpg slika]

Končni cilj te inzulin-stimulirane kaskade je transport glukoznega prenašalca iz citoplazme na plazmalemo. Glukozni transporter ali GLUT4 se prvotno nahaja v membrani intracelularnega kompartmenta, ob stimulaciji z inzulinom pa se le-ta prenese na plazmalemo in se z njo združi. GLUT je tako transportiran na zunanjo stran membrane, kjer lahko opravlja svojo funkcijo.

Kljub dolgoletnim raziskovanjem te kaskade, pa je še vedno odprto vprašanje, kako in preko katerih molekul pa signal prepotuje od Akt do tega GLUT4 vsebovanega vezikla, oziroma kateri je tisti substrat Akt-a, ki vpliva na GLUT4 translokacijo do plazmaleme. Do sedaj so znanstveniki identificirali tri potencialne kandidate: AS160, PIKfyve in synip.

== Elmina Handanović: Biokemijski pristop k staranju ==

Ljudje si že od nekdaj želijo, da bi preprečili posledice staranja ter podaljšali svojo življenjsko dobo. Odkrili so že več snovi, ki staranje upočasnjujejo in varujejo pred boleznimi, ki jih prinaša samo staranje in številni drugi dejavniki. Mnogo teh snovi ima značilno lastnost- antioksidativno sposobnost. Antioksidant je molekula, ki zavira ali pa celo prepreči oksidacijo drugih molekul. Pri dihanju in tvorbi energijsko bogatih molekul, nastanejo prosti radikali (npr. superoksidni ioni, ki spadajo med reaktivne kisikove zvrsti), ki pa so naši sovražniki. Radikal ima en nesparjen elektron in hitro reagira s številnimi biološkimi molekulami v celicah. V telesu radikali sprožijo radikalske reakcije, katere lahko poškodujejo naše celice. Naloga antioksidanta je prekinitev teh reakcij ter vezava na proste radikale, kar omogoča da se radikali nevtralizirajo. Radikali lahko poškodujejo tudi DNK in s tem povzročijo mutacije, ki privedejo do rakavih obolenj. Presežek radikalov pospešuje staranje in uničuje celice. Prooksidanti v nasprotju z oksidanti pospešujejo staranje človeškega organizma. Oksidacija biopolimerov z reaktivnimi kisikovimi vrstami (ROS) igra vodilno vlogo pri osiromašenju vitalnih funkcij celic. Stopnja oksidacije DNA, proteinov in lipidov se povečuje s staranjem. To je lahko posledica povečanja reaktivnih kisikovih zvrsti ali njihovega dolgotrajnega delovanje na celico, kaže pa se tudi v zmanjšanju količine antioksidantov, ki se s starostjo zmanjšuje.

== Zala Rot: Homologi mitohondrijskega razklopnega proteina UCP1 ==
Mitohondrijski razklopni proteini (uncoupling proteins ali krajše UCP-ji) so integralni proteini, ki se nahajajo na notranji mitohondrijski membrani celic rjavega maščobnega tkiva (adipocitih). Njihova naloga je uravnavanje toka protonov. Že dalj časa poznajo UCP1, pred kratkim pa so odkrili dva njegova homologa, UCP2 ter UCP3. Slednja prav tako regulirata tok protonov, menijo pa, da nadzorujeta tudi nastajanje superoksida in ostalih reaktivnih kisikovih spojin. Nedavne raziskave so pokazale, da imajo UCP-ji pomembno vlogo pri patogenezi diabetesa tipa 2 in termoregulaciji, saj protonov ne porabljajo za nastanek ATP molekule, ampak delujejo nesklopljeno z ATP sintazo, kar pa povzroča sproščanje toplote. Signal za termoregulacijo dobijo prek hormonov, ki jih izloči hipotalamus. UCP proteini so strukturno transmembranski kanalčki, zgrajeni iz šestih α heliksov, ki prebadajo notranjo membrano mitohondrija. Heliksi so v membrani razporejeni antriparalelno, kar pa povzroči, da se vijačnice povezujejo s hidrofilnimi zavoji,ki so topne v matriksu. Imajo obliko dimera, saj po trije heliksi skupaj tvorijo po eno podenoto. Notranjost kanalčka je hidrofilna, zavoji pa tvorijo nekakšno vezavno mesto, ki selektivno prepušča molekule skozi kanalček. Prevelika ekspresija UCP2 povzroči zaviranje sekrecije inzulina, kar pa povzroča tveganje za nastanek diabetesa tipa 2, zato lahko nadaljnje raziskave privedejo do novih možnosti zdravljenja.

== Kaja Rupar: Sirtuini - reguliranje mitohondrija ==

Sirtuini so od NAD+ odvisni proteini. Sesalci vsebujejo sedem različnih sirtuinov (SIRT 1-7), med katerimi se trije nahajajo v mitohondriju (SIRT 3-5). Ti trije sirtuini regulirajo metabolizem, signaliziranje in apoptozo.

SIRT3 s tem, ko deacetilira dolgo verigo acil-CoA dehidrogenaze, aktivira jetrni lipidni katabolizem. Zato so tiste miši v času posta, katerim so znanstveniki pri eksperimentu odvzeli SIRT3, posledično zmanjšale oksidacijo maščobnih kislin in tudi količina sintetiziranega ATPja se je zmanjšala. Prav tako se je mišim v času posta, katerim je bila odvzeta acetil-CoA sintetaza2 (AceCS2), v skeletnih mišicah zmanjšala produkcija ATPja za 50%. To pa zato, ker je AceCS2 substrat proteina SIRT3.

Mitohondrijski sirtuini igrajo pomembno vlogo tudi pri prenosu elektronov, ki so proizvod razpada glukoze, aminokislin in maščobnih kislin. Znanstveniki so ugotovili, da sirtuini modificirajo ATP sintazo in štiri komplekse proteinov vključenih v verigo prenosa elektronov z deacetilacijo.
Pri citratnem ciklu sta pomembna predvsem proteina SIRT3 in SIRT4. SIRT3 na citratni cikel vpliva neposredno preko deacetilacije in aktivacije AceCS2 ter glutamat dehidrogenaze (GDH), SIRT4 pa inhibira delovanje GDH.

Znanstveniki so tudi ugotovili, da SIRT5 aktivira cikel uree tako, da deacetilira in aktivira CPS1; to je ligaza, potrebna za odstranjevanje amonijaka, ki nastane pri katabolizmu aminokislin.

Pri nadzoru apoptoze pa si raziskave nasprotujejo. Znanstveniki so namreč odkrili pro in anti-apoptotsko vlogo SIRT3.

== Filip Kolenc: Post-translacijske modifikacije v signalni integraciji ==

Post-translacijske modifikacije (PTM) lahko spremenijo lasnosti proteina, z dodatkom kemične skupine ali nekim drugim proteinom na enega ali več njegovih aminokislinskin ostankov.

PTM so visoko dinamične, v večji meri reverzibilne, časovno ločene in se lahko pojavijo ena za drugo na nekem ostanku v proteinu.
Za kontrolo in sledenje sprememb v celici obstajajo modularne proteinske domene, ki lahko specifično prepoznajo te modifikacije. Za primer si lahko vzamemo protein Grb2, ki vsebuje SH2 domeno, ki lahko veže fosforilirane tirozinske ostanke nekega drugega proteina.

Nekateri primeri PTM so: fosforilacija, ubikvitinacija, acetilacija, hidroksilacija ter metilacija.
Primer ubikvitiniranja:[http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/7f/Ubiquitylation.png].
Te modifikacije igrajo pomembno vlogo pri celičnem signaliziranju. Njihovo prepletenost in medsebojne vplive lahko najbolje ponazorimo pri signalizaciji receptorja za epidermalni rastni factor (EGFR) in pri smrtnem receptorjeu [http://www.sgul.ac.uk/depts/immunology/~dash/apoptosis/tnfr.jpg (TNFR) ]. Pomembno vlogo imajo pa tudi pri odgovoru na poškodbe DNA (DDR) in pri mehanizmu zaznavanja kisika.

Pomembnost post-translacijskih modifikacij narašča, saj so bila sprva opisane le pri reguliranju encimske aktivnosti fosforilaz kinaz, protein kinaze A in proteinske degredacije, sedaj pa jih najdemo prisotne v skoraj vsakemu celičnemu procesu.

== Janja Juvančič: Uvoz proteinov v mitohondrij ==

Glede na endosimbiotsko hipotezo, mitohondriji izhajajo iz starodavne [http://en.wikipedia.org/wiki/Proteobacteria α‑proteobakterije] (gram-negativna bakterija) in tako kot Gram-negativne bakterije tudi mitohondriji vsebujejo dve membrani(zunanjo in notranjo) in dva vodna prostora(medmembranski prostor in matriks). [http://en.wikipedia.org/wiki/Mitochondrial Mitohondriji] so ohranili kompleten genetski sistem v matriksu, vendar le 1% mitohondrijskih proteinov kodira mitohondrijski genom, ki sintetizira proteine v matriksu. Ostalih 99% proteinov pa kodirajo jedrski geni. Jedrno kodirani proteini se sintetizirajo kot prekurzorji na citosolnih ribosomih in se od tam uvažajo v različne organele v celici. Do leta 2003, sta bili znani le dve glavni poti za uvoz proteinov v notranjo membrano in matriks, nadaljnje raziskave so privedle do številnih novih uvoznih komponent in uvoznih poti v medmembranski prostor in zunanjo membrano, kjer potekajo življenjsko pomembni procesi.

Eden izmed novo odkritih uvoznih sistemov:
Mitohondrijski prekurzorji zaznavajo signale v dveh skupinah: prva skupina je širjenje N-konca prekurzorjev(15-50 aminokislin), presekvence(dodani del) se odstranijo z proteolitsko cepitvijo med uvozom v mitohondrij. Druga skupina, so prekurzorni proteini, ki niso sintetizirani z možnostjo razširitve, vendar zaznavajo notranje signale. Obe vrsti signalnih sekvenc prepoznajo receptorji, vezani na translokazo imenovano TOM-kompleks na zunanji mitohondrijski membrani in se prenesejo preko presekvenčne translokaze notranje mitohondrijske membrane-kompleksTIM23. Nato se bočno sprostijo v notranjo membrano in se v celoti uvozijo v matriks s pomočjo presekvenčne translokaze-povezane z motorjem(PAM).

== Barbara Berki: Evolucija mitohondrijev ==

Ena izmed najbolj znanih teorij o razvoju mitohondrija je endosimbiotska teorija, ki pravi, da so mitohondriji direktni potomci bakterijskih endosimbiontov. To evolucijsko sled so raziskovalci odkrili s pomočjo mitohondrijske sekvence genov, torej tako da so skušali razčleniti in preučiti mitohondrijski genom. Le-ta namreč ni pri vseh vrstah enak, saj je tekom razvoja prihajalo do sprememb tudi na mtDNA. Zanimivo pa je, da se določene lastnosti mitohondrijskega genoma, kot so tipični manjkajoči geni, prenašajo skozi celotno evolucijo in se pri tem ne spreminjajo. Vendar pa nekatere karakteristike genoma izpodbijajo to teorijo in so bolj v prid vodikovi hipotezi, ki dovoljuje možnost, da sta se evkariontska celica in mitohondrij razvila simultano z zlitjem arhabakterij, ki za delovanje potrebujejo vodik in alfa-proteobakterij, ki med delovanjem proizvaja vodik.
Mitohondrijski genom delimo na dve različni vrsti, in sicer na predniškega in na pridobljenega. Oba sta značilna za točno določene vrste/organizme in imata tudi vsak svoje lastnosti, ter sta tudi vsak po svoje prispevala k razvoju mitohondrija in jedra kot ju poznamo danes. Kako pa se je mitohondrijski genom razvil na toliko načinov v evkariontski liniji, pa znanstveniki še ne vedo.

== Dino Ščuk: Mehanizmi tvorbe lipidnih telesc ==

Številni organizmi v svojih celicah skladiščijo ali transportirajo lipide. Lipidna telesca oziroma lipidne kapljice so z lipidi bogati organeli, ki so prisotni v vseh organizmih, kot so rastline,živali, prokarionti in kvasovke. Te kapljice so obdane s številnimi specifičnimi proteini, kateri se od organizma do organizma razlikujejo. V semenih pri rastlinah je ta glavni protein, ki obdaja lipidno telo oleosin, v maščobnih celicah živali je to perilipin, ki v procesu diferenciacije lipidne kapljice zamenja ADRP (adipose differentiation related protein), v mišičnih celicah pa apolipoprotein B, ki veže amfipatične molekule in oblikuje partikel VLDL. Te proteini imajo pomembno vlogo pri zaščiti teh telesc pred lipazami, ki hidorilizrajo triacilglicerole v proste maščobne kisline in glicerole. Lipidno jedro teh kapljic vsebuje številne triacilglicerole (TAG) in holesterolne (živali) ali sterolne estre (rastline). Lipidne kapljice se sintetizirajo na mikrodomenah endoplazemskega retikuluma (ER), ki vsebujejo lipidne biosintetske encime, kot tudi specifične proteinske komponente, ki uravnavajo sintezo in velikost teh telesc. Skoraj vsi lipidni in proteinski skupki sintetizirani na ER, se z odcepitvijo sprostijo bodisi v citoplazmo ali lumen ER. Posebnost lipidnih kapljic so mlečni kroglasti lipidi, ki se s sekrecijo izločijo iz celice in vstopijo v Golgijev aparat kot tudi njihov dvokomponentni ovoj okoli lipidnega jedra, ki sestoji iz plašča ADRP ter iz plazemskega butirofilin–ksantin oksidaznega kompleksa.

== Luka Bevc: Hormon občutljiva lipaza ==

Hormone-sensitive lipase [http://www.jlr.org/content/43/10/1585/F1.large.jpg (HSL) ] je že nekaj desetletij znan encim, za katerega so dolgo časa domnevali, da ima samo eno funkcijo in sicer, da v maščobnem tkivu katalizira hormonsko stimulirano lipolizo triacilglicerolov. Vendar zadnje raziskave zavračajo to tezo, saj so ga odkrili v mnogih organih, kje opravlja veliko različnih funkcij. Te so pokazale, da je zmožen hidrolizirati triacilglicerole, diacilglicerole, monoacilglicerole, holesterilne estre, ter še nekaj drugih lipidov in vodotopnih substratov. HSL je bil eden prvih encimov pri katerem so odkrili regulacijo z reverzibilno fosforilacijo, katero katalizira od cikličnega adenozin monofosfata (cAMP) odvisna protein kinaza. Kljub dejstvu, da je protein dolgo poznan, raziskave njegovega delovanja ter zgradbe niso potekale zaradi nezmožnosti priprave čistega proteina.

Povezava do članka: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1224062/pdf/14725507.pdf

== Tjaša Bigec: Zasvojenost z glutaminom: Nova tarča v boju z rakom ==

Večina vrst rakov je za njihovo kontinuirano rast in preživetje odvisna od visoke stopnje aerobne glikolize. Nekatere rakave celice kažejo odvisnost od glutamina, kljub dejstvu, da je glutamin neesencialna aminokislina. Visoka stopnja absorbcije glutamina, ki jo kažejo od glutamina odvisne rakave celice, se ne odraža izključno le v njegovi vlogi kot donorja dušika za biosintezo nukleotidov in aminokislin. Glutamin namreč igra pomembno vlogo tudi pri absorbciji esencialnih aminokislin in pri vzdrževanju aktivacije [http://en.wikipedia.org/wiki/Mammalian_target_of_rapamycin mTOR kinaze ]. Predvsem je pomemben mTORC1, saj je glavni regulator rasti celic in aktivira translacijo proteinov ter inhibira makroavtofagijo. V mnogih rakavih celicah je glutamin primaren mitohondrijski substrat, ki je potreben za vzdrževanje mitohondrijskega membranskega potenciala in za NADPH proizvodnjo, katera je potrebna za sintezo makromolekul. Aktivacija [http://en.wikipedia.org/wiki/Myc Myc transkripcijskega faktorja ] je ena izmed najpogostejših opaženih onkogenih dogodkov pri raku in je znano, da vodi do napredovanja rakov pri ljudeh. Nedvomno pa je zanimivo, da glutaminsko presnovo lahko izkoriščamo tudi v terapevtske koristi za zdravljenje raka. Absorbcijo glutamina je namreč mogoče zatreti z L-asparaginazo, fenilbutiratom, preko inhibicije ASCT2 ter še na številne druge načine.

== Tjaša Berčič: Naddružina tiolaz: Kondenzirajoči encimi, ki katalizirajo različne reakcije ==

Tiolaze so ubikvitinski encimi, ki imajo pomembno vlogo v biokemijskih poteh. Na splošno jih delimo v dve obsežni skupini razgrajevalnih in biosintetskih tiolaz, ki ji najdemo tako v ekvariontih kot v prokariontih. 3-ketoacil-CoA tiolaza spada med razgrajevalne tiolaze in sodeluje tudi pri beta oksidaciji maščobnih kislin. Encimi iz naddružine tiolaz katalizirajo tudi nastanek vezi C-C s pomočjo tioestrsko odvisne Claisenove kondenzacije( sinteza dveh molekul acetil-CoA iz acetoacetil-CoA).To so tako imenovane acetoacetil-CoA tiolaze. Ta kondenzacija ima bistven pomen v encimatskih poteh pri sintezi maščobnih kislin, steroidov in poliketidov (sekundarnih metabolitov).

Vsi encimi naddružine tiolaz so dimeri ali dimeri dimerov (tetrameri). Lahko jih razdelimo v tri poddružine. Katalitično mesto vsake podenote je tvorjeno z ostanki enake podenote in je stabilizirano z interakcijami sosednjih podenot. Ohranjeno jedro vsake podenote sestavljata dve polovici, N-terminalni in C-terminalni konec, ki imata enako βαβαβαββ topologijo. Aktivno mesto se nahaja na vrhu štirih kratkih zank, ki izhajajo iz ohranjenega jedra. Velika raznolikost drugih površinskih zank, ki štrlijo iz ohranjenega jedra pomaga doseči raznolikost specifičnosti substrata in katalitično specifičnost encimov naddružine tiolaz.

Genetsko pomanjkanje teh encimov povzroči različne bolezni, zato je natančno razumevanje biološke strukture te kondenzacije zelo pomembno tudi za razvoj novih antibiotikov.

== Veronika Rovanšek: yin-yang v biokemiji kobalamina ==

Vitamin B12, poznan tudi kot kobalamin, je vodotopen vitamin in eden od devetih vitaminov B. V organizmu je pomeben za normalno delovanje možganov, živčnega sistema in pri sintezi krvi. Sodeluje pa tudi pri DNA sintezi, maščobno-kislinski in energijski produkciji. Pomemben je v hitrodelečih se celicah, kot je naprimer v kostnem mozgu. Danes ga znamo sintetizirati v laboratoriju s pomočjo fermentacije v bakterijah. V naravi ga proizvajajo le alge in bakterije, nekaj malega pa tudi človek.
Dva glavna kofaktorja vitamina B12 sta adenozilkobalamin(AdoCbl) in metilkobalamin (MetCbl). V naravi se kofaktor združuje z encimskima poddružinama:
-izomerazo.To je preureditev, pri kateri se H4 premešča med dvema sosednima atomoma. Skupna zamenjava na drugi nadomestni X atom. X predstavlja C atom z nadomestnim O2 atomom iz alkohola ali amin. Je homolitična reakcija in poteka na karboksilnem koncu.
-metiltransferazo. Metil (-CH3) skupina se premešča med dvema molekulama. Je heterolitična reakcija in poteka na amino koncu.
Amino in karboksilni konec sta aktivirana specifično, med tem ko je sredinski del B12 nastopa v obeh ciklih. Predvidevajo, da je faktor reaktivnosti organo-kovinske vezi odvisna od homolitičnega (izomeraza) in heterolitičnega (metiltransferaza) razcepa. Kristalna struktura metionin sintaze in metilmalonil-CoA mutaze bo vodila nadaljne eksperimente.

== Maja Kogoj: Kontrola metabolizma s cirkadianim ritmom in obratno ==

Biološki ritmi so pomembna pridobitev v evoluciji, saj se organizmi z njihovo pomočjo lažje prilagajajo na periodično spreminjanje razmer v okolju. Biološke ritme delimo v dve skupini: zunanje in notranje. Zunanji ritmi nastanejo kot neposredna posledica delovanja okolice (npr. svetloba, temperatura), notranji ritmi pa sledijo notranji biološki uri. Biološki ritmi se znotraj celotnega organizma in znotraj posameznih celic ponavljajo s frekvencami od nekaj let do nekaj milisekund. Ritmom, ki se ponavljajo na 24 ur, pravimo [http://www.google.si/imgres?imgurl=http://www.glimmerveen.nl/Loes/Dagcyclus.jpg&imgrefurl=http://www.glimmerveen.nl/LE/biological_clock.html&usg=__KQkwrfBoFIKq3tKhMvpD3q8HEPg=&h=342&w=470&sz=102&hl=sl&start=12&sig2=ZbXyZvs0fYgs_-gty7qtBA&zoom=1&tbnid=cQu0Q9TVasN6XM:&tbnh=160&tbnw=220&ei=jFsSTbGAOpCQjAewsZT1BQ&prev=/images%3Fq%3Dcircadian%2Brhythm%26um%3D1%26hl%3Dsl%26biw%3D987%26bih%3D636%26tbs%3Disch:10,600&um=1&itbs=1&iact=hc&vpx=534&vpy=203&dur=1863&hovh=191&hovw=263&tx=121&ty=128&oei=gVsSTcekB8St8gOIkeD9Bg&esq=2&page=2&ndsp=12&ved=1t:429,r:6,s:12&biw=987&bih=636 cirkadiani ritmi]. Najbolj znana cirkadiana ritma pri človeku sta ritem spanja in budnosti ter ritem telesne temperature. Cirkadiani ritem je lasten telesu in je prirojen, torej genetsko določen in je izredno koordiniran transkripcijsko-translacijski sistem, ki se zanaša na dinamične spremembe v stanju kromatina. Ima stalno periodo, ki je običajno nekoliko daljša od 24 ur. Takt daje notranja ura s spodbujevalcem / ritmovnikom v anatomskem centru cirkadiane ure, suprahiazmatskem jedru medmožganov [http://www.google.si/imgres?imgurl=http://healthysleep.med.harvard.edu/_i/200.jpg&imgrefurl=http://healthysleep.med.harvard.edu/image/200&usg=__TCFPNGOkB4W_1uh2fJIJiIc5HPY=&h=475&w=525&sz=46&hl=sl&start=0&sig2=Gqwo0-YX1etrohZTkKSbQg&zoom=1&tbnid=cR4Cg2KXIlUyXM:&tbnh=159&tbnw=153&ei=mFoSTYqXKcil8QPH2IWFBw&prev=/images%3Fq%3Dsuprachiasmatic%2Bnucleus%26um%3D1%26hl%3Dsl%26biw%3D987%26bih%3D636%26tbs%3Disch:1&um=1&itbs=1&iact=rc&dur=371&oei=mFoSTYqXKcil8QPH2IWFBw&esq=1&page=1&ndsp=12&ved=1t:429,r:0,s:0&tx=71&ty=97 (SCN)], katerega dejavnost spodbuja osvetljenost mrežnice, zavira pa melatonin iz [http://www.google.si/imgres?imgurl=http://www.rickrichards.com/chakras/pituitary_brain2a.jpg&imgrefurl=http://www.rickrichards.com/chakras/Chakras1d.html&usg=__URj04Q0WDm1lJxakpOr2Q-3oy4U=&h=385&w=400&sz=24&hl=sl&start=0&sig2=2X7VVYHOnNAZgTOGkNWtmA&zoom=1&tbnid=JIft0h7Z3CQKqM:&tbnh=155&tbnw=161&ei=L1sSTYSMDcih8QOc9vD-Bg&prev=/images%3Fq%3Dpineal%2Bgland%26um%3D1%26hl%3Dsl%26biw%3D987%26bih%3D636%26tbs%3Disch:1&um=1&itbs=1&iact=rc&dur=365&oei=L1sSTYSMDcih8QOc9vD-Bg&esq=1&page=1&ndsp=13&ved=1t:429,r:9,s:0&tx=93&ty=73 epifize ](češerike). Pri ljudeh se večina fizioloških funkcij spreminja sinhrono s ciklusom budnosti in spanja, torej s periodo 24 ur. Sodelovanje med cirkadiano uro in celičnim metabolizmom se pojavlja na različnih nivojih. Glavna pri celičnem metabolizmu je sinteza [http://www.google.si/imgres?imgurl=http://course1.winona.edu/sberg/ChemStructures/Nad.gif&imgrefurl=http://course1.winona.edu/sberg/241f01/Lec-note/Respira.htm&usg=__pFiAIGhQhuTQuGAv_ozeMZELaDY=&h=299&w=499&sz=8&hl=sl&start=1&sig2=PC_hZdx8iIVnQuEJ5lFoag&zoom=1&tbnid=yuP_kVQFbP8MiM:&tbnh=78&tbnw=130&ei=4FoSTcr1GtS48gPhjKmDBw&prev=/images%3Fq%3Dnad%252B%26um%3D1%26hl%3Dsl%26biw%3D987%26bih%3D636%26tbs%3Disch:1&um=1&itbs=1 NAD+] , proces na katerega vpliva cirkadiana ura. Sprememba nivoja NAD+ lahko vpliva na številne znotrajcelične poti.

== Kristina Bremec: Evkariontski transkripcijski faktorji kot direktni senzorji hranil ==

Za celice velja, da morajo biti sposobne prepoznati spremembe v koncentraciji nekega metabolita in se nanje primerno odzvati z aktivacijo ali represijo ekspresije genov, ki sodelujejo pri razgradnji tega metabolita.
Pri evkariontski kvasovki [http://www.google.com/imgres?imgurl=http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/d/d9/S_cerevisiae_under_DIC_microscopy.jpg/240px-S_cerevisiae_under_DIC_microscopy.jpg&imgrefurl=http://sl.wikipedia.org/wiki/Saccharomyces_cerevisiae&usg=__xpzvv4LJtPbesC4naRtPWJ-DNaQ=&h=240&w=240&sz=6&hl=sl&start=39&zoom=1&tbnid=UIzImqsakq-goM:&tbnh=125&tbnw=121&prev=/images%3Fq%3Dsaccharomyces%2Bcerevisiae%26hl%3Dsl%26sa%3DX%26rls%3Dcom.microsoft:sl:IE-SearchBox%26rlz%3D1I7ADBF_en%26biw%3D1209%26bih%3D551%26tbs%3Disch:1&itbs=1&iact=rc&dur=167&ei=7ccTTZHvMMuSswa3ysTVDA&oei=2ccTTZKDBca38QPg082EBw&esq=4&page=3&ndsp=20&ved=1t:429,r:12,s:39&tx=47&ty=41 Saccharomyces cerevisiae] gre za direktno modulacijo transkripcijskih faktorjev z majhnimi molekulami metabolitov.

S. cerevisiae lahko uporabi prednostne ali manj prednostne vire dušika. [http://www.google.com/imgres?imgurl=http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/ff/Prolin_-_Proline.svg/156px-Prolin_-_Proline.svg.png&imgrefurl=http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Prolin_-_Proline.svg&usg=__UQvvr9IwPAIhZ5GSoufddoZBlRk=&h=120&w=156&sz=3&hl=sl&start=0&zoom=1&tbnid=uUueliJY-NT8UM:&tbnh=96&tbnw=124&prev=/images%3Fq%3Dprolin%26hl%3Dsl%26sa%3DX%26rls%3Dcom.microsoft:sl:IE-SearchBox%26rlz%3D1I7ADBF_en%26biw%3D1209%26bih%3D551%26tbs%3Disch:1%26prmd%3Divns&itbs=1&iact=rc&dur=210&ei=1soTTY61L5K08QP1ob2EBw&oei=1soTTY61L5K08QP1ob2EBw&esq=1&page=1&ndsp=19&ved=1t:429,r:0,s:0&tx=86&ty=78 Prolin], kot manj prednostni vir dušika je kot metabolit v celico transportiran preko Gap1p in Put4p. Da ga celica lahko uporabi kot vir dušika, mora biti v mitohondriju pretvorjen v glutamat. Pretvorba poteče preko aktivacije Put3p, ta pa vključi transkripcijo genov PUT1 in PUT2. Put3p je transkripcijski aktivator, dimer, vezan na DNA PUT1 in PUT2, ki se pri neposredni interakciji s prolinom spremeni iz transkripcijsko neaktivne v aktivno obliko. Pri tem gre skozi konformacijsko spremembo, rezultat le te pa je razkritje aktivacijske domene proteina.

V primeru galaktoze kot metabolita, govorimo o kontrolirani ekspresiji GAL genov kvasovk, ki zagotavlja kontrolo transkripcije genov, produkti katerih so potrebni za metabolizem galaktoze. V prisotnosti galaktoze so aktivni in galaktoza je pretvorjena v glukozo-1-fosfat.
Predlagana sta bila dva modela molekularnega mehanizma s katerim poteče aktivacija GAL genov. Prvi je nedisociacijski, pri katerem aktivacija poteče preko tridelnega kompleksa, tvorjenega med Gal4p, Gal80p in Gal3p, drugi pa je disociacijski in pravi, da Gal80p disocira od Gal4p in pride šele nato v interakt z Gal3p.

== Špela Umek: Membranski lipidi: lokalizacija in delovanje ==

Membranski lipidi predstavljajo razred molekul z veliko strukturno diverziteto in širokim spektrom bioloških funkcij. V celični membrani se ne porazdeljujejo homogeno, ampak tvorijo številne mikrodomene, ki se med seboj razlikujejo v sestavi in fizikalnih lastnostih; hkrati je tudi [http://www.nature.com/nrm/journal/v9/n2/fig_tab/nrm2330_F2.html; sinteza] določenih strukturnih lipidov znotraj celice prostorsko omejena. Asimetrična razporejenost lipidov je posledica mnogih faktorjev, vključno z biofizikalnimi lastnostmi lipidov, da lahko spontano preidejo lipidni dvosloj, in prisotnostjo transporterjev, ki sodelujejo pri lipidni translokaciji, in ima velike funkcionalne posledice na membrani.

Membranski lipidi se lahko pojavijo v različnih fazah, odvisno od njihove strukture in okolja. Te faze imajo specifične lastnosti, ki določajo orientacijo in mobilnost membranskih lipidov in proteinov, in tako vplivajo na funkcionalnost membrane. Fazne separacije znotraj lipidnega dvosloja povzročijo različna področja z različnimi razporeditvami lipidov in faznimi lastnostmi. Ob prečkanju [http://www.nature.com/nrm/journal/v9/n2/images/nrm2330-i3.jpg; fazne meje] pride do sprememb v eni fazi ali v dveh sočasnih fazah, ali celo v treh različnih koeksistenčnih fazah. Tako kot alosterični encimi omogočajo celici pridobiti nadzor nad metabolnimi aktivnostmi preko kooperativvnega delovanja encimskih podenot, tako imajo celice prednosti zaradi kooperativnega delovanja membran. Fazna separacija namreč ustvari fazno mejo s posebnim statusom: so fizične lokacije, na keterih se lastnosti membrane nenadno spremenijo. Celice te ostre spremembe uporabijo, da združijo skupaj določene komponente ali med seboj ločijo druge. Fazne meje so odvisne od lipidne sestave, vezanih ionov in agregacijskega stanja membranskih komponent, tako lahko majhne spremembe naštetih parametrov kontrolirajo fazno delovanje.

Povezava do članka: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2642958/

== Petra Gorečan: Leptin in uravnavanje telesne teže pri sesalcih ==
[http://www.google.com/imgres?imgurl=http://www.3dchem.com/imagesofmolecules/Leptin.jpg&imgrefurl=http://www.3dchem.com/molecules.asp%3FID%3D154&usg=__ukDnKKVlM_htJb6mF1OR1hunVoA=&h=354&w=349&sz=32&hl=sl&start=0&zoom=1&tbnid=uX7W6rZUZxG_0M:&tbnh=134&tbnw=132&prev=/images%3Fq%3Dleptin%26hl%3Dsl%26sa%3DX%26rls%3Dcom.microsoft:sl:IE-SearchBox%26rlz%3D1I7ADBF_en%26biw%3D1209%26bih%3D551%26tbs%3Disch:1%26prmd%3Divns&itbs=1&iact=rc&dur=156&ei=ZScsTf3eEYTW4gaF1smACw&oei=RScsTbqsNs6Eswb80uneBw&esq=3&page=1&ndsp=18&ved=1t:429,r:2,s:0&tx=80&ty=100 Leptin] je hormon, ki ga izločajo maščobne celice – adipociti, v belem maščobnem tkivu. Je produkt gena ob (obese), ki so ga prvič izolirali iz laboratorijskih miši. Leptin in leptinska rezistenca (neodzivnost na leptin) imata pomembno vlogo v patogenezi debelosti.

V plazmi so prisotni topni leptinski receptorji, ki delujejo kot vezavne beljakovine za leptin. V možganih so receptorji razporejeni na več področjih: v [http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/ce/Brain_chrischan_thalamus.jpg hipotalamusu], malih možganih, horioidnem pletežu in endoteliju možganskih kapilar. Leptin aktivira specifične receptorje v hipotalamusu, ki prek izražanja več nevropeptidov uravnavajo apetit in porabo energije v telesu. Najbolje poznan je nevropeptid Y (NPY). Leptinski receptorji spadajo v skupino citokinskih receptorjev. Aktivacija leptinskih receptorjev v možganih aktivira prenosnik signalov in aktivator transkripcije JAK (Janus Kinase).

Na različnih vrstah sesalcev so ugotovili, da zdravljenje z rekombinantnim leptinom zmanjša telesno težo. Rezultat ene od opravljenih raziskav je pokazal, da naj bi do zmanjšanja telesne teže in maščobne mase pri debelih osebah privedlo vsakodnevno dovajanje rekombinantnega leptina.

Poleg vpliva na debelost ima leptin tudi presnovne in nevroendokrine učinke. Vpleta se v metabolizem glukoze in izločanje inzulina ter patogenezo polimetabolnega sindroma in sladkorne bolezni. Leptin ima pomembno vlogo tudi v uravnavanju hormonov nadledvične žleze, ščitničnih hormonov, spolnih hormonov in rastnega hormona. Pojasnitev mehanizma leptinske rezistence bo verjetno pomembno doprinesla k razumevanju patogeneze debelosti in z debelostjo povezanih bolezenskih stanj.

== Tonja Pavlovič: Vloga adipokinov pri uravnavanju lipidnega metabolizma ==
Od 90-ih let prejšnjega stoletja so bili iz maščobnega tkiva poleg najpomembnejšega leptina izolirani tudi številni drugi adipokini, ki so bili raziskovani v povezavi z prekomerno telesno težo in razvojem debelosti, metabolnim sindromom, inzulinsko rezistenco, komorbidnostjo in drugimi patološkimi obolenji. Prispevek posameznih adipokinov k patofiziološkim značilnostim debelosti še ni v celoti določen, najnovejši podatki pa v osprednje postavljajo pomembno vlogo adipokinov v metabolizmu lipidov.
LEPTIN je bil prvič odkrit kot produkt gena OB, njegova bistvena naloga pa je pošiljanje signalov za zaviranje apetita. Sintetizirajo ga adipociti zato je količina leptina direktno vezana na maso belega maščobnega tkiva. Leptin zmanjšuje vnos hrane in povečuje porabo enegrije z delovanjem na hipotalamične celične populacije. Leptin deluje s pomočjo vezave na receptor LEP-Rb, ki prenaša zunajcelični signal večinoma preko JAK-STAT signalnih poti. Nivo leptina je tesno povezan z ITM, okvare genov leptina in leptinskih receptorjev pa povzročajo hudo debelost ali diabetes. Leptin ima tudi serijo lokalnih avtokrinih in parakrinih vlog v tkivih za shranjevanje triacilglicerolov, kjer vpliva na hitrost sinteze in razkroja lipidov. Pomembna je tudi njegova vloga v stimulaciji simpatičnega živčevja in s tem uravnavanja termogeneze pomočjo razklopa mitohondrijev v adipocitih belega maščobnega tkiva. Delovanje leptina se prepleta tudi z številnimi drugimi hormoni povezani z metabolizmom.
ADIPONEKTIN je protein, ki sbodbuja oksidacijo maščobnih kislin ter zmanjšuje sintezo glukoze v jetrih. Adiponektin deluje večinoma preko dveh receptorjev, ki jih je po večini moč najti v skeletnih mišicah (ADIPOR1) in v jetrih (ADIPOR2). Pomanjkanje katerega od teh receptorjev pa je povezano z zmanjšano toleranco glukoze, potrošnjo energije ter koncentracijo holeserola v plazmi. Obstajajo tudi številni drugi adipokini, ki niso tako podrobno raziskani in na različne načine vplivajo na metabolizem.

BIO2 Povzetki seminarjev

2011-01-17T16:22:22Z

Tonja Pavlovič:

== Đorđe Dimitrijević: PLC regulacija: nastajajoči modeli molekularnih mehanizmov ==

[http://en.wikipedia.org/wiki/Phosphoinositide_phospholipase_C Fosfoinozitol specifične fosfolipaze C] so pogoste signalne komponente povezane z aktivacijo večina celičnih receptorjev.

Družine PLC so kompleksni, večdomenski proteini in skupaj pokrivajo širok spekter regulatornih interakcij, zajemajoč direktno vezavo na podenote G proteinov, majhne GTPaze iz Rho in Ras družin, receptorne in ne-receptorne tirozin- kinaze in lipidne komponente celičnih membran.

Nedavne strukturne določitve PLC komponent in njihovih kompleksov z regulatornimi proteini in direktne mehanistične študije, s prejšnjimi deli, so zagotovile temelje za predloge molekularnih mehanizmov, ki strogo regulirajo PLC aktivnost.

PLC encimi najdeni v evkariontih sestavljajo sorodno skupino proteinov, ki cepijo polarno skupino glavo fosfatidilinozitola 4,5 bisfostata
( PtdIns( 4,5)P2 )[1,2].

Najbolje dokumentirana posledica te reakcije in prvenstven celični signalni odziv je nastanek dveh sekundarnih obveščevalcev :

Inozitol 1,4,5-trifosfat ( Ins(1,4,5)P3), univerzalen kalcij-mobiliziran sekundaren obveščevalec,
in diacilglicerol( DAG), aktivator več tipov efektorskih proteinov vključno z izooblikami protein- kinaz C.

Ti sekundarni obveščevalci zagotovijo skupen vezni člen, od visoko specifičnih receptorjev za hormone, nevrotransmiterje, antigene, komponent zunajceličnega matriksa in rastnih faktorjev,do navzdol intracelularnih(znotrajceličnih) tarč.

S tem načinom prispevajo k regulaciji raznovrstnih bioloških funkcij kot so celično gibanje, fertilizacija in senzorna transdukcija.

Ena izmed pomembnih vlog različnih fosfoinozitidnih vrst je v usmerjanju proteina k posebnim sub-celičnim razdelkom za pomemben nadzor membranskega razvrščanja in celičnega gibanja.[3-5]

[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20870410 Povezava do originalnega članka]

== Aleksander Krajnc: Oligomerne oblike z G proteinom sklopljenih receptorjev (GPCR) ==
Oligomerizacija je poglavitna lastnost receptorjev na celični membrani, ki velja tudi za z G proteinom sklopljene receptorje (GPCR-je). GPCR-je so dolgo smatrali za monomerne enote. Kljub intenzivnim preučevanjem, razumevanje molekularnih funkcij in struktur še vedno ni čisto raziskano. Kot se je dokaz za združevanje receptorjev razvil iz eksperimentalnih celičnih linij v pomembne in vivo študije izoliranih kompleksov dimernega receptorja ter le-tega sklopljenega skupaj z G proteinom, je pričakovati, da bodo tudi strukturne osnove in funkcije oligomerizacije pri membranskem sporočanju kmalu pojasnjene. Kooperativna interakcija takšnih skupkov GPCR-jev pomembno vpliva na razširjanje signala skozi celično membrano in naprej do G proteinov. Obstoj oligomerizacije celičnih membranskih receptorjev je v celoti podkrepljena s termodinamskimi izračuni in izračuni za trajanje signala, da doseže različne kompartmente celice.

[http://www.google.si/imgres?imgurl=http://gecco.org.chemie.uni-frankfurt.de/researchImg/GPCR-model.jpg&imgrefurl=http://gecco.org.chemie.uni-frankfurt.de/research.html&usg=__fMYEK5wJDPMb82RccdcDil4aNIo=&h=405&w=300&sz=43&hl=sl&start=0&sig2=_e8lvi0fOktIZfT4Fy_0aw&zoom=1&tbnid=MN35y7n6ccUAKM:&tbnh=131&tbnw=97&ei=Ek6_TOn1EImLswb47oC6DQ&prev=/images%3Fq%3DGPCR%2Boligomerization%26um%3D1%26hl%3Dsl%26client%3Dfirefox-a%26sa%3DX%26rls%3Dorg.mozilla:sl:official%26biw%3D1600%26bih%3D709%26tbs%3Disch:1&um=1&itbs=1&iact=hc&vpx=681&vpy=357&dur=1189&hovh=261&hovw=193&tx=102&ty=242&oei=Ek6_TOn1EImLswb47oC6DQ&esq=1&page=1&ndsp=36&ved=1t:429,r:30,s:0 Model GPCR-ja obarvan po entropiji]

[http://www.google.si/imgres?imgurl=http://www.biochemsoctrans.org/bst/035/0749/bst0350749f02.gif&imgrefurl=http://www.biochemsoctrans.org/bst/035/0749/bst0350749f02.htm&usg=__OVNba3MRtMXsl-YUqxIybgTFg0w=&h=391&w=350&sz=51&hl=sl&start=0&sig2=qZQxByKX9fF2e9DHas8doA&zoom=1&tbnid=HWRz_7RVlVxOkM:&tbnh=139&tbnw=124&ei=WUy_TLCaFIqPswac-piqDQ&prev=/images%3Fq%3Dgpcr%2Boligomerization%26um%3D1%26hl%3Dsl%26biw%3D1600%26bih%3D709%26tbs%3Disch:1&um=1&itbs=1&iact=rc&dur=233&oei=WUy_TLCaFIqPswac-piqDQ&esq=1&page=1&ndsp=36&ved=1t:429,r:6,s:0&tx=68&ty=97 Predvidevana oligomerizacija mesta GPCR-jev razreda B]

== Vito Frančič: Proteini WD40: središča v omrežju celičnih biokemijskih interakcij ==
Domene WD40 so beta propelerji, ki so večinoma sestavljeni iz sedmih WD ponovitev. Te ponovitve so kratki strukturni motivi sestavljeni iz približno 40 aminokislin in se pogosto končajo z dipeptidom triptofan-asparaginska kislina (W-D). Proteini, ki vsebujejo domene WD40, so velika družina in jih najdemo v vseh evkariontih. Njihove pomembne lastnosti so, da nimajo sposobnosti katalize, da večinoma opravljajo vlogo platform, na katerih se sestavljajo proteinski kompleksi, in da so močno zastopani v dosedaj raziskanih evkariontskih proteomih. Sodelujejo v mnogih pomembnih procesih, ki so nujni za preživetje celice, recimo signalna transdukcija, delitev celice, spremembe citoskeleta, kemotaksa, procesiranje RNA, … Domene WD40 so sposobne interagirati z mnogo različnimi tipi molekul in so zelo prilagodljive. Vse te lastnosti domen WD40 so najbolje razvidne iz primerov proteinov, ki vsebujejo te domene. Kompleks PRC2 (njegovi najbolj raziskani podenoti sta EED in RbAp46/48) igra pomembno vlogo pri utišanju gena Polycomb; proteini Seh1, Nup85, Sec13 in Nup145 igrajo pomembno vlogo pri sestavljanju plašča jedrnih por; na protein DDB1 deluje V-protein virusa SV5 ter s tem prepreči imunski odziv; kompleks DDB1-DDB2 sobeluje v prepoznavanju in odpravljanju napak na DNA, ki so jo poškodovali UV žarki.
== Žan Caf-Feldin: Glikoliza: Zgolj bioenergetska vloga ali pot preživetja ==
V glavnih možganskih celicah nevronih in astrocitih poteka mnogo reakcij metabolizma. Raziskava se osredotoča na njihov odziv, ko v njih z NO zaustavimo mitohondrijsko dihanje, ki je eden od ključnih segmentov celičnega dihanja. Nevroni hitro po inhibiciji umrejo, medtem ko astrociti povečajo stopnjo glikolize in tako ohranijo mitohondrijski membranski potencial ter se izognejo apoptozi. Glavno vlogo pri povečanju glikolize igra encim 6-fosfofrukto-2-kinaze/fruktoze-2,6-bisfosfataze, izooblika 3 (PFKFB3), ki ga v nevronih primanjkuje saj se konstanto razgrajuje s pomočjo E3 ubikvintinske ligaze spodbujevalnega kompleksa anafaze/ciklosoma, (APC/C)– CDH1. PFKFB3 je odgovoren za produkcijo fruktoze-2,6-bisfosfata (F2,GP2), ki aktivira 6-fosfofrukto-1-kinazo (PFK1) in je neposredni glavni regulator glikolize. Za razliko od astrocitov, nevroni glukozo večinoma uporabljajo v fosfoglukonatni poti, ki regenerira reducirani glutation vendar ne proizvede zadostnega števila ATP, da bi lahko nadomestila količine dosežene brez inhibicije mitohondrijskega dihanja. Opazovanja so pokazala tudi, da bi lahko proteosomalni protein (APC/C)– CDH1 povezoval aktivacijo glikolize in celično razmnoževanje in reguliral proteine v ciklusu delitve celice.

[http://www.google.si/imgres?imgurl=http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/8/8d/Protein_PFKFB3_PDB_2axn.png&imgrefurl=http://en.wikipedia.org/wiki/File:Protein_PFKFB3_PDB_2axn.png&usg=__f7qfEIBpPDqqBN3Ctpdg3iHqc1I=&h=813&w=829&sz=410&hl=sl&start=0&zoom=1&tbnid=AgNK2e4TdSHS6M:&tbnh=137&tbnw=138&prev=/images%3Fq%3DPFKFB3%26um%3D1%26hl%3Dsl%26biw%3D1280%26bih%3D578%26tbs%3Disch:10%2C122&um=1&itbs=1&iact=rc&dur=235&ei=qIbATOCFOoqQjAejk7SlCg&oei=pobATNLeNoi6jAfSi_z0CQ&esq=2&page=1&ndsp=21&ved=1t:429,r:17,s:0&tx=65&ty=28&biw=1280&bih=578 Protein PFKFB3 ]

[http://www.google.si/imgres?imgurl=http://www.3drepertoire.org/media/complexes/EM/APCCdhXenopus.jpg&imgrefurl=http://www.3drepertoire.org/em_structures.html&usg=__2gDaVJImVS6R_LAcSjS42SQqw9o=&h=412&w=397&sz=59&hl=sl&start=0&zoom=1&tbnid=pOKTas9QYCeZ_M:&tbnh=121&tbnw=117&prev=/images%3Fq%3D%28APC/C%29%25E2%2580%2593%2BCDH1%26um%3D1%26hl%3Dsl%26biw%3D1280%26bih%3D578%26tbs%3Disch:10%2C228&um=1&itbs=1&iact=rc&dur=177&ei=WofATOHnNNW6jAf4-Z33CQ&oei=WofATOHnNNW6jAf4-Z33CQ&esq=1&page=1&ndsp=21&ved=1t:429,r:13,s:0&tx=53&ty=50&biw=1280&bih=578 Protein (APC/C)]

== Brigita Razboršek: Adhezijski GPCR-ji - Odkrivanje pomena novih receptorjev ==

GPCR, receptorji, povezani z G proteini, znani tudi kot 7TM, sestavljajo največjo družino površinskih celičnih receptorjev, ki jih najdemo v mnogoceličarskih proteomih. Receptorji zaznajo specifičen ligand, prenesejo signal v celico in v njej sprožijo ustrezen znotrajceličen odziv. GPCR-je lahko glede na sekvenčno homologijo razdelimo v šest razredov. Adhezijski GPCR-ji predstavljajo drugi največji razred. V človeškem telesu jih najdemo kar 30.

Adhezijske GPCR definira:

- dolg N-terminalni konec z več funkcionalnimi domenami (najdemo ga na zunajcelični strani),

- zelo zapletena genomska struktura z več introni in izrezovalnimi mesti,

- 7TM regija, ki nima jasnih podobnosti s 7TM regijami drugih GPCR-jev,

- GPCR proteolitično mesto, ki povezuje velike zunajcelične regije s 7TM.

Adhezijskim GPCR-jem njihova raznolika struktura omogoča opravljanje več nalog, ki so odvisne od tkiva in vrste celic, kjer se nahajajo. Pomembno vlogo imajo v imunskem odzivu, pri tumorogenezi in v razvojni biologiji, znanstveniki pa odkrivajo vedno več funkcij, ki jih opravljajo ti edinstveni receptorji.

Viri:
1. Yona, S., Lin, H., Siu, W. O., Gordon, S., Stacey M.: Adhesion-GPCRs: emerging roles for novel receptors. Cell press, 2008,Vol.33,
No. 10, 491-500

2. Bjarnadóttir, T. K., Fredrikson, R., Schiçth, H. B.: The Adhesion GPCRs: A unique family of G protein-coupled receptors with important roles in
both central and peripheral tissues. Cellular and Molecular Life Sciences , 2007, Vol. 64, 2104-2119

== Tisa Primc: Apoptoza inducirana prek smrtnih receptorjev ==
Apoptoza ali programirana celična smrt je naraven in nujno potreben proces, ki poteka v vseh večceličnih organizmih. V procesu smrti se iz organizma odstranjujejo nepotrebne in potencialno škodljive celice. Glavno vlogo pri tem odigrajo encimi kaspaze, ki so pred sproženjem procesa v celici prisotni v obliki cimogenov prokaspaz. Aktivacijo lahko sprožijo znotraj- ali izvencelični signali. Za slednje poskrbijo T limfociti, ki prepoznajo poškodovane in z virusi okužene celice. V ta namen imajo na svojem površju t.i. smrt-inducirajoče ligande, ki se vežejo na smrtne receptorje na membranah nevarnih celic. Ta povezava povzroči na intracelularnih domenah receptorjev določene konformacijske spremembe, ki omogočijo vezavo različnih adapterskih molekul, na katere se nato vežejo iniciatorske prokaspaze. Kompleksu, ki pri tem nastane pravimo DISC (Death Inducing Signalling Complex). Občutljivost celice na apoptotske signale je v veliki meri odvisna od razmerja med pro- in anti-apoptotskimi proteini iz Bcl-2 družine. Pomembno vlogo pri procesu pa odigrajo tudi mitohondriji. Med procesom pride do naluknjanja njihove zunanje membrane, pri čemer se v citosol sprostijo številni pro-apoptotski proteini, med katerimi ima glavno vlogo citokrom C. Sproščeni proteini še dodatno ojačajo signalno pot. Kaskada biokemičnih reakcij privede do morfoloških sprememb: zaradi razbitja citoskeleta se celica skrči, na površini se pojavijo mehurčkasti izrastki, jedro in mitohondriji se razgradijo, DNA pa se razreže na krajše fragmente. V končni fazi apoptoze celica razpade na apoptotska telesca, ki jih nato fagocitirajo sosednje celice in celice požiralke.

== Nataša Simonič: Botulin in tetanus nevrotoksin: struktura, delovanje in terapevtska uporaba ==
Botulin (BoNT)[http://www.ebi.ac.uk/biomodels/ModelMonth/August2010/fig1.png] je eden najbolj smrtonosnih naravnih strupov. BoNT (150kDa), ki ga proizvajajo anaerobne bakterije ''Clostridium botulinum'' [http://www.millennium-ark.net/NEWS/08_Health/08_Health_pics/081201.clostridium.jpg], je zgrajen iz dveh polipeptidnih verig, lahke in težke, ki sta med seboj povezani z disulfidnim mostom. Je nevrotoksin, zavira sproščanje acetilholina v živčnomišičnih stikih in povzroči botulizem oz. mišično ohromelost. Sposobnost botulina za prekinjanje živčnega prenosa so v preteklosti izkoriščali v različne namene, npr. za zdravljenje očesnih obolenj. Danes je njegova uporaba močno razširjena, najdemo ga v botoksu, kot tudi pri zdravljenju aksilarne hiperhidroze (prekomerno potenje pod pazduhami).

Tetanus nevrotoksin (TeNT)[http://www.rcsb.org/pdb/images/1fv3_bio_r_500.jpg?bioNum=2] proizvajajo anaerobne bakterije ''Clostridium tetani'' [http://www.humanillnesses.com/original/images/hdc_0001_0003_0_img0264.jpg]. Po zgradbi je podoben BonT, prav tako tudi po funkciji, tudi TeNT je nevrotoksin, ki inhibira sproščanje acetilholina. To privede do tetanusa, za katerega so značilni močni mišični krči.

Oba toksina uvrščamo med klostridijske toksine (CNT), saj spadata v isti rod. Mehanizem delovanja obeh nevrotoksinov je podoben, le da BoNT deluje na motornevrone, medtem ko TeNT na različne tipe nevronov.

Avtorji članka [http://bio.ijs.si/~zajec/bio2/seminarji/botulin.pdf] so razpravljali o strukturi, mehanizmu delovanja in terapevstki uporabi teh dveh toksinov v medicini in farmaciji. Raziskovanja strukture in mehanizma delovanja BoNT in TeNT so razkrila njune odlike. Uporabili bi jih lahko za izdelavo boljših cepiv ter novih zdravil (npr. nebolezenski klostridiji v vlogi "dostavljalca" protirakavih snovi v tumorske celice).

Za lažjo predstavo kako delujeta BoNT in TeNT si lahko ogledate kratek filmček [http://www.youtube.com/watch?v=ufQSPrLhJFw&feature=related].

== Laura Ogrin: Kooperativni in nekooperativni ionski kanali CNG ==
CNG kanali so ionski prenašalni kanali, katerih delovanje je regulirano z molekulami cNMP. Njihove funkcije v celicah so zelo različne. Običajni CNG so po zgradbi heterotetrameri. Vsaka podenota ima posebno CNBD strukturo, na kateri je vezavno mesto za cNMP. Za odprtje takega kanala je potrebnih več molekul liganda. Mehanizem je kooperativen in poteka prek alosteričnih konformacij.
V raziskavi[http://bio.ijs.si/~zajec/bio2/seminarji/cyclic%20nucleotide%20gated%20channels.pdf] so natančneje preučili zgradbo in delovanje ionskega CNG kanala iz bakterije ''Mesorhizobium loti'' (mlCNG) in ionskega kanala iz celic morskega ježka (CNGK). Kanali mlCNG so homotetrameri. Štiri enake podenote so po zgradbi podobne podenotam klasičnih CNG kanalov. CNGK kanali pa so psevdotetrameri, kar pomeni, da gre za eno daljšo polipeptidno verigo, ki pa je na videz organizirana v štiri različne podenote. Tudi te podenote imajo veliko podobnosti s tistimi v klasičnih CNG kanalih. Kljub podobnostim pa se mlCNG in CNGK razlikujejo od klasičnih CNG kanalov in sicer je bistvena razlika v tem, da mlCNG in CNGK ne delujejo kooperativno, za odprtje kanala pa je potrebna samo ena molekula liganda (cNMP). Do te razlike je najverjetneje prišlo zaradi prilagajanja mehanizmov razmeram v okolju. Tako najdemo v okolju z nizko koncentracijo cNMP-ja pretežno kanale katerih delovanje je odvisno od ene molekule, medtem ko so v okolju z visoko koncentracijo liganda v prednosti kanali s kooperativnim mehanizmom.
S preučevanjem strukture so v raziskavi pojasnili tudi vzroke za selektivnost kanalov za določen ligand. Tako so mlCNG cAMP selektivni, medtem ko CNGK vežejo molekulo cGMP.

== Žan Železnik: Biokemijska in strukturna osnova za trans-v-cis izomerizacijo retinoidov v kemiji vida ==
Pri pretvorbi svetlobnih dražljajev v elektrokemijski signal se 11-cis-retinal pretvarja v all-trans-retinal. Da je ta proces nemoten, se mora all-trans-retinal nenehno regenerirati nazaj v 11-cis obliko. To poteka v vizualnem ciklu, v fotoreceptorskih celicah ter v celicah retinalskega pigmentnega epitela. All-trans-retinal se najprej transportira v celice epitela, in se tam z encimom LRAT esterificira. All-trans-retinil estri so substrat za RPE65, ki katalizira endotermno izomerizacijo all-trans-retinoidov v 11-cis obliko. Produkt, 11-cis-retinol je v večih stopnjah s pomočjo RDHjev oksidiran do zadnjega metaboličnega koraka retinoidnega cikla - 11-cis-retinala. 11-cis-retinal se nato transportira nazaj v fotoreceptorske celice, kar zaključi cikel. Toda čeprav so koraki te metabolične poti znani, pa mehanizmi nekaterih reakcij še vedno niso raziskani.

== Špela Podjed: Strukturne lastnosti RNA-stikal, ki vežejo metabolite ==
RNA-stikala so elementi neprevedenega dela mRNA, ki so sposobni vezave majhnih metabolitov. Do sedaj so jih odkrili že več kot dvajset, še vedno pa niso razkrili vseh lastnosti njihovih struktur. Najprej so jih odkrili in vitro. Ugotovili so, da naravni in umetni aptameri (del RNA, ki veže metabolit) uporabljajo skupne načine za vezavo liganda. Oboji uporabljajo parjenje baz, zlaganje aromatov in stabilizacijo z kovinskimi ioni. Naravni aptameri so večji in ligand s parjenjem baz in terciarnimi interakcijami med oddaljenimi deli vijačnice objamejo z vseh koncev. To zagotavlja veliko afiniteto RNA-stikala do liganda. Naravni aptameri so veliko bolj selektivni in specifični do liganda od njihovih umetnih modelov. Slednji so strukturno namreč preprostejši, vsebujejo manj nukleotidov in tako ne morejo dobro skriti metabolita v notranjost strukture. Poleg tega so odkrili tudi RNA-stikalo, ki je hkrati tudi ribocim, to je glmS [http://www.rcsb.org/pdb/explore/jmol.do?structureId=3L3C&bionumber=1], ki se avtokatalitično cepi ob vezavi metabolita glukozamin-6-fosfata. RNA-stikala so izredno pomembna, saj so zaradi njihove narave zelo primerna za manipulacijo izražanja genov in zaznavanje majhnih metabolitov. V človeku jih do sedaj še niso odkrili, zato so nadvse primerna za razvoj zdravil proti bakterijam.

== Nejc Perme: Mehanizmi zaznavanja glukoze v evkariontskih celicah ==
Glukoza je zelo pomemben vir ogljika in energije za evkariontske celice. Zato so razvile kompleksne mehanizme za natančno zaznavanje sprememb v koncentraciji. V raziskavah, ki so potekale v kvasovkah, so odkrili tri mehanizme za zaznavanje glukoze:

1) Kot zaznavna molekula deluje sama heksokinaza 2. Izkazalo se je, da se heksokinaza 2 lahko nahaja tudi v jedru, kjer neposredno interagira s transkripcijskimi faktorji (npr. Mig1), ki kontrolirajo ekspresijo genov. Da se heksokinaza pomakne v jedro pa mora prej prejeti signal od glukoze.

2) Zaznavni molekuli sta dva proteina v membrani (Rgt2 in Snf3), ki sta homologna transportnim proteinom glukoze. Med seboj se razlikujeta v tem, da se Snf3 odzove na majhne koncentracije glukoze, Rgt2 pa na velike. Odzoveta se na enak način kot heksokinaza z represijo in ekspresijo nekaterih genov (pri tem ne vstopata v jedro)

3) Glukoza se zaznava z GPCR sistemom. Alfa-podenota se odcepi in aktivira adenilat ciklazo. Da postane adenilat ciklaza aktivna je potrebna še glukoza-6-fosfat.

Kako te mehanizmi zaznajo glukozo še ni znano, dokazano pa je, da imajo molekule pomembne vloge pri signalizaciji saj brez njih ne pride do celičnega odziva. Raziskovanje mehanizmov zaznavanja je šele v začetnih fazah, zato lahko pričakujemo, da bodo nadaljnje raziskave uspele razložiti kako naše celice zaznajo glukozo.

== Urška Žbogar: Multifunkcionalnost glikolitičnih encimov ==
Glikoliza je biokemijska pot, ki se je razvila pod anaerobnimi pogoji in v kateri se 1 molekula glukoze pretvori v 2 molekuli piruvata. Ta pot je regulirana s številnimi encimi, za katere so novejše študije pokazale, da so bolj zapleteni, multi-funkcijski proteini, ne pa zgolj enostavne komponente glikolitične poti. Nekateri encimi opravljajo dodatne funkcije, in sicer v
regulaciji transkripcije: heksokinaza (HK)-2, laktat dehidrogenaza A (LDH-A), gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenaza (GAPD) in enolaza (ENO)-1;
regulaciji apoptoze: glukokinaza, HK in GAPD;
stimulaciji celične motilitete: glukoza-6-fosfat izomeraza

Glikoliza je glavni vir proizvodnje energije v pogojih, ko primanjkuje kisika zato je izražanje genov, ki kodirajo glikolitične encime pomembno za prilagoditev na hipoksijo (pomanjkanje kisika). Odziv na hipoksijo je posredovan s transkripcijskim faktorjem HIF-1, ki veže cis-regulatorne elemente za aktivacijo genov za odziv na hipoksijo, vključno s tistimi, ki kodirajo glikolitične encime. Rakave celice pa opravljajo glikolizo s povišano produkcijo laktata kljub prisotnosti zadostne količine kisika. Odvisnost rakavih celic od glikolize se kaže v spremenjenih tumornih mitohondrijih, ki niso sposobni vzdrževati normalnega oksidativnega metabolizma.

V primeru heksokinaze je glikolizna pot povezana z mitohondrijsko oksidativno fosforilacijo
in apoptozo (lokalizacija v mitohondriju). Multifunkcionalnost teh encimov dokazuje tudi lokalizacija glikolitičnih encimov v jedru, kjer sodelujejo kot komponente transkripcijskega koaktivatorja (LDH-A in GAPD) ali represorja (ENO1), medtem ko sama glikoliza poteka izključno v citoplazmi.

== Urban Bezeljak: Na novo odkrite skrivnosti aktomiozinskega delovnega takta ==
Raziskave na primeru biokemijskega aktomiozinskega motorja[http://www.banyantree.org/jsale/actinmyosin/images/actin.gif] so postregle z nekaterimi dognanji, ki so in še bodo pomagali razumeti ostale fiziološke procese od celičnega premikanja do celičnega signaliziranja. Tako kot pri avtomobilskem motorju z notranjim izgorevanjem lahko tudi pri motornem proteinu miozinu definiramo „delovni takt“, korak kjer pride do nastanka mehanske moči. Delovni takt aktomiozina je ključni trenutek v miozinskem ATPaznem ciklu, v katerem služi hidroliza ATP kot vir energije in konformacijskih sprememb, ki povzročijo premik mišičnih filamentov.

[http://en.wikipedia.org/wiki/Myosin Molekula miozina] je sestavljena iz glave (motorne domene), vratu (vzvoda) in dolgega repa, ki se prepleta ter tvori debel mišični filament. Na motorni domeni najdemo aktinske vezavne regije, nukleotidno vezavno mesto ter elemente, ki posredujejo spremembe v nukleotidnem žepu do vzvoda oz. do vezavnih mest za aktin. Ko je na miozinsko glavo vezana molekula ATP, sta aktin in miozin razdružena, ko pa pride do hidrolize, se zaradi nastalih konformacijskih sprememb glava lahko veže na aktin, vzvodna ročica miozina pa v koraku delovnega takta zamahne in premakne filamenta. Sprostitev produktov hidrolize in ponovna vezava ATP označujeta začetek novega mehanokemičnega cikla. Odločilen pomen pri izvedbi učinkovitega miozinskega zamaha igra t.i. aktnska aktivacija, ki onemogoči nastanek jalovega zamaha, pri katerem aktin in miozin nista povezana. Mehanizem preusmeritve reakcijskega pretoka na učinkovito izvedbo biološke funkcije imenujemo kinetična izbira reakcijske poti. Zanjo je značilno, da sistem ubere termodinamsko manj ugodno, a hitrejšo reakcijsko pot, saj je ugodnejša (v našem primeru jalov zamah) kinetično ovirana.

== Margareta Žlajpah: Regulacija HIF-1 proteina ==
"Hypoxia-inducible factors" ali drugače HIF proteini so skupina heterodimernih transkripcijskih faktorjev, ki se odzovejo na pomankanje kisika na celični ravni. Izmed vseh je HIF-1 protein najpomembnejši, saj je HIF-1 proteini tisi, ki je odgovoren za aktivacijo genov, ki kontrolirajo metabolne poti v takem okolju. Odgovor na "hypoxio" vključuje preklop iz aerobnega na anaerobni metabolizem in izražanje proteinov, ki regulirajo celično preživetje ali njeno smrt - apoptozo.

Pomankanje kisika v celici je značilno tako za popolnoma zdrave bolnike (posledica višinskih treningov ali visokih alpinističnih vzponov) kot tudi za tiste, ki so zboleli za rakom. Ena izmed redkih autosomnih bolezni raka je tudi von Hippel Lindau bolezen. V kombinaciji z HIF-1α proteinom, naj bi se VHL gen dekativiral in s tem dovolil rast dobro ožiljenih tumorjev v ledvicah, očesni mrežnici in centralnem živčnem sistemu.

Sam VHL protein (pVHL) pa ima tudi pomembno vlogo pri razgradnji HIF proteinov. Do sedaj je znanih nekaj različnih pVHL odvisnih mehanizmov po katerih se HIF protein razgradi, odkrili pa so tudi pVHL neodvisne mehanizme razgradnje. Po drugi strani pa je translacija še dokaj neodkrito področje biokemije, na katerem se iz dneva v dan pojavljajo nove ideje vendar natančnega mehanizma sinteze HIF proteina še ne poznamo.

Cilj znanstvenikov je dodobra spoznati regulacijo tako sinteze kot tudi razgradnje HIF-1 proteina, saj bi z novimi dognanji na tem področju bili korak bližje izdelavi zdravil proti raku, ter razumevanju odziva telesa na pomankanje kisika.

== Nives Naraglav: Protein kinaze: evolucija dinamično reguliranih proteinov ==
Protein kinaze (PK) so v celicah zelo raznoliki in pogosti encimi, ki z odcepom fosfata iz molekule ATP, fosforilirajo ostale proteine.

Čeprav so si PK v neaktivne stanju med seboj zelo različne, pa obstajajo elementi, ki se pogosteje ponavljajo v aktivnih oblikah več evkariontskih protein kinaz. Takšni elementi so katalitična zanka, aktivacijski segment, GHI domena in F heliks. Da je encim aktiven, morajo biti ti elementi v medsebojni legi, ki omogoča tvorjenje regulatornega in katalitičnega hidrofobnega področja, ki nastaneta z interakcijami med seboj oddaljenih aminokislinskih ostankov.

Med preučevanjem evkariontskih PK in njihovih skupnih predhodnikov so znanstveniki ugotovili, da so prvi tekom evolucije razvili dinamičen način regulacije, ki je vezana na GHI domeno in aktivacijski segment, ki pa jih predhodniki nimajo. V dani raziskavi je podrobneje raziskano aktivno povezovanje elementov prek konformacijskih sprememb ter pomen različnih struktur pri aktivaciji in regulaciji evkariontskih PK.

Razumevanje načina povezovanja katalitičnega ogrodja, ki sestoji iz F heliksa in hidrofobnih področij, s preostali elementi katalitične podenote, je izhodišče za raziskovanje nepravilnosti, drugačnosti v delovanju kinaz.

== Maruša Bratuš: Mitohondriji kot jih ne poznamo ==

Vsi poznamo mitohondrije, ki s pomočjo kisika in piruvat dehidrogenaze oksidativno dekarboksilirajo piruvat do acetil-koencima A, ki je potem v reakcijah Krebsovega cikla dokončno oksidiran do ogljikovega dioksida, pri čemer nastaja energija v obliki ATP, FADH2 in NADH. Večina energije pa potem pride iz oksidativne fosforilacije, ko so elektroni iz NADH preko verige prenosa elektronov prenešeni do kisika, prenos protonov, ki pri tem tudi poteka, pa poganja ATP sintazo. Poznamo pa tudi veliko organizmov, ki preživijo v okolju z zelo malo ali celo brez kisika. Kako preživijo? Njihovi mitohondriji kot končni akceptor elektronov ne potrebujejo kisika, saj uporabijo druge molekule, ki so na voljo, na primer nitrate iz okolja ali endogeno proizveden fumarat. Produkt njihovega dihanja zato ni voda, temveč nitriti ali sukcinat. Pri tem je pri eukariontih pomemben encim fumarat reduktaza, ki je strukturno soroden aerobnemu encimu sukcinat dehidrogenaza, funkcijo pa ima tako kot fumarat reduktazni kompleksi v prokariontih. Posebna vrsta mitohondrijev pa lahko kot donorje elektronov v sintezi ATP uporablja tudi anorganske sulfide. Za razlago raznolikosti mitohondrijev obstajata dve teoriji. Obe pa vključujeta možnost evolucijskih modifikacij podedovanih ali pridobljenih genov, ki naj bi izvirali neposredno iz genoma prednikov mitohondrijev, ki je bil najverjetneje individualna anaerobna eubakterija.

== Sabina Kolar: Povezava med signalom inzulina in glukoznim prenašalcem ==

Inzulin je majhen hormon, katerega glavna funkcija je regulacija metabolizma ogljikovih hidratov in maščob v telesu. Izloča se iz ß-celic pankreasa kot odgovor na povišano koncentracijo glukoze v krvi. Preko krvnega obtoka se prenese do tarčnih celic mišičnega in maščobnega tkiva, kjer se usede na specifičen tirozin-kinazni receptor INS-R. Preko zapletene kaskade spodbudi celico k absorbciji glukoze, s čimer je ohranjena normalna koncentracija glukoze v krvi tudi po zaužitem obroku.

IRS je inzulin receptor substrat, ki po fosforilaciji z INS-R aktivira PPIn 3-kinazo, ta pa pretvori membranski fofatidilinositolbisfosfat ali PtdIns(4,5)P2 v trisfosforiliran PtdIns(3,4,5)P3. Nastali produkt je nujno potreben za aktivacijo kinaze PDK1, ki pa fosforilira še eno (serin/treonin) kinazo Akt. [http://www.shrani.si/f/3d/Xx/3JJwNshp/vpliv-inzulina-na-transp.jpg slika]

Končni cilj te inzulin-stimulirane kaskade je transport glukoznega prenašalca iz citoplazme na plazmalemo. Glukozni transporter ali GLUT4 se prvotno nahaja v membrani intracelularnega kompartmenta, ob stimulaciji z inzulinom pa se le-ta prenese na plazmalemo in se z njo združi. GLUT je tako transportiran na zunanjo stran membrane, kjer lahko opravlja svojo funkcijo.

Kljub dolgoletnim raziskovanjem te kaskade, pa je še vedno odprto vprašanje, kako in preko katerih molekul pa signal prepotuje od Akt do tega GLUT4 vsebovanega vezikla, oziroma kateri je tisti substrat Akt-a, ki vpliva na GLUT4 translokacijo do plazmaleme. Do sedaj so znanstveniki identificirali tri potencialne kandidate: AS160, PIKfyve in synip.

== Elmina Handanović: Biokemijski pristop k staranju ==

Ljudje si že od nekdaj želijo, da bi preprečili posledice staranja ter podaljšali svojo življenjsko dobo. Odkrili so že več snovi, ki staranje upočasnjujejo in varujejo pred boleznimi, ki jih prinaša samo staranje in številni drugi dejavniki. Mnogo teh snovi ima značilno lastnost- antioksidativno sposobnost. Antioksidant je molekula, ki zavira ali pa celo prepreči oksidacijo drugih molekul. Pri dihanju in tvorbi energijsko bogatih molekul, nastanejo prosti radikali (npr. superoksidni ioni, ki spadajo med reaktivne kisikove zvrsti), ki pa so naši sovražniki. Radikal ima en nesparjen elektron in hitro reagira s številnimi biološkimi molekulami v celicah. V telesu radikali sprožijo radikalske reakcije, katere lahko poškodujejo naše celice. Naloga antioksidanta je prekinitev teh reakcij ter vezava na proste radikale, kar omogoča da se radikali nevtralizirajo. Radikali lahko poškodujejo tudi DNK in s tem povzročijo mutacije, ki privedejo do rakavih obolenj. Presežek radikalov pospešuje staranje in uničuje celice. Prooksidanti v nasprotju z oksidanti pospešujejo staranje človeškega organizma. Oksidacija biopolimerov z reaktivnimi kisikovimi vrstami (ROS) igra vodilno vlogo pri osiromašenju vitalnih funkcij celic. Stopnja oksidacije DNA, proteinov in lipidov se povečuje s staranjem. To je lahko posledica povečanja reaktivnih kisikovih zvrsti ali njihovega dolgotrajnega delovanje na celico, kaže pa se tudi v zmanjšanju količine antioksidantov, ki se s starostjo zmanjšuje.

== Zala Rot: Homologi mitohondrijskega razklopnega proteina UCP1 ==
Mitohondrijski razklopni proteini (uncoupling proteins ali krajše UCP-ji) so integralni proteini, ki se nahajajo na notranji mitohondrijski membrani celic rjavega maščobnega tkiva (adipocitih). Njihova naloga je uravnavanje toka protonov. Že dalj časa poznajo UCP1, pred kratkim pa so odkrili dva njegova homologa, UCP2 ter UCP3. Slednja prav tako regulirata tok protonov, menijo pa, da nadzorujeta tudi nastajanje superoksida in ostalih reaktivnih kisikovih spojin. Nedavne raziskave so pokazale, da imajo UCP-ji pomembno vlogo pri patogenezi diabetesa tipa 2 in termoregulaciji, saj protonov ne porabljajo za nastanek ATP molekule, ampak delujejo nesklopljeno z ATP sintazo, kar pa povzroča sproščanje toplote. Signal za termoregulacijo dobijo prek hormonov, ki jih izloči hipotalamus. UCP proteini so strukturno transmembranski kanalčki, zgrajeni iz šestih α heliksov, ki prebadajo notranjo membrano mitohondrija. Heliksi so v membrani razporejeni antriparalelno, kar pa povzroči, da se vijačnice povezujejo s hidrofilnimi zavoji,ki so topne v matriksu. Imajo obliko dimera, saj po trije heliksi skupaj tvorijo po eno podenoto. Notranjost kanalčka je hidrofilna, zavoji pa tvorijo nekakšno vezavno mesto, ki selektivno prepušča molekule skozi kanalček. Prevelika ekspresija UCP2 povzroči zaviranje sekrecije inzulina, kar pa povzroča tveganje za nastanek diabetesa tipa 2, zato lahko nadaljnje raziskave privedejo do novih možnosti zdravljenja.

== Kaja Rupar: Sirtuini - reguliranje mitohondrija ==

Sirtuini so od NAD+ odvisni proteini. Sesalci vsebujejo sedem različnih sirtuinov (SIRT 1-7), med katerimi se trije nahajajo v mitohondriju (SIRT 3-5). Ti trije sirtuini regulirajo metabolizem, signaliziranje in apoptozo.

SIRT3 s tem, ko deacetilira dolgo verigo acil-CoA dehidrogenaze, aktivira jetrni lipidni katabolizem. Zato so tiste miši v času posta, katerim so znanstveniki pri eksperimentu odvzeli SIRT3, posledično zmanjšale oksidacijo maščobnih kislin in tudi količina sintetiziranega ATPja se je zmanjšala. Prav tako se je mišim v času posta, katerim je bila odvzeta acetil-CoA sintetaza2 (AceCS2), v skeletnih mišicah zmanjšala produkcija ATPja za 50%. To pa zato, ker je AceCS2 substrat proteina SIRT3.

Mitohondrijski sirtuini igrajo pomembno vlogo tudi pri prenosu elektronov, ki so proizvod razpada glukoze, aminokislin in maščobnih kislin. Znanstveniki so ugotovili, da sirtuini modificirajo ATP sintazo in štiri komplekse proteinov vključenih v verigo prenosa elektronov z deacetilacijo.
Pri citratnem ciklu sta pomembna predvsem proteina SIRT3 in SIRT4. SIRT3 na citratni cikel vpliva neposredno preko deacetilacije in aktivacije AceCS2 ter glutamat dehidrogenaze (GDH), SIRT4 pa inhibira delovanje GDH.

Znanstveniki so tudi ugotovili, da SIRT5 aktivira cikel uree tako, da deacetilira in aktivira CPS1; to je ligaza, potrebna za odstranjevanje amonijaka, ki nastane pri katabolizmu aminokislin.

Pri nadzoru apoptoze pa si raziskave nasprotujejo. Znanstveniki so namreč odkrili pro in anti-apoptotsko vlogo SIRT3.

== Filip Kolenc: Post-translacijske modifikacije v signalni integraciji ==

Post-translacijske modifikacije (PTM) lahko spremenijo lasnosti proteina, z dodatkom kemične skupine ali nekim drugim proteinom na enega ali več njegovih aminokislinskin ostankov.

PTM so visoko dinamične, v večji meri reverzibilne, časovno ločene in se lahko pojavijo ena za drugo na nekem ostanku v proteinu.
Za kontrolo in sledenje sprememb v celici obstajajo modularne proteinske domene, ki lahko specifično prepoznajo te modifikacije. Za primer si lahko vzamemo protein Grb2, ki vsebuje SH2 domeno, ki lahko veže fosforilirane tirozinske ostanke nekega drugega proteina.

Nekateri primeri PTM so: fosforilacija, ubikvitinacija, acetilacija, hidroksilacija ter metilacija.
Primer ubikvitiniranja:[http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/7f/Ubiquitylation.png].
Te modifikacije igrajo pomembno vlogo pri celičnem signaliziranju. Njihovo prepletenost in medsebojne vplive lahko najbolje ponazorimo pri signalizaciji receptorja za epidermalni rastni factor (EGFR) in pri smrtnem receptorjeu [http://www.sgul.ac.uk/depts/immunology/~dash/apoptosis/tnfr.jpg (TNFR) ]. Pomembno vlogo imajo pa tudi pri odgovoru na poškodbe DNA (DDR) in pri mehanizmu zaznavanja kisika.

Pomembnost post-translacijskih modifikacij narašča, saj so bila sprva opisane le pri reguliranju encimske aktivnosti fosforilaz kinaz, protein kinaze A in proteinske degredacije, sedaj pa jih najdemo prisotne v skoraj vsakemu celičnemu procesu.

== Janja Juvančič: Uvoz proteinov v mitohondrij ==

Glede na endosimbiotsko hipotezo, mitohondriji izhajajo iz starodavne [http://en.wikipedia.org/wiki/Proteobacteria α‑proteobakterije] (gram-negativna bakterija) in tako kot Gram-negativne bakterije tudi mitohondriji vsebujejo dve membrani(zunanjo in notranjo) in dva vodna prostora(medmembranski prostor in matriks). [http://en.wikipedia.org/wiki/Mitochondrial Mitohondriji] so ohranili kompleten genetski sistem v matriksu, vendar le 1% mitohondrijskih proteinov kodira mitohondrijski genom, ki sintetizira proteine v matriksu. Ostalih 99% proteinov pa kodirajo jedrski geni. Jedrno kodirani proteini se sintetizirajo kot prekurzorji na citosolnih ribosomih in se od tam uvažajo v različne organele v celici. Do leta 2003, sta bili znani le dve glavni poti za uvoz proteinov v notranjo membrano in matriks, nadaljnje raziskave so privedle do številnih novih uvoznih komponent in uvoznih poti v medmembranski prostor in zunanjo membrano, kjer potekajo življenjsko pomembni procesi.

Eden izmed novo odkritih uvoznih sistemov:
Mitohondrijski prekurzorji zaznavajo signale v dveh skupinah: prva skupina je širjenje N-konca prekurzorjev(15-50 aminokislin), presekvence(dodani del) se odstranijo z proteolitsko cepitvijo med uvozom v mitohondrij. Druga skupina, so prekurzorni proteini, ki niso sintetizirani z možnostjo razširitve, vendar zaznavajo notranje signale. Obe vrsti signalnih sekvenc prepoznajo receptorji, vezani na translokazo imenovano TOM-kompleks na zunanji mitohondrijski membrani in se prenesejo preko presekvenčne translokaze notranje mitohondrijske membrane-kompleksTIM23. Nato se bočno sprostijo v notranjo membrano in se v celoti uvozijo v matriks s pomočjo presekvenčne translokaze-povezane z motorjem(PAM).

== Barbara Berki: Evolucija mitohondrijev ==

Ena izmed najbolj znanih teorij o razvoju mitohondrija je endosimbiotska teorija, ki pravi, da so mitohondriji direktni potomci bakterijskih endosimbiontov. To evolucijsko sled so raziskovalci odkrili s pomočjo mitohondrijske sekvence genov, torej tako da so skušali razčleniti in preučiti mitohondrijski genom. Le-ta namreč ni pri vseh vrstah enak, saj je tekom razvoja prihajalo do sprememb tudi na mtDNA. Zanimivo pa je, da se določene lastnosti mitohondrijskega genoma, kot so tipični manjkajoči geni, prenašajo skozi celotno evolucijo in se pri tem ne spreminjajo. Vendar pa nekatere karakteristike genoma izpodbijajo to teorijo in so bolj v prid vodikovi hipotezi, ki dovoljuje možnost, da sta se evkariontska celica in mitohondrij razvila simultano z zlitjem arhabakterij, ki za delovanje potrebujejo vodik in alfa-proteobakterij, ki med delovanjem proizvaja vodik.
Mitohondrijski genom delimo na dve različni vrsti, in sicer na predniškega in na pridobljenega. Oba sta značilna za točno določene vrste/organizme in imata tudi vsak svoje lastnosti, ter sta tudi vsak po svoje prispevala k razvoju mitohondrija in jedra kot ju poznamo danes. Kako pa se je mitohondrijski genom razvil na toliko načinov v evkariontski liniji, pa znanstveniki še ne vedo.

== Dino Ščuk: Mehanizmi tvorbe lipidnih telesc ==

Številni organizmi v svojih celicah skladiščijo ali transportirajo lipide. Lipidna telesca oziroma lipidne kapljice so z lipidi bogati organeli, ki so prisotni v vseh organizmih, kot so rastline,živali, prokarionti in kvasovke. Te kapljice so obdane s številnimi specifičnimi proteini, kateri se od organizma do organizma razlikujejo. V semenih pri rastlinah je ta glavni protein, ki obdaja lipidno telo oleosin, v maščobnih celicah živali je to perilipin, ki v procesu diferenciacije lipidne kapljice zamenja ADRP (adipose differentiation related protein), v mišičnih celicah pa apolipoprotein B, ki veže amfipatične molekule in oblikuje partikel VLDL. Te proteini imajo pomembno vlogo pri zaščiti teh telesc pred lipazami, ki hidorilizrajo triacilglicerole v proste maščobne kisline in glicerole. Lipidno jedro teh kapljic vsebuje številne triacilglicerole (TAG) in holesterolne (živali) ali sterolne estre (rastline). Lipidne kapljice se sintetizirajo na mikrodomenah endoplazemskega retikuluma (ER), ki vsebujejo lipidne biosintetske encime, kot tudi specifične proteinske komponente, ki uravnavajo sintezo in velikost teh telesc. Skoraj vsi lipidni in proteinski skupki sintetizirani na ER, se z odcepitvijo sprostijo bodisi v citoplazmo ali lumen ER. Posebnost lipidnih kapljic so mlečni kroglasti lipidi, ki se s sekrecijo izločijo iz celice in vstopijo v Golgijev aparat kot tudi njihov dvokomponentni ovoj okoli lipidnega jedra, ki sestoji iz plašča ADRP ter iz plazemskega butirofilin–ksantin oksidaznega kompleksa.

== Luka Bevc: Hormon občutljiva lipaza ==

Hormone-sensitive lipase [http://www.jlr.org/content/43/10/1585/F1.large.jpg (HSL) ] je že nekaj desetletij znan encim, za katerega so dolgo časa domnevali, da ima samo eno funkcijo in sicer, da v maščobnem tkivu katalizira hormonsko stimulirano lipolizo triacilglicerolov. Vendar zadnje raziskave zavračajo to tezo, saj so ga odkrili v mnogih organih, kje opravlja veliko različnih funkcij. Te so pokazale, da je zmožen hidrolizirati triacilglicerole, diacilglicerole, monoacilglicerole, holesterilne estre, ter še nekaj drugih lipidov in vodotopnih substratov. HSL je bil eden prvih encimov pri katerem so odkrili regulacijo z reverzibilno fosforilacijo, katero katalizira od cikličnega adenozin monofosfata (cAMP) odvisna protein kinaza. Kljub dejstvu, da je protein dolgo poznan, raziskave njegovega delovanja ter zgradbe niso potekale zaradi nezmožnosti priprave čistega proteina.

Povezava do članka: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1224062/pdf/14725507.pdf

== Tjaša Bigec: Zasvojenost z glutaminom: Nova tarča v boju z rakom ==

Večina vrst rakov je za njihovo kontinuirano rast in preživetje odvisna od visoke stopnje aerobne glikolize. Nekatere rakave celice kažejo odvisnost od glutamina, kljub dejstvu, da je glutamin neesencialna aminokislina. Visoka stopnja absorbcije glutamina, ki jo kažejo od glutamina odvisne rakave celice, se ne odraža izključno le v njegovi vlogi kot donorja dušika za biosintezo nukleotidov in aminokislin. Glutamin namreč igra pomembno vlogo tudi pri absorbciji esencialnih aminokislin in pri vzdrževanju aktivacije [http://en.wikipedia.org/wiki/Mammalian_target_of_rapamycin mTOR kinaze ]. Predvsem je pomemben mTORC1, saj je glavni regulator rasti celic in aktivira translacijo proteinov ter inhibira makroavtofagijo. V mnogih rakavih celicah je glutamin primaren mitohondrijski substrat, ki je potreben za vzdrževanje mitohondrijskega membranskega potenciala in za NADPH proizvodnjo, katera je potrebna za sintezo makromolekul. Aktivacija [http://en.wikipedia.org/wiki/Myc Myc transkripcijskega faktorja ] je ena izmed najpogostejših opaženih onkogenih dogodkov pri raku in je znano, da vodi do napredovanja rakov pri ljudeh. Nedvomno pa je zanimivo, da glutaminsko presnovo lahko izkoriščamo tudi v terapevtske koristi za zdravljenje raka. Absorbcijo glutamina je namreč mogoče zatreti z L-asparaginazo, fenilbutiratom, preko inhibicije ASCT2 ter še na številne druge načine.

== Tjaša Berčič: Naddružina tiolaz: Kondenzirajoči encimi, ki katalizirajo različne reakcije ==

Tiolaze so ubikvitinski encimi, ki imajo pomembno vlogo v biokemijskih poteh. Na splošno jih delimo v dve obsežni skupini razgrajevalnih in biosintetskih tiolaz, ki ji najdemo tako v ekvariontih kot v prokariontih. 3-ketoacil-CoA tiolaza spada med razgrajevalne tiolaze in sodeluje tudi pri beta oksidaciji maščobnih kislin. Encimi iz naddružine tiolaz katalizirajo tudi nastanek vezi C-C s pomočjo tioestrsko odvisne Claisenove kondenzacije( sinteza dveh molekul acetil-CoA iz acetoacetil-CoA).To so tako imenovane acetoacetil-CoA tiolaze. Ta kondenzacija ima bistven pomen v encimatskih poteh pri sintezi maščobnih kislin, steroidov in poliketidov (sekundarnih metabolitov).

Vsi encimi naddružine tiolaz so dimeri ali dimeri dimerov (tetrameri). Lahko jih razdelimo v tri poddružine. Katalitično mesto vsake podenote je tvorjeno z ostanki enake podenote in je stabilizirano z interakcijami sosednjih podenot. Ohranjeno jedro vsake podenote sestavljata dve polovici, N-terminalni in C-terminalni konec, ki imata enako βαβαβαββ topologijo. Aktivno mesto se nahaja na vrhu štirih kratkih zank, ki izhajajo iz ohranjenega jedra. Velika raznolikost drugih površinskih zank, ki štrlijo iz ohranjenega jedra pomaga doseči raznolikost specifičnosti substrata in katalitično specifičnost encimov naddružine tiolaz.

Genetsko pomanjkanje teh encimov povzroči različne bolezni, zato je natančno razumevanje biološke strukture te kondenzacije zelo pomembno tudi za razvoj novih antibiotikov.

== Veronika Rovanšek: yin-yang v biokemiji kobalamina ==

Vitamin B12, poznan tudi kot kobalamin, je vodotopen vitamin in eden od devetih vitaminov B. V organizmu je pomeben za normalno delovanje možganov, živčnega sistema in pri sintezi krvi. Sodeluje pa tudi pri DNA sintezi, maščobno-kislinski in energijski produkciji. Pomemben je v hitrodelečih se celicah, kot je naprimer v kostnem mozgu. Danes ga znamo sintetizirati v laboratoriju s pomočjo fermentacije v bakterijah. V naravi ga proizvajajo le alge in bakterije, nekaj malega pa tudi človek.
Dva glavna kofaktorja vitamina B12 sta adenozilkobalamin(AdoCbl) in metilkobalamin (MetCbl). V naravi se kofaktor združuje z encimskima poddružinama:
-izomerazo.To je preureditev, pri kateri se H4 premešča med dvema sosednima atomoma. Skupna zamenjava na drugi nadomestni X atom. X predstavlja C atom z nadomestnim O2 atomom iz alkohola ali amin. Je homolitična reakcija in poteka na karboksilnem koncu.
-metiltransferazo. Metil (-CH3) skupina se premešča med dvema molekulama. Je heterolitična reakcija in poteka na amino koncu.
Amino in karboksilni konec sta aktivirana specifično, med tem ko je sredinski del B12 nastopa v obeh ciklih. Predvidevajo, da je faktor reaktivnosti organo-kovinske vezi odvisna od homolitičnega (izomeraza) in heterolitičnega (metiltransferaza) razcepa. Kristalna struktura metionin sintaze in metilmalonil-CoA mutaze bo vodila nadaljne eksperimente.

== Maja Kogoj: Kontrola metabolizma s cirkadianim ritmom in obratno ==

Biološki ritmi so pomembna pridobitev v evoluciji, saj se organizmi z njihovo pomočjo lažje prilagajajo na periodično spreminjanje razmer v okolju. Biološke ritme delimo v dve skupini: zunanje in notranje. Zunanji ritmi nastanejo kot neposredna posledica delovanja okolice (npr. svetloba, temperatura), notranji ritmi pa sledijo notranji biološki uri. Biološki ritmi se znotraj celotnega organizma in znotraj posameznih celic ponavljajo s frekvencami od nekaj let do nekaj milisekund. Ritmom, ki se ponavljajo na 24 ur, pravimo [http://www.google.si/imgres?imgurl=http://www.glimmerveen.nl/Loes/Dagcyclus.jpg&imgrefurl=http://www.glimmerveen.nl/LE/biological_clock.html&usg=__KQkwrfBoFIKq3tKhMvpD3q8HEPg=&h=342&w=470&sz=102&hl=sl&start=12&sig2=ZbXyZvs0fYgs_-gty7qtBA&zoom=1&tbnid=cQu0Q9TVasN6XM:&tbnh=160&tbnw=220&ei=jFsSTbGAOpCQjAewsZT1BQ&prev=/images%3Fq%3Dcircadian%2Brhythm%26um%3D1%26hl%3Dsl%26biw%3D987%26bih%3D636%26tbs%3Disch:10,600&um=1&itbs=1&iact=hc&vpx=534&vpy=203&dur=1863&hovh=191&hovw=263&tx=121&ty=128&oei=gVsSTcekB8St8gOIkeD9Bg&esq=2&page=2&ndsp=12&ved=1t:429,r:6,s:12&biw=987&bih=636 cirkadiani ritmi]. Najbolj znana cirkadiana ritma pri človeku sta ritem spanja in budnosti ter ritem telesne temperature. Cirkadiani ritem je lasten telesu in je prirojen, torej genetsko določen in je izredno koordiniran transkripcijsko-translacijski sistem, ki se zanaša na dinamične spremembe v stanju kromatina. Ima stalno periodo, ki je običajno nekoliko daljša od 24 ur. Takt daje notranja ura s spodbujevalcem / ritmovnikom v anatomskem centru cirkadiane ure, suprahiazmatskem jedru medmožganov [http://www.google.si/imgres?imgurl=http://healthysleep.med.harvard.edu/_i/200.jpg&imgrefurl=http://healthysleep.med.harvard.edu/image/200&usg=__TCFPNGOkB4W_1uh2fJIJiIc5HPY=&h=475&w=525&sz=46&hl=sl&start=0&sig2=Gqwo0-YX1etrohZTkKSbQg&zoom=1&tbnid=cR4Cg2KXIlUyXM:&tbnh=159&tbnw=153&ei=mFoSTYqXKcil8QPH2IWFBw&prev=/images%3Fq%3Dsuprachiasmatic%2Bnucleus%26um%3D1%26hl%3Dsl%26biw%3D987%26bih%3D636%26tbs%3Disch:1&um=1&itbs=1&iact=rc&dur=371&oei=mFoSTYqXKcil8QPH2IWFBw&esq=1&page=1&ndsp=12&ved=1t:429,r:0,s:0&tx=71&ty=97 (SCN)], katerega dejavnost spodbuja osvetljenost mrežnice, zavira pa melatonin iz [http://www.google.si/imgres?imgurl=http://www.rickrichards.com/chakras/pituitary_brain2a.jpg&imgrefurl=http://www.rickrichards.com/chakras/Chakras1d.html&usg=__URj04Q0WDm1lJxakpOr2Q-3oy4U=&h=385&w=400&sz=24&hl=sl&start=0&sig2=2X7VVYHOnNAZgTOGkNWtmA&zoom=1&tbnid=JIft0h7Z3CQKqM:&tbnh=155&tbnw=161&ei=L1sSTYSMDcih8QOc9vD-Bg&prev=/images%3Fq%3Dpineal%2Bgland%26um%3D1%26hl%3Dsl%26biw%3D987%26bih%3D636%26tbs%3Disch:1&um=1&itbs=1&iact=rc&dur=365&oei=L1sSTYSMDcih8QOc9vD-Bg&esq=1&page=1&ndsp=13&ved=1t:429,r:9,s:0&tx=93&ty=73 epifize ](češerike). Pri ljudeh se večina fizioloških funkcij spreminja sinhrono s ciklusom budnosti in spanja, torej s periodo 24 ur. Sodelovanje med cirkadiano uro in celičnim metabolizmom se pojavlja na različnih nivojih. Glavna pri celičnem metabolizmu je sinteza [http://www.google.si/imgres?imgurl=http://course1.winona.edu/sberg/ChemStructures/Nad.gif&imgrefurl=http://course1.winona.edu/sberg/241f01/Lec-note/Respira.htm&usg=__pFiAIGhQhuTQuGAv_ozeMZELaDY=&h=299&w=499&sz=8&hl=sl&start=1&sig2=PC_hZdx8iIVnQuEJ5lFoag&zoom=1&tbnid=yuP_kVQFbP8MiM:&tbnh=78&tbnw=130&ei=4FoSTcr1GtS48gPhjKmDBw&prev=/images%3Fq%3Dnad%252B%26um%3D1%26hl%3Dsl%26biw%3D987%26bih%3D636%26tbs%3Disch:1&um=1&itbs=1 NAD+] , proces na katerega vpliva cirkadiana ura. Sprememba nivoja NAD+ lahko vpliva na številne znotrajcelične poti.

== Kristina Bremec: Evkariontski transkripcijski faktorji kot direktni senzorji hranil ==

Za celice velja, da morajo biti sposobne prepoznati spremembe v koncentraciji nekega metabolita in se nanje primerno odzvati z aktivacijo ali represijo ekspresije genov, ki sodelujejo pri razgradnji tega metabolita.
Pri evkariontski kvasovki [http://www.google.com/imgres?imgurl=http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/d/d9/S_cerevisiae_under_DIC_microscopy.jpg/240px-S_cerevisiae_under_DIC_microscopy.jpg&imgrefurl=http://sl.wikipedia.org/wiki/Saccharomyces_cerevisiae&usg=__xpzvv4LJtPbesC4naRtPWJ-DNaQ=&h=240&w=240&sz=6&hl=sl&start=39&zoom=1&tbnid=UIzImqsakq-goM:&tbnh=125&tbnw=121&prev=/images%3Fq%3Dsaccharomyces%2Bcerevisiae%26hl%3Dsl%26sa%3DX%26rls%3Dcom.microsoft:sl:IE-SearchBox%26rlz%3D1I7ADBF_en%26biw%3D1209%26bih%3D551%26tbs%3Disch:1&itbs=1&iact=rc&dur=167&ei=7ccTTZHvMMuSswa3ysTVDA&oei=2ccTTZKDBca38QPg082EBw&esq=4&page=3&ndsp=20&ved=1t:429,r:12,s:39&tx=47&ty=41 Saccharomyces cerevisiae] gre za direktno modulacijo transkripcijskih faktorjev z majhnimi molekulami metabolitov.

S. cerevisiae lahko uporabi prednostne ali manj prednostne vire dušika. [http://www.google.com/imgres?imgurl=http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/ff/Prolin_-_Proline.svg/156px-Prolin_-_Proline.svg.png&imgrefurl=http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Prolin_-_Proline.svg&usg=__UQvvr9IwPAIhZ5GSoufddoZBlRk=&h=120&w=156&sz=3&hl=sl&start=0&zoom=1&tbnid=uUueliJY-NT8UM:&tbnh=96&tbnw=124&prev=/images%3Fq%3Dprolin%26hl%3Dsl%26sa%3DX%26rls%3Dcom.microsoft:sl:IE-SearchBox%26rlz%3D1I7ADBF_en%26biw%3D1209%26bih%3D551%26tbs%3Disch:1%26prmd%3Divns&itbs=1&iact=rc&dur=210&ei=1soTTY61L5K08QP1ob2EBw&oei=1soTTY61L5K08QP1ob2EBw&esq=1&page=1&ndsp=19&ved=1t:429,r:0,s:0&tx=86&ty=78 Prolin], kot manj prednostni vir dušika je kot metabolit v celico transportiran preko Gap1p in Put4p. Da ga celica lahko uporabi kot vir dušika, mora biti v mitohondriju pretvorjen v glutamat. Pretvorba poteče preko aktivacije Put3p, ta pa vključi transkripcijo genov PUT1 in PUT2. Put3p je transkripcijski aktivator, dimer, vezan na DNA PUT1 in PUT2, ki se pri neposredni interakciji s prolinom spremeni iz transkripcijsko neaktivne v aktivno obliko. Pri tem gre skozi konformacijsko spremembo, rezultat le te pa je razkritje aktivacijske domene proteina.

V primeru galaktoze kot metabolita, govorimo o kontrolirani ekspresiji GAL genov kvasovk, ki zagotavlja kontrolo transkripcije genov, produkti katerih so potrebni za metabolizem galaktoze. V prisotnosti galaktoze so aktivni in galaktoza je pretvorjena v glukozo-1-fosfat.
Predlagana sta bila dva modela molekularnega mehanizma s katerim poteče aktivacija GAL genov. Prvi je nedisociacijski, pri katerem aktivacija poteče preko tridelnega kompleksa, tvorjenega med Gal4p, Gal80p in Gal3p, drugi pa je disociacijski in pravi, da Gal80p disocira od Gal4p in pride šele nato v interakt z Gal3p.

== Špela Umek: Membranski lipidi: lokalizacija in delovanje ==

Membranski lipidi predstavljajo razred molekul z veliko strukturno diverziteto in širokim spektrom bioloških funkcij. V celični membrani se ne porazdeljujejo homogeno, ampak tvorijo številne mikrodomene, ki se med seboj razlikujejo v sestavi in fizikalnih lastnostih; hkrati je tudi [http://www.nature.com/nrm/journal/v9/n2/fig_tab/nrm2330_F2.html; sinteza] določenih strukturnih lipidov znotraj celice prostorsko omejena. Asimetrična razporejenost lipidov je posledica mnogih faktorjev, vključno z biofizikalnimi lastnostmi lipidov, da lahko spontano preidejo lipidni dvosloj, in prisotnostjo transporterjev, ki sodelujejo pri lipidni translokaciji, in ima velike funkcionalne posledice na membrani.

Membranski lipidi se lahko pojavijo v različnih fazah, odvisno od njihove strukture in okolja. Te faze imajo specifične lastnosti, ki določajo orientacijo in mobilnost membranskih lipidov in proteinov, in tako vplivajo na funkcionalnost membrane. Fazne separacije znotraj lipidnega dvosloja povzročijo različna področja z različnimi razporeditvami lipidov in faznimi lastnostmi. Ob prečkanju [http://www.nature.com/nrm/journal/v9/n2/images/nrm2330-i3.jpg; fazne meje] pride do sprememb v eni fazi ali v dveh sočasnih fazah, ali celo v treh različnih koeksistenčnih fazah. Tako kot alosterični encimi omogočajo celici pridobiti nadzor nad metabolnimi aktivnostmi preko kooperativvnega delovanja encimskih podenot, tako imajo celice prednosti zaradi kooperativnega delovanja membran. Fazna separacija namreč ustvari fazno mejo s posebnim statusom: so fizične lokacije, na keterih se lastnosti membrane nenadno spremenijo. Celice te ostre spremembe uporabijo, da združijo skupaj določene komponente ali med seboj ločijo druge. Fazne meje so odvisne od lipidne sestave, vezanih ionov in agregacijskega stanja membranskih komponent, tako lahko majhne spremembe naštetih parametrov kontrolirajo fazno delovanje.

Povezava do članka: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2642958/

== Petra Gorečan: Leptin in uravnavanje telesne teže pri sesalcih ==
[http://www.google.com/imgres?imgurl=http://www.3dchem.com/imagesofmolecules/Leptin.jpg&imgrefurl=http://www.3dchem.com/molecules.asp%3FID%3D154&usg=__ukDnKKVlM_htJb6mF1OR1hunVoA=&h=354&w=349&sz=32&hl=sl&start=0&zoom=1&tbnid=uX7W6rZUZxG_0M:&tbnh=134&tbnw=132&prev=/images%3Fq%3Dleptin%26hl%3Dsl%26sa%3DX%26rls%3Dcom.microsoft:sl:IE-SearchBox%26rlz%3D1I7ADBF_en%26biw%3D1209%26bih%3D551%26tbs%3Disch:1%26prmd%3Divns&itbs=1&iact=rc&dur=156&ei=ZScsTf3eEYTW4gaF1smACw&oei=RScsTbqsNs6Eswb80uneBw&esq=3&page=1&ndsp=18&ved=1t:429,r:2,s:0&tx=80&ty=100 Leptin] je hormon, ki ga izločajo maščobne celice – adipociti, v belem maščobnem tkivu. Je produkt gena ob (obese), ki so ga prvič izolirali iz laboratorijskih miši. Leptin in leptinska rezistenca (neodzivnost na leptin) imata pomembno vlogo v patogenezi debelosti.

V plazmi so prisotni topni leptinski receptorji, ki delujejo kot vezavne beljakovine za leptin. V možganih so receptorji razporejeni na več področjih: v [http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/c/ce/Brain_chrischan_thalamus.jpg hipotalamusu], malih možganih, horioidnem pletežu in endoteliju možganskih kapilar. Leptin aktivira specifične receptorje v hipotalamusu, ki prek izražanja več nevropeptidov uravnavajo apetit in porabo energije v telesu. Najbolje poznan je nevropeptid Y (NPY). Leptinski receptorji spadajo v skupino citokinskih receptorjev. Aktivacija leptinskih receptorjev v možganih aktivira prenosnik signalov in aktivator transkripcije JAK (Janus Kinase).

Na različnih vrstah sesalcev so ugotovili, da zdravljenje z rekombinantnim leptinom zmanjša telesno težo. Rezultat ene od opravljenih raziskav je pokazal, da naj bi do zmanjšanja telesne teže in maščobne mase pri debelih osebah privedlo vsakodnevno dovajanje rekombinantnega leptina.

Poleg vpliva na debelost ima leptin tudi presnovne in nevroendokrine učinke. Vpleta se v metabolizem glukoze in izločanje inzulina ter patogenezo polimetabolnega sindroma in sladkorne bolezni. Leptin ima pomembno vlogo tudi v uravnavanju hormonov nadledvične žleze, ščitničnih hormonov, spolnih hormonov in rastnega hormona. Pojasnitev mehanizma leptinske rezistence bo verjetno pomembno doprinesla k razumevanju patogeneze debelosti in z debelostjo povezanih bolezenskih stanj.

== Tonja Pavlovič: Vloga adipokinov pri uravnavanju lipidnega metabolizma ==
Od 90-ih let prejšnjega stoletja so bili iz maščobnega tkiva poleg najpomembnejšega leptina izolirani tudi številni drugi adipokini, ki so bili raziskovani v povezavi z prekomerno telesno težo in razvojem debelosti, metabolnim sindromom, inzulinsko rezistenco, komorbidnostjo in drugimi patološkimi obolenji. Prispevek posameznih adipokinov k patofiziološkim značilnostim debelosti še ni v celoti določen, najnovejši podatki pa v osprednje postavljajo pomembno vlogo adipokinov v metabolizmu lipidov.
LEPTIN je bil prvič odkrit kot produkt gena OB, njegova bistvena naloga pa je pošiljanje signalov za zaviranje apetita. Sintetizirajo ga adipociti zato je količina leptina direktno vezana na maso belega maščobnega tkiva. Leptin zmanjšuje vnos hrane in povečuje porabo enegrije z delovanjem na hipotalamične celične populacije. Leptin deluje s pomočjo vezave na receptor LEP-Rb, ki prenaša zunajcelični signal večinoma preko JAK-STAT signalnih poti. Nivo leptina je tesno povezan z ITM, okvare genov leptina in leptinskih receptorjev pa povzročajo hudo debelost ali diabetes. Leptin ima tudi serijo lokalnih avtokrinih in parakrinih vlog v tkivih za shranjevanje triacilglicerolov, kjer vpliva na hitrost sinteze in razkroja lipidov. Pomembna je tudi njegova vloga v stimulaciji simpatičnega živčevja in s tem uravnavanja termogeneze pomočjo razklopa mitohondrijev v adipocitih belega maščobnega tkiva. Delovanje leptina se prepleta tudi z številnimi drugimi hormoni povezani z metabolizmom.
ADIPONEKTIN je protein, ki sbodbuja oksidacijo maščobnih kislin ter zmanjšuje sintezo glukoze v jetrih. Adiponektin deluje večinoma preko dveh receptorjev, ki jih je po večini moč najti v skeletnih mišicah (ADIPOR1) in v jetrih (ADIPOR2). Pomanjkanje katerega od teh receptorjev pa je povezano z zmanjšano toleranco glukoze, potrošnjo energije ter koncentracijo holeserola v plazmi.
Obstajajo tudi številni drugi adipokini, ki niso tako podrobno raziskani in na različne načine vplivajo na metabolizem.

Poškodbe s prostimi radikali

2011-01-12T13:39:37Z

Tonja Pavlovič:

==KAJ SO PROSTI RADIKALI? ==
Prostim radikalom se v življenju ne moremo izogniti saj tudi v telesu nastajajo pri vsakem zgorevanju kisika. Prosti radikali so molekule, ki so oddale enega od valenčnih elektronov, zaradi česar so zelo reaktivne in privlačijo elektrone v težnji po vzpostavitvi parnega ravnotežja, ali pa imajo presežek elektrona, ki ga morajo oddati. Najbolj na udaru je njihova neposredna okolica to so maščobe v celični membrani, DNA ter mitohondriji.
== KAKO DELUJEJO?==
Če se prosti radikali vežejo na proteine v celičnem jedru, jih onesposobijo, poškodujejo gene z oksidacijo ene od nukleinskeih baz DNA (adenin, timin, guanin ali citozin), ki služijo za vezavo držanje obeh heličnih verig DNA molekul, poškodujejo mitohondrije in s tem povzročijo mutacijo celice. Oksidativne poškodbe celic, kjer so udeleženi najpogostejši kisikovi prosti radikali so pogosto faktor tako pri normalnih kot patoloških procesih v telesu.

== POŠKODBE IN NJIHOVI DEJAVNIKI ==
Oksidativne poškodbe se z leti kopičijo in so vzrok staranju, degenerativnim bolezni ter mnogim drugim hudim boleznim kot so rak, ishemija, kardiovaskularne bolezni, ateroskleroz, zmanjšana imunska odzivnost, Crohnova bolezen, sladkorna bolezen, katarakta, bolezni jeter in ledvic, pri zastrupitvah, Parkinsonovi bolezni, Alzheimerjevi demenci, vnetjem, degeneraciji rumene pege in celo neplodnosti. Naše telo je izpostavljeno tudi prostim radikalom iz okolja (smog, sončenje, različna sevanja), sami pa jih sprožamo s kajenjem, s stresi, s preveliko telesno aktivnostjo pri ekstremnih športih in pri prehrani v kateri primanjkuje naravnih antioksidantov (vitamin A, C, E, Beta-karotena, flavonoidov…) aminokislin (cistina, cisteina, glutationa) ter elementov v sledovih( Se, Zn, Mn, Cu).

== NEVTRALIZACIJA==
Za nevtralizacijo prostih radikalov zato potrebujemo močne antioksidante iz sadja in zelenjave, iz vrst karotenoidnih snovi (paprika, paradižnik, korenje, blitva, špinača, čebula, lubenica...) in flavonoidnih snovi (borovnice, maline, brusnice, šipek, robidnice, ribez in zeleni čaj) ter antioksidativnih encimov. Močan antioksidatvini encim je na primer glutation, ki je sestavljen iz treh aminokislin: glutamina, glicina in cisteina. Glutation dobimo s hrano, lahko pa nastaja tudi v celicah kot del detoksikacijskega sistema in brani telo pred prostimi radikali v zaužitih maščobah. Raven glutationa v krvi razkriva razliko med datumsko in funkcionalno starostjo. Če imamo visoko raven glutationa v krvi, potem vzdržujemo zdravje na ravni mladostnikov. Nastajanje glutationa v telesu pa spodbujajo glutamin, vitamin c in selen. Najhujše poškodbe, ki jih povzročajo prosti radikali, so nedvomno mutacije celice, ki se izrodijo in lahko privedejo do raka. Aktivna snov, ki spodbuja razstrupljevanje in odstranjevanje škodljivih in kancerogenih snovi je sulforafan. Znanstveniki so ugotovili, da sulforafan spodbuja delovanje skupine proteinov, tako imenovanih encimov druge faze. Ti razstrupljajo kancerogene snovi, ki jih dobimo prek hrane, kajenja ali iz zunanjih dejavnikov, tako da se na njih vežejo še preden lahko ti poškodujejo celice. Nesporno je ugotovljeno, da je sulforafan močan fitokemični bojevnik proti raku, pa vendar so znanstveniki v hudi zadregi, saj ne znajo pojasniti, zakaj se število rakastih obolenj povečuje. Mi, pri sebi, pa lahko storimo največ. Skrivnost ohranjanja zdravja je v tem, da razumemo in vemo, kako iz narave dobiti vse tiste snovi, ki zavirajo neželeno oksidacijo. V telesu se nenehno bije boj med škodljivimi prostimi radikali ter antioksidanti, ki nevtralizirajo škodljivo delovanje prvih. Prav zato priporočamo veliko uživanja sadja in zelenjave vseh vrst!

== KORISTNE POVEZAVE ==
Slike: [http://www.vir-zdravja.si/Foto/Prehrana/Skodljivi_vplivi_01.jpg]
[http://slike.planet-lepote.com/xinha/slike/obraz_in_telo/antioksidanti.jpg]
Spletna stran: [http://www.ezdravje.com/si/vitmin/vitamini/radikali/]
Posnetek: [http://www.youtube.com/watch?v=fTBz9ipkWhE&feature=related]

Poškodbe s prostimi radikali

2011-01-12T13:32:31Z

Tonja Pavlovič:

==KAJ SO PROSTI RADIKALI? ==
Prostim radikalom se v življenju ne moremo izogniti saj tudi v telesu nastajajo pri vsakem zgorevanju kisika. Prosti radikali so molekule, ki so oddale enega od valenčnih elektronov, zaradi česar so zelo reaktivne in privlačijo elektrone v težnji po vzpostavitvi parnega ravnotežja, ali pa imajo presežek elektrona, ki ga morajo oddati. Najbolj na udaru je njihova neposredna okolica to so maščobe v celični membrani, DNA ter mitohondriji.
== KAKO DELUJEJO?==
Če se prosti radikali vežejo na proteine v celičnem jedru, jih onesposobijo, poškodujejo gene z oksidacijo ene od nukleinskeih baz DNA (adenin, timin, guanin ali citozin), ki služijo za vezavo držanje obeh heličnih verig DNA molekul, poškodujejo mitohondrije in s tem povzročijo mutacijo celice. Oksidativne poškodbe celic, kjer so udeleženi najpogostejši kisikovi prosti radikali so pogosto faktor tako pri normalnih kot patoloških procesih v telesu.

== POŠKODBE IN NJIHOVI DEJAVNIKI ==
Oksidativne poškodbe se z leti kopičijo in so vzrok staranju, degenerativnim bolezni ter mnogim drugim hudim boleznim kot so rak, ishemija, kardiovaskularne bolezni, ateroskleroz, zmanjšana imunska odzivnost, Crohnova bolezen, sladkorna bolezen, katarakta, bolezni jeter in ledvic, pri zastrupitvah, Parkinsonovi bolezni, Alzheimerjevi demenci, vnetjem, degeneraciji rumene pege in celo neplodnosti. Naše telo je izpostavljeno tudi prostim radikalom iz okolja (smog, sončenje, različna sevanja), sami pa jih sprožamo s kajenjem, s stresi, s preveliko telesno aktivnostjo pri ekstremnih športih in pri prehrani v kateri primanjkuje naravnih antioksidantov (vitamin A, C, E, Beta-karotena, flavonoidov…) aminokislin (cistina, cisteina, glutationa) ter elementov v sledovih( Se, Zn, Mn, Cu).

== NEVTRALIZACIJA==
Za nevtralizacijo prostih radikalov zato potrebujemo močne antioksidante iz sadja in zelenjave, iz vrst karotenoidnih snovi (paprika, paradižnik, korenje, blitva, špinača, čebula, lubenica...) in flavonoidnih snovi (borovnice, maline, brusnice, šipek, robidnice, ribez in zeleni čaj) ter antioksidativnih encimov. Močan antioksidatvini encim je na primer glutation, ki je sestavljen iz treh aminokislin: glutamina, glicina in cisteina. Glutation dobimo s hrano, lahko pa nastaja tudi v celicah kot del detoksikacijskega sistema in brani telo pred prostimi radikali v zaužitih maščobah. Raven glutationa v krvi razkriva razliko med datumsko in funkcionalno starostjo. Če imamo visoko raven glutationa v krvi, potem vzdržujemo zdravje na ravni mladostnikov. Nastajanje glutationa v telesu pa spodbujajo glutamin, vitamin c in selen. Najhujše poškodbe, ki jih povzročajo prosti radikali, so nedvomno mutacije celice, ki se izrodijo in lahko privedejo do raka. Aktivna snov, ki spodbuja razstrupljevanje in odstranjevanje škodljivih in kancerogenih snovi je sulforafan. Znanstveniki so ugotovili, da sulforafan spodbuja delovanje skupine proteinov, tako imenovanih encimov druge faze. Ti razstrupljajo kancerogene snovi, ki jih dobimo prek hrane, kajenja ali iz zunanjih dejavnikov, tako da se na njih vežejo še preden lahko ti poškodujejo celice. Nesporno je ugotovljeno, da je sulforafan močan fitokemični bojevnik proti raku, pa vendar so znanstveniki v hudi zadregi, saj ne znajo pojasniti, zakaj se število rakastih obolenj povečuje. Mi, pri sebi, pa lahko storimo največ. Skrivnost ohranjanja zdravja je v tem, da razumemo in vemo, kako iz narave dobiti vse tiste snovi, ki zavirajo neželeno oksidacijo. V telesu se nenehno bije boj med škodljivimi prostimi radikali ter antioksidanti, ki nevtralizirajo škodljivo delovanje prvih. Prav zato priporočamo veliko uživanja sadja in zelenjave vseh vrst!

== KORISTNE POVEZAVE ==
[http://www.vir-zdravja.si/Foto/Prehrana/Skodljivi_vplivi_01.jpg]
[http://slike.planet-lepote.com/xinha/slike/obraz_in_telo/antioksidanti.jpg]
[http://www.ezdravje.com/si/vitmin/vitamini/radikali/]

Poškodbe s prostimi radikali

2011-01-12T13:27:56Z

Tonja Pavlovič: /* POŠKODBE IN NJIHOVI DEJAVNIKI */

Poškodbe s prostimi radikali

2011-01-12T13:27:29Z

Tonja Pavlovič: /* NEVTRALIZACIJA */

==KAJ SO PROSTI RADIKALI? ==
Prostim radikalom se v življenju ne moremo izogniti saj tudi v telesu nastajajo pri vsakem zgorevanju kisika. Prosti radikali so molekule, ki so oddale enega od valenčnih elektronov, zaradi česar so zelo reaktivne in privlačijo elektrone v težnji po vzpostavitvi parnega ravnotežja, ali pa imajo presežek elektrona, ki ga morajo oddati. Najbolj na udaru je njihova neposredna okolica to so maščobe v celični membrani, DNA ter mitohondriji.
== KAKO DELUJEJO?==
Če se prosti radikali vežejo na proteine v celičnem jedru, jih onesposobijo, poškodujejo gene z oksidacijo ene od nukleinskeih baz DNA (adenin, timin, guanin ali citozin), ki služijo za vezavo držanje obeh heličnih verig DNA molekul, poškodujejo mitohondrije in s tem povzročijo mutacijo celice. Oksidativne poškodbe celic, kjer so udeleženi najpogostejši kisikovi prosti radikali so pogosto faktor tako pri normalnih kot patoloških procesih v telesu.

== POŠKODBE IN NJIHOVI DEJAVNIKI ==
Oksidativne poškodbe se z leti kopičijo in so vzrok staranju, degenerativnim bolezni ter mnogim drugim hudim boleznim kot so rak, ishemija, kardiovaskularne bolezni, ateroskleroz, zmanjšana imunska odzivnost, Crohnova bolezen, sladkorna bolezen, katarakta, bolezni jeter in ledvic, pri zastrupitvah, Parkinsonovi bolezni, Alzheimerjevi demenci, vnetjem, degeneraciji rumene pege in celo neplodnosti. Naše telo je izpostavljeno tudi prostim radikalom iz okolja (smog, sončenje, različna sevanja), sami pa jih sprožamo s kajenjem, s stresi, s preveliko telesno aktivnostjo pri ekstremnih športih in pri prehrani v kateri primanjkuje naravnih antioksidantov (vitamin A, C, E, Beta-karotena, flavonoidov…) aminokislin (cistina, cisteina, glutationa) ter elementov v sledovih( Se, Zn, Mn, Cu). [[Image:http://www.vir-zdravja.si/Foto/Prehrana/Skodljivi_vplivi_01.jpg]]
== NEVTRALIZACIJA==
Za nevtralizacijo prostih radikalov zato potrebujemo močne antioksidante iz sadja in zelenjave, iz vrst karotenoidnih snovi (paprika, paradižnik, korenje, blitva, špinača, čebula, lubenica...) in flavonoidnih snovi (borovnice, maline, brusnice, šipek, robidnice, ribez in zeleni čaj) ter antioksidativnih encimov. Močan antioksidatvini encim je na primer glutation, ki je sestavljen iz treh aminokislin: glutamina, glicina in cisteina. Glutation dobimo s hrano, lahko pa nastaja tudi v celicah kot del detoksikacijskega sistema in brani telo pred prostimi radikali v zaužitih maščobah. Raven glutationa v krvi razkriva razliko med datumsko in funkcionalno starostjo. Če imamo visoko raven glutationa v krvi, potem vzdržujemo zdravje na ravni mladostnikov. Nastajanje glutationa v telesu pa spodbujajo glutamin, vitamin c in selen. Najhujše poškodbe, ki jih povzročajo prosti radikali, so nedvomno mutacije celice, ki se izrodijo in lahko privedejo do raka. Aktivna snov, ki spodbuja razstrupljevanje in odstranjevanje škodljivih in kancerogenih snovi je sulforafan. Znanstveniki so ugotovili, da sulforafan spodbuja delovanje skupine proteinov, tako imenovanih encimov druge faze. Ti razstrupljajo kancerogene snovi, ki jih dobimo prek hrane, kajenja ali iz zunanjih dejavnikov, tako da se na njih vežejo še preden lahko ti poškodujejo celice. Nesporno je ugotovljeno, da je sulforafan močan fitokemični bojevnik proti raku, pa vendar so znanstveniki v hudi zadregi, saj ne znajo pojasniti, zakaj se število rakastih obolenj povečuje. Mi, pri sebi, pa lahko storimo največ. Skrivnost ohranjanja zdravja je v tem, da razumemo in vemo, kako iz narave dobiti vse tiste snovi, ki zavirajo neželeno oksidacijo. V telesu se nenehno bije boj med škodljivimi prostimi radikali ter antioksidanti, ki nevtralizirajo škodljivo delovanje prvih. Prav zato priporočamo veliko uživanja sadja in zelenjave vseh vrst!

Poškodbe s prostimi radikali

2011-01-12T12:59:56Z

Tonja Pavlovič:

==KAJ SO PROSTI RADIKALI? ==
Prostim radikalom se v življenju ne moremo izogniti saj tudi v telesu nastajajo pri vsakem zgorevanju kisika. Prosti radikali so molekule, ki so oddale enega od valenčnih elektronov, zaradi česar so zelo reaktivne in privlačijo elektrone v težnji po vzpostavitvi parnega ravnotežja, ali pa imajo presežek elektrona, ki ga morajo oddati. Najbolj na udaru je njihova neposredna okolica to so maščobe v celični membrani, DNA ter mitohondriji.
== KAKO DELUJEJO?==
Če se prosti radikali vežejo na proteine v celičnem jedru, jih onesposobijo, poškodujejo gene z oksidacijo ene od nukleinskeih baz DNA (adenin, timin, guanin ali citozin), ki služijo za vezavo držanje obeh heličnih verig DNA molekul, poškodujejo mitohondrije in s tem povzročijo mutacijo celice. Oksidativne poškodbe celic, kjer so udeleženi najpogostejši kisikovi prosti radikali so pogosto faktor tako pri normalnih kot patoloških procesih v telesu.

== POŠKODBE IN NJIHOVI DEJAVNIKI ==
Oksidativne poškodbe se z leti kopičijo in so vzrok staranju, degenerativnim bolezni ter mnogim drugim hudim boleznim kot so rak, ishemija, kardiovaskularne bolezni, ateroskleroz, zmanjšana imunska odzivnost, Crohnova bolezen, sladkorna bolezen, katarakta, bolezni jeter in ledvic, pri zastrupitvah, Parkinsonovi bolezni, Alzheimerjevi demenci, vnetjem, degeneraciji rumene pege in celo neplodnosti. Naše telo je izpostavljeno tudi prostim radikalom iz okolja (smog, sončenje, različna sevanja), sami pa jih sprožamo s kajenjem, s stresi, s preveliko telesno aktivnostjo pri ekstremnih športih in pri prehrani v kateri primanjkuje naravnih antioksidantov (vitamin A, C, E, Beta-karotena, flavonoidov…) aminokislin (cistina, cisteina, glutationa) ter elementov v sledovih( Se, Zn, Mn, Cu). [[Image:http://www.vir-zdravja.si/Foto/Prehrana/Skodljivi_vplivi_01.jpg]]
== NEVTRALIZACIJA==
Za nevtralizacijo prostih radikalov zato potrebujemo močne antioksidante iz sadja in zelenjave, iz vrst karotenoidnih snovi (paprika, paradižnik, korenje, blitva, špinača, čebula, lubenica...) in flavonoidnih snovi (borovnice, maline, brusnice, šipek, robidnice, ribez in zeleni čaj) ter antioksidativnih encimov. Močan antioksidatvini encim je na primer glutation, ki je sestavljen iz treh aminokislin: glutamina, glicina in cisteina. Glutation dobimo s hrano, lahko pa nastaja tudi v celicah kot del detoksikacijskega sistema in brani telo pred prostimi radikali v zaužitih maščobah. Raven glutationa v krvi razkriva razliko med datumsko in funkcionalno starostjo. Če imamo visoko raven glutationa v krvi, potem vzdržujemo zdravje na ravni mladostnikov. Nastajanje glutationa v telesu pa spodbujajo glutamin, vitamin c in selen. Najhujše poškodbe, ki jih povzročajo prosti radikali, so nedvomno mutacije celice, ki se izrodijo in lahko privedejo do raka. Aktivna snov, ki spodbuja razstrupljevanje in odstranjevanje škodljivih in kancerogenih snovi je sulforafan. Znanstveniki so ugotovili, da sulforafan spodbuja delovanje skupine proteinov, tako imenovanih encimov druge faze. Ti razstrupljajo kancerogene snovi, ki jih dobimo prek hrane, kajenja ali iz zunanjih dejavnikov, tako da se na njih vežejo še preden lahko ti poškodujejo celice. Nesporno je ugotovljeno, da je sulforafan močan fitokemični bojevnik proti raku, pa vendar so znanstveniki v hudi zadregi, saj ne znajo pojasniti, zakaj se število rakastih obolenj povečuje. Mi, pri sebi, pa lahko storimo največ. Skrivnost ohranjanja zdravja je v tem, da razumemo in vemo, kako iz narave dobiti vse tiste snovi, ki zavirajo neželeno oksidacijo. V telesu se nenehno bije boj med škodljivimi prostimi radikali ter antioksidanti, ki nevtralizirajo škodljivo delovanje prvih. Prav zato priporočamo veliko uživanja sadja in zelenjave vseh vrst!
[[Image:http://slike.planet-lepote.com/xinha/slike/obraz_in_telo/antioksidanti.jpg]]

Poškodbe s prostimi radikali

2011-01-12T12:57:53Z

Tonja Pavlovič:

==KAJ SO PROSTI RADIKALI? ==
Prostim radikalom se v življenju ne moremo izogniti saj tudi v telesu nastajajo pri vsakem zgorevanju kisika. Prosti radikali so molekule, ki so oddale enega od valenčnih elektronov, zaradi česar so zelo reaktivne in privlačijo elektrone v težnji po vzpostavitvi parnega ravnotežja, ali pa imajo presežek elektrona, ki ga morajo oddati. Najbolj na udaru je njihova neposredna okolica to so maščobe v celični membrani, DNA ter mitohondriji.
== KAKO DELUJEJO?==
Če se prosti radikali vežejo na proteine v celičnem jedru, jih onesposobijo, poškodujejo gene z oksidacijo ene od nukleinskeih baz DNA (adenin, timin, guanin ali citozin), ki služijo za vezavo držanje obeh heličnih verig DNA molekul, poškodujejo mitohondrije in s tem povzročijo mutacijo celice. Oksidativne poškodbe celic, kjer so udeleženi najpogostejši kisikovi prosti radikali so pogosto faktor tako pri normalnih kot patoloških procesih v telesu.

== POŠKODBE IN NJIHOVI DEJAVNIKI ==
Oksidativne poškodbe se z leti kopičijo in so vzrok staranju, degenerativnim bolezni ter mnogim drugim hudim boleznim kot so rak, ishemija, kardiovaskularne bolezni, ateroskleroz, zmanjšana imunska odzivnost, Crohnova bolezen, sladkorna bolezen, katarakta, bolezni jeter in ledvic, pri zastrupitvah, Parkinsonovi bolezni, Alzheimerjevi demenci, vnetjem, degeneraciji rumene pege in celo neplodnosti. Naše telo je izpostavljeno tudi prostim radikalom iz okolja (smog, sončenje, različna sevanja), sami pa jih sprožamo s kajenjem, s stresi, s preveliko telesno aktivnostjo pri ekstremnih športih in pri prehrani v kateri primanjkuje naravnih antioksidantov (vitamin A, C, E, Beta-karotena, flavonoidov…) aminokislin (cistina, cisteina, glutationa) ter elementov v sledovih( Se, Zn, Mn, Cu).
== NEVTRALIZACIJA==
Za nevtralizacijo prostih radikalov zato potrebujemo močne antioksidante iz sadja in zelenjave, iz vrst karotenoidnih snovi (paprika, paradižnik, korenje, blitva, špinača, čebula, lubenica...) in flavonoidnih snovi (borovnice, maline, brusnice, šipek, robidnice, ribez in zeleni čaj) ter antioksidativnih encimov. Močan antioksidatvini encim je na primer glutation, ki je sestavljen iz treh aminokislin: glutamina, glicina in cisteina. Glutation dobimo s hrano, lahko pa nastaja tudi v celicah kot del detoksikacijskega sistema in brani telo pred prostimi radikali v zaužitih maščobah. Raven glutationa v krvi razkriva razliko med datumsko in funkcionalno starostjo. Če imamo visoko raven glutationa v krvi, potem vzdržujemo zdravje na ravni mladostnikov. Nastajanje glutationa v telesu pa spodbujajo glutamin, vitamin c in selen. Najhujše poškodbe, ki jih povzročajo prosti radikali, so nedvomno mutacije celice, ki se izrodijo in lahko privedejo do raka. Aktivna snov, ki spodbuja razstrupljevanje in odstranjevanje škodljivih in kancerogenih snovi je sulforafan. Znanstveniki so ugotovili, da sulforafan spodbuja delovanje skupine proteinov, tako imenovanih encimov druge faze. Ti razstrupljajo kancerogene snovi, ki jih dobimo prek hrane, kajenja ali iz zunanjih dejavnikov, tako da se na njih vežejo še preden lahko ti poškodujejo celice. Nesporno je ugotovljeno, da je sulforafan močan fitokemični bojevnik proti raku, pa vendar so znanstveniki v hudi zadregi, saj ne znajo pojasniti, zakaj se število rakastih obolenj povečuje. Mi, pri sebi, pa lahko storimo največ. Skrivnost ohranjanja zdravja je v tem, da razumemo in vemo, kako iz narave dobiti vse tiste snovi, ki zavirajo neželeno oksidacijo. V telesu se nenehno bije boj med škodljivimi prostimi radikali ter antioksidanti, ki nevtralizirajo škodljivo delovanje prvih. Prav zato priporočamo veliko uživanja sadja in zelenjave vseh vrst!
[[Image:http://www.vir-zdravja.si/Foto/Prehrana/Skodljivi_vplivi_01.jpg]]
[[Image:http://slike.planet-lepote.com/xinha/slike/obraz_in_telo/antioksidanti.jpg]]

Poškodbe s prostimi radikali

2011-01-12T12:55:37Z

Tonja Pavlovič:

==KAJ SO PROSTI RADIKALI? ==
Prostim radikalom se v življenju ne moremo izogniti saj tudi v telesu nastajajo pri vsakem zgorevanju kisika. Prosti radikali so molekule, ki so oddale enega od valenčnih elektronov, zaradi česar so zelo reaktivne in privlačijo elektrone v težnji po vzpostavitvi parnega ravnotežja, ali pa imajo presežek elektrona, ki ga morajo oddati. Najbolj na udaru je njihova neposredna okolica to so maščobe v celični membrani, DNA ter mitohondriji.
== KAKO DELUJEJO?==
Če se prosti radikali vežejo na proteine v celičnem jedru, jih onesposobijo, poškodujejo gene z oksidacijo ene od nukleinskeih baz DNA (adenin, timin, guanin ali citozin), ki služijo za vezavo držanje obeh heličnih verig DNA molekul, poškodujejo mitohondrije in s tem povzročijo mutacijo celice. Oksidativne poškodbe celic, kjer so udeleženi najpogostejši kisikovi prosti radikali so pogosto faktor tako pri normalnih kot patoloških procesih v telesu.

== POŠKODBE IN NJIHOVI DEJAVNIKI ==
Oksidativne poškodbe se z leti kopičijo in so vzrok staranju, degenerativnim bolezni ter mnogim drugim hudim boleznim kot so rak, ishemija, kardiovaskularne bolezni, ateroskleroz, zmanjšana imunska odzivnost, Crohnova bolezen, sladkorna bolezen, katarakta, bolezni jeter in ledvic, pri zastrupitvah, Parkinsonovi bolezni, Alzheimerjevi demenci, vnetjem, degeneraciji rumene pege in celo neplodnosti. Naše telo je izpostavljeno tudi prostim radikalom iz okolja (smog, sončenje, različna sevanja), sami pa jih sprožamo s kajenjem, s stresi, s preveliko telesno aktivnostjo pri ekstremnih športih in pri prehrani v kateri primanjkuje naravnih antioksidantov (vitamin A, C, E, Beta-karotena, flavonoidov…) aminokislin (cistina, cisteina, glutationa) ter elementov v sledovih( Se, Zn, Mn, Cu).
== NEVTRALIZACIJA==
Za nevtralizacijo prostih radikalov zato potrebujemo močne antioksidante iz sadja in zelenjave, iz vrst karotenoidnih snovi (paprika, paradižnik, korenje, blitva, špinača, čebula, lubenica...) in flavonoidnih snovi (borovnice, maline, brusnice, šipek, robidnice, ribez in zeleni čaj) ter antioksidativnih encimov. Močan antioksidatvini encim je na primer glutation, ki je sestavljen iz treh aminokislin: glutamina, glicina in cisteina. Glutation dobimo s hrano, lahko pa nastaja tudi v celicah kot del detoksikacijskega sistema in brani telo pred prostimi radikali v zaužitih maščobah. Raven glutationa v krvi razkriva razliko med datumsko in funkcionalno starostjo. Če imamo visoko raven glutationa v krvi, potem vzdržujemo zdravje na ravni mladostnikov. Nastajanje glutationa v telesu pa spodbujajo glutamin, vitamin c in selen. Najhujše poškodbe, ki jih povzročajo prosti radikali, so nedvomno mutacije celice, ki se izrodijo in lahko privedejo do raka. Aktivna snov, ki spodbuja razstrupljevanje in odstranjevanje škodljivih in kancerogenih snovi je sulforafan. Znanstveniki so ugotovili, da sulforafan spodbuja delovanje skupine proteinov, tako imenovanih encimov druge faze. Ti razstrupljajo kancerogene snovi, ki jih dobimo prek hrane, kajenja ali iz zunanjih dejavnikov, tako da se na njih vežejo še preden lahko ti poškodujejo celice. Nesporno je ugotovljeno, da je sulforafan močan fitokemični bojevnik proti raku, pa vendar so znanstveniki v hudi zadregi, saj ne znajo pojasniti, zakaj se število rakastih obolenj povečuje. Mi, pri sebi, pa lahko storimo največ. Skrivnost ohranjanja zdravja je v tem, da razumemo in vemo, kako iz narave dobiti vse tiste snovi, ki zavirajo neželeno oksidacijo. V telesu se nenehno bije boj med škodljivimi prostimi radikali ter antioksidanti, ki nevtralizirajo škodljivo delovanje prvih. Prav zato priporočamo veliko uživanja sadja in zelenjave vseh vrst!
[[Media:http://www.vir-zdravja.si/Foto/Prehrana/Skodljivi_vplivi_01.jpg]]
[[Media:http://slike.planet-lepote.com/xinha/slike/obraz_in_telo/antioksidanti.jpg]]

Poškodbe s prostimi radikali

2011-01-12T12:52:39Z

Tonja Pavlovič:

==KAJ SO PROSTI RADIKALI? ==
Prostim radikalom se v življenju ne moremo izogniti saj tudi v telesu nastajajo pri vsakem zgorevanju kisika. Prosti radikali so molekule, ki so oddale enega od valenčnih elektronov, zaradi česar so zelo reaktivne in privlačijo elektrone v težnji po vzpostavitvi parnega ravnotežja, ali pa imajo presežek elektrona, ki ga morajo oddati. Najbolj na udaru je njihova neposredna okolica to so maščobe v celični membrani, DNA ter mitohondriji.
== KAKO DELUJEJO?==
Če se prosti radikali vežejo na proteine v celičnem jedru, jih onesposobijo, poškodujejo gene z oksidacijo ene od nukleinskeih baz DNA (adenin, timin, guanin ali citozin), ki služijo za vezavo držanje obeh heličnih verig DNA molekul, poškodujejo mitohondrije in s tem povzročijo mutacijo celice. Oksidativne poškodbe celic, kjer so udeleženi najpogostejši kisikovi prosti radikali so pogosto faktor tako pri normalnih kot patoloških procesih v telesu.

== POŠKODBE IN NJIHOVI DEJAVNIKI ==
Oksidativne poškodbe se z leti kopičijo in so vzrok staranju, degenerativnim bolezni ter mnogim drugim hudim boleznim kot so rak, ishemija, kardiovaskularne bolezni, ateroskleroz, zmanjšana imunska odzivnost, Crohnova bolezen, sladkorna bolezen, katarakta, bolezni jeter in ledvic, pri zastrupitvah, Parkinsonovi bolezni, Alzheimerjevi demenci, vnetjem, degeneraciji rumene pege in celo neplodnosti. Naše telo je izpostavljeno tudi prostim radikalom iz okolja (smog, sončenje, različna sevanja), sami pa jih sprožamo s kajenjem, s stresi, s preveliko telesno aktivnostjo pri ekstremnih športih in pri prehrani v kateri primanjkuje naravnih antioksidantov (vitamin A, C, E, Beta-karotena, flavonoidov…) aminokislin (cistina, cisteina, glutationa) ter elementov v sledovih( Se, Zn, Mn, Cu).
== NEVTRALIZACIJA==
Za nevtralizacijo prostih radikalov zato potrebujemo močne antioksidante iz sadja in zelenjave, iz vrst karotenoidnih snovi (paprika, paradižnik, korenje, blitva, špinača, čebula, lubenica...) in flavonoidnih snovi (borovnice, maline, brusnice, šipek, robidnice, ribez in zeleni čaj) ter antioksidativnih encimov. Močan antioksidatvini encim je na primer glutation, ki je sestavljen iz treh aminokislin: glutamina, glicina in cisteina. Glutation dobimo s hrano, lahko pa nastaja tudi v celicah kot del detoksikacijskega sistema in brani telo pred prostimi radikali v zaužitih maščobah. Raven glutationa v krvi razkriva razliko med datumsko in funkcionalno starostjo. Če imamo visoko raven glutationa v krvi, potem vzdržujemo zdravje na ravni mladostnikov. Nastajanje glutationa v telesu pa spodbujajo glutamin, vitamin c in selen. Najhujše poškodbe, ki jih povzročajo prosti radikali, so nedvomno mutacije celice, ki se izrodijo in lahko privedejo do raka. Aktivna snov, ki spodbuja razstrupljevanje in odstranjevanje škodljivih in kancerogenih snovi je sulforafan. Znanstveniki so ugotovili, da sulforafan spodbuja delovanje skupine proteinov, tako imenovanih encimov druge faze. Ti razstrupljajo kancerogene snovi, ki jih dobimo prek hrane, kajenja ali iz zunanjih dejavnikov, tako da se na njih vežejo še preden lahko ti poškodujejo celice. Nesporno je ugotovljeno, da je sulforafan močan fitokemični bojevnik proti raku, pa vendar so znanstveniki v hudi zadregi, saj ne znajo pojasniti, zakaj se število rakastih obolenj povečuje. Mi, pri sebi, pa lahko storimo največ. Skrivnost ohranjanja zdravja je v tem, da razumemo in vemo, kako iz narave dobiti vse tiste snovi, ki zavirajo neželeno oksidacijo. V telesu se nenehno bije boj med škodljivimi prostimi radikali ter antioksidanti, ki nevtralizirajo škodljivo delovanje prvih. Prav zato priporočamo veliko uživanja sadja in zelenjave vseh vrst!

Poškodbe s prostimi radikali

2011-01-12T12:50:30Z

Tonja Pavlovič:

KAJ SO PROSTI RADIKALI?
Prostim radikalom se v življenju ne moremo izogniti saj tudi v telesu nastajajo pri vsakem zgorevanju kisika. Prosti radikali so molekule, ki so oddale enega od valenčnih elektronov, zaradi česar so zelo reaktivne in privlačijo elektrone v težnji po vzpostavitvi parnega ravnotežja, ali pa imajo presežek elektrona, ki ga morajo oddati. Najbolj na udaru je njihova neposredna okolica to so maščobe v celični membrani, DNA ter mitohondriji.
KAKO DELUJEJO?
Če se prosti radikali vežejo na proteine v celičnem jedru, jih onesposobijo, poškodujejo gene z oksidacijo ene od nukleinskeih baz DNA (adenin, timin, guanin ali citozin), ki služijo za vezavo držanje obeh heličnih verig DNA molekul, poškodujejo mitohondrije in s tem povzročijo mutacijo celice. Oksidativne poškodbe celic, kjer so udeleženi najpogostejši kisikovi prosti radikali so pogosto faktor tako pri normalnih kot patoloških procesih v telesu.
POŠKODBE IN NJIHOVI DEJAVNIKI
Oksidativne poškodbe se z leti kopičijo in so vzrok staranju, degenerativnim bolezni ter mnogim drugim hudim boleznim kot so rak, ishemija, kardiovaskularne bolezni, ateroskleroz, zmanjšana imunska odzivnost, Crohnova bolezen, sladkorna bolezen, katarakta, bolezni jeter in ledvic, pri zastrupitvah, Parkinsonovi bolezni, Alzheimerjevi demenci, vnetjem, degeneraciji rumene pege in celo neplodnosti. Naše telo je izpostavljeno tudi prostim radikalom iz okolja (smog, sončenje, različna sevanja), sami pa jih sprožamo s kajenjem, s stresi, s preveliko telesno aktivnostjo pri ekstremnih športih in pri prehrani v kateri primanjkuje naravnih antioksidantov (vitamin A, C, E, Beta-karotena, flavonoidov…) aminokislin (cistina, cisteina, glutationa) ter elementov v sledovih( Se, Zn, Mn, Cu).
NEVTRALIZACIJA
Za nevtralizacijo prostih radikalov zato potrebujemo močne antioksidante iz sadja in zelenjave, iz vrst karotenoidnih snovi (paprika, paradižnik, korenje, blitva, špinača, čebula, lubenica...) in flavonoidnih snovi (borovnice, maline, brusnice, šipek, robidnice, ribez in zeleni čaj) ter antioksidativnih encimov. Močan antioksidatvini encim je na primer glutation, ki je sestavljen iz treh aminokislin: glutamina, glicina in cisteina. Glutation dobimo s hrano, lahko pa nastaja tudi v celicah kot del detoksikacijskega sistema in brani telo pred prostimi radikali v zaužitih maščobah. Raven glutationa v krvi razkriva razliko med datumsko in funkcionalno starostjo. Če imamo visoko raven glutationa v krvi, potem vzdržujemo zdravje na ravni mladostnikov. Nastajanje glutationa v telesu pa spodbujajo glutamin, vitamin c in selen. Najhujše poškodbe, ki jih povzročajo prosti radikali, so nedvomno mutacije celice, ki se izrodijo in lahko privedejo do raka. Aktivna snov, ki spodbuja razstrupljevanje in odstranjevanje škodljivih in kancerogenih snovi je sulforafan. Znanstveniki so ugotovili, da sulforafan spodbuja delovanje skupine proteinov, tako imenovanih encimov druge faze. Ti razstrupljajo kancerogene snovi, ki jih dobimo prek hrane, kajenja ali iz zunanjih dejavnikov, tako da se na njih vežejo še preden lahko ti poškodujejo celice. Nesporno je ugotovljeno, da je sulforafan močan fitokemični bojevnik proti raku, pa vendar so znanstveniki v hudi zadregi, saj ne znajo pojasniti, zakaj se število rakastih obolenj povečuje. Mi, pri sebi, pa lahko storimo največ. Skrivnost ohranjanja zdravja je v tem, da razumemo in vemo, kako iz narave dobiti vse tiste snovi, ki zavirajo neželeno oksidacijo. V telesu se nenehno bije boj med škodljivimi prostimi radikali ter antioksidanti, ki nevtralizirajo škodljivo delovanje prvih. Prav zato priporočamo veliko uživanja sadja in zelenjave vseh vrst!

Poškodbe s prostimi radikali

2011-01-12T12:43:01Z

Tonja Pavlovič:

Prostim radikalom se v življenju ne moremo izogniti saj tudi v telesu nastajajo pri vsakem zgorevanju kisika. Prosti radikali so molekule, ki so oddale enega od valenčnih elektronov, zaradi česar so zelo reaktivne in privlačijo elektrone v težnji po vzpostavitvi parnega ravnotežja, ali pa imajo presežek elektrona, ki ga morajo oddati. Najbolj na udaru je njihova neposredna okolica to so maščobe v celični membrani, DNA ter mitohondriji. Če se prosti radikali vežejo na proteine v celičnem jedru, jih onesposobijo, poškodujejo gene z oksidacijo ene od nukleinskeih baz DNA (adenin, timin, guanin ali citozin), ki služijo za vezavo držanje obeh heličnih verig DNA molekul, poškodujejo mitohondrije in s tem povzročijo mutacijo celice. Oksidativne poškodbe celic, kjer so udeleženi najpogostejši kisikovi prosti radikali so pogosto faktor tako pri normalnih kot patoloških procesih v telesu. Te poškodbe se z leti kopičijo in so vzrok staranju, degenerativnim bolezni ter mnogim drugim hudim boleznim kot so rak, ishemija, kardiovaskularne bolezni, ateroskleroz, zmanjšana imunska odzivnost, Crohnova bolezen, sladkorna bolezen, katarakta, bolezni jeter in ledvic, pri zastrupitvah, Parkinsonovi bolezni, Alzheimerjevi demenci, vnetjem, degeneraciji rumene pege in celo neplodnosti. Naše telo je izpostavljeno tudi prostim radikalom iz okolja (smog, sončenje, različna sevanja), sami pa jih sprožamo s kajenjem, s stresi, s preveliko telesno aktivnostjo pri ekstremnih športih in pri prehrani v kateri primanjkuje naravnih antioksidantov (vitamin A, C, E, Beta-karotena, flavonoidov…) aminokislin (cistina, cisteina, glutationa) ter elementov v sledovih( Se, Zn, Mn, Cu). Za nevtralizacijo prostih radikalov zato potrebujemo močne antioksidante iz sadja in zelenjave, iz vrst karotenoidnih snovi (paprika, paradižnik, korenje, blitva, špinača, čebula, lubenica...) in flavonoidnih snovi (borovnice, maline, brusnice, šipek, robidnice, ribez in zeleni čaj) ter antioksidativnih encimov. Močan antioksidatvini encim je na primer glutation, ki je sestavljen iz treh aminokislin: glutamina, glicina in cisteina. Glutation dobimo s hrano, lahko pa nastaja tudi v celicah kot del detoksikacijskega sistema in brani telo pred prostimi radikali v zaužitih maščobah. Raven glutationa v krvi razkriva razliko med datumsko in funkcionalno starostjo. Če imamo visoko raven glutationa v krvi, potem vzdržujemo zdravje na ravni mladostnikov. Nastajanje glutationa v telesu pa spodbujajo glutamin, vitamin c in selen. Najhujše poškodbe, ki jih povzročajo prosti radikali, so nedvomno mutacije celice, ki se izrodijo in lahko privedejo do raka. Aktivna snov, ki spodbuja razstrupljevanje in odstranjevanje škodljivih in kancerogenih snovi je sulforafan. Znanstveniki so ugotovili, da sulforafan spodbuja delovanje skupine proteinov, tako imenovanih encimov druge faze. Ti razstrupljajo kancerogene snovi, ki jih dobimo prek hrane, kajenja ali iz zunanjih dejavnikov, tako da se na njih vežejo še preden lahko ti poškodujejo celice. Nesporno je ugotovljeno, da je sulforafan močan fitokemični bojevnik proti raku, pa vendar so znanstveniki v hudi zadregi, saj ne znajo pojasniti, zakaj se število rakastih obolenj povečuje. Mi, pri sebi, pa lahko storimo največ. Skrivnost ohranjanja zdravja je v tem, da razumemo in vemo, kako iz narave dobiti vse tiste snovi, ki zavirajo neželeno oksidacijo. V telesu se nenehno bije boj med škodljivimi prostimi radikali ter antioksidanti, ki nevtralizirajo škodljivo delovanje prvih. Prav zato priporočamo veliko uživanja sadja in zelenjave vseh vrst!

Poškodbe s prostimi radikali

2011-01-12T12:41:57Z

Tonja Pavlovič: New page: Prostim radikalom se v življenju ne moremo izogniti saj tudi v telesu nastajajo pri vsakem zgorevanju kisika. Prosti radikali so molekule, ki so oddale enega od valenčnih elektronov, zar...

Prostim radikalom se v življenju ne moremo izogniti saj tudi v telesu nastajajo pri vsakem zgorevanju kisika. Prosti radikali so molekule, ki so oddale enega od valenčnih elektronov, zaradi česar so zelo reaktivne in privlačijo elektrone v težnji po vzpostavitvi parnega ravnotežja, ali pa imajo presežek elektrona, ki ga morajo oddati. Najbolj na udaru je njihova neposredna okolica to so maščobe v celični membrani, DNA ter mitohondriji. Če se prosti radikali vežejo na proteine v celičnem jedru, jih onesposobijo, poškodujejo gene z oksidacijo ene od nukleinskeih baz DNA (adenin, timin, guanin ali citozin), ki služijo za vezavo držanje obeh heličnih verig DNA molekul, poškodujejo mitohondrije in s tem povzročijo mutacijo celice. Oksidativne poškodbe celic, kjer so udeleženi najpogostejši kisikovi prosti radikali so pogosto faktor tako pri normalnih kot patoloških procesih v telesu. Te poškodbe se z leti kopičijo in so vzrok staranju, degenerativnim bolezni ter mnogim drugim hudim boleznim kot so rak, ishemija, kardiovaskularne bolezni, ateroskleroz, zmanjšana imunska odzivnost, Crohnova bolezen, sladkorna bolezen, katarakta, bolezni jeter in ledvic, pri zastrupitvah, Parkinsonovi bolezni, Alzheimerjevi demenci, vnetjem, degeneraciji rumene pege in celo neplodnosti. Naše telo je izpostavljeno tudi prostim radikalom iz okolja (smog, sončenje, različna sevanja), sami pa jih sprožamo s kajenjem, s stresi, s preveliko telesno aktivnostjo pri ekstremnih športih in pri prehrani v kateri primanjkuje naravnih antioksidantov (vitamin A, C, E, Beta-karotena, flavonoidov…) aminokislin (cistina, cisteina, glutationa) ter elementov v sledovih( Se, Zn, Mn, Cu). Za nevtralizacijo prostih radikalov zato potrebujemo močne antioksidante iz sadja in zelenjave, iz vrst karotenoidnih snovi (paprika, paradižnik, korenje, blitva, špinača, čebula, lubenica...) in flavonoidnih snovi (borovnice, maline, brusnice, šipek, robidnice, ribez in zeleni čaj) ter antioksidativnih encimov. Močan antioksidatvini encim je na primer glutation, ki je sestavljen iz treh aminokislin: glutamina, glicina in cisteina. Glutation dobimo s hrano, lahko pa nastaja tudi v celicah kot del detoksikacijskega sistema in brani telo pred prostimi radikali v zaužitih maščobah. Raven glutationa v krvi razkriva razliko med datumsko in funkcionalno starostjo. Če imamo visoko raven glutationa v krvi, potem vzdržujemo zdravje na ravni mladostnikov. Nastajanje glutationa v telesu pa spodbujajo glutamin, vitamin c in selen. Najhujše poškodbe, ki jih povzročajo prosti radikali, so nedvomno mutacije celice, ki se izrodijo in lahko privedejo do raka. Aktivna snov, ki spodbuja razstrupljevanje in odstranjevanje škodljivih in kancerogenih snovi je sulforafan. Znanstveniki so ugotovili, da sulforafan spodbuja delovanje skupine proteinov, tako imenovanih encimov druge faze. Ti razstrupljajo kancerogene snovi, ki jih dobimo prek hrane, kajenja ali iz zunanjih dejavnikov, tako da se na njih vežejo še preden lahko ti poškodujejo celice. Nesporno je ugotovljeno, da je sulforafan močan fitokemični bojevnik proti raku, pa vendar so znanstveniki v hudi zadregi, saj ne znajo pojasniti, zakaj se število rakastih obolenj povečuje. Mi, pri sebi, pa lahko storimo največ, če se vloge križnic zavedamo in jih tudi več uživamo.
Skrivnost ohranjanja zdravja je v tem, da razumemo in vemo, kako iz narave dobiti vse tiste snovi, ki zavirajo neželeno oksidacijo. V telesu se nenehno bije boj med škodljivimi prostimi radikali ter antioksidanti, ki nevtralizirajo škodljivo delovanje prvih. Prav zato priporočamo veliko uživanja sadja in zelenjave vseh vrst!

BIO2 2010 Seminar

2010-11-02T15:28:38Z

Tonja Pavlovič: /* Seznam seminarjev- datumi za seminarje, pri katerih še ni navedena tema, so le informativni in se bodo še spremenili */

= Biokemijski seminar =

Seminarje vodi doc. dr. Gregor Gunčar in so na urniku vsako sredo in petek po eni uri predavanj iz Biokemije.

Ocena seminarjev predstavlja 30% končne ocene in vsebuje vse točke, ki jih študent/ka lahko zbere pri seminarju in ostalih dejavnostih, ki niso del pisnega izpita.

== Seznam seminarjev- datumi za seminarje, pri katerih še ni navedena tema, so le informativni in se bodo še spremenili==
{| {{table}}
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Ime in priimek'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Naslov članka'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Rok za oddajo'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Rok za recenzijo'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Datum predstavitve'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Recenzent1'''
| align="center" style="background:#f0f0f0;"|'''Recenzent2'''
|-
| Gregor Gunčar||[[ skopiraj url naslov od svojega dela; od BIO2_Povzetki_seminarja dalje| naslov seminarja]]|||||||||
|-
| DIMITRIJEVIĆ ĐORĐE||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#.C4.90or.C4.91e_Dimitrijevi.C4.87:_PLC_regulacija:_nastajajo.C4.8Di_modeli_molekularnih_mehanizmov|PLC regulacija: nastajajoči modeli molekularnih mehanizmov]]||20.10.||25.10.||29.10.||Berčič Tjaša||Berki Barbara
|-
| KRAJNC ALEKSANDER||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Aleksander_Krajnc:_Oligomerske_oblike_z_G_proteinom_sklopljenih_receptorjev_.28GPCR.29|Oligomerske oblike z G proteinom sklopljenih receptorjev (GPCR)]]||20.10.||25.10.||29.10.||Bevc Luka||Bezeljak Urban
|-
| FRANČIČ VITO||[[BIO2_Povzetki_seminarjev#Vito_Fran.C4.8Di.C4.8D:_Proteini_WD40:_sredi.C5.A1.C4.8Da_v_omre.C5.BEju_celi.C4.8Dnih_biokemijskih_interakcij|Proteini WD40: središča v omrežju celičnih biokemijskih interakcij]]||20.10.||25.10.||29.10.||Bigec Tjaša||Bratuš Maruša
|-
| CAF - FELDIN ŽAN||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev#.C5.BDan_Caf-Feldin:_Glikoliza:_Zgolj_bioenergetksa_vloga_ali_pot_pre.C5.BEivetja Glycolysis: a bioenergetic or a survival pathway?]||20.10.||27.10.||3.11.||Simonič Nataša||Bremec Kristina
|-
| ŽELEZNIK ŽAN||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Žan_Železnik:_Biokemijska_in_strukturna_osnova_za_trans-v-cis_izomerizacijo_retinoidov_v_kemiji_vida|Biokemijska in strukturna osnova za trans-v-cis izomerizacijo retinoidov v kemiji vida ]]||28.10.||2.11.||5.11.||Caf-Feldin||Dimitrijević
|-
| PRIMC TISA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Tisa_Primc:_Apoptoza_inducirana_prek_smrtnih_receptorjev| Apoptoza inducirana prek smrtnih receptorjev ]]||28.10.||2.11.||5.11.||Frančič||Hadanović
|-
| RAZBORŠEK BRIGITA||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev#Brigita_Razbor.C5.A1ek:_Adhezijski_GPCR-ji_-_Odkrivanje_pomena_novih_receptorjev Adhezijski GPCR-ji: odkrivanje pomena novih receptorjev]||28.10.||3.11.||10.11.||Hriberšek||Juvančič
|-
| SIMONIČ NATAŠA||[http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/BIO2_Povzetki_seminarjev#Nata.C5.A1a_Simoni.C4.8D:_Botulin_in_tetanus_nevrotoksin:_struktura.2C_delovanje_in_terapevtska_uporaba Botulin in tetanus nevrotoksin: struktura, delovanje in terapevtska uporaba]||29.10.||5.11.||12.11.||Kogoj||Kolar
|-
| OGRIN LAURA||[[ BIO2_Povzetki_seminarjev#Laura_Ogrin:_Kooperativni_in_nekooperativni_ionski_kanali_CNG| Kooperativni in nekooperativni ionski kanali CNG]]||29.10.||5.11.||12.11.||Kolenc||Krajnc
|-
| MEDEN JANEZ||Regulatory crosstalk of the metabolic network||3.11.||10.11.||17.11.||Naraglav||Mikuž
|-
| PERME NEJC||Glucose-sensing mechanisms in eukaryotic cells||5.11.||12.11.||19.11.||Primc||Ogrin
|-
| PODJED ŠPELA||Structural features of metabolite-sensing riboswitches||5.11.||12.11.||19.11.||Perme||Rot
|-
| ŽBOGAR URŠKA||Multifaceted roles of glycolytic enzymes||10.11.||17.11.||24.11.||Podjed||Razboršek
|-
| NARAGLAV NIVES||Protein kinases: evolution of dynamic regulatory proteins||12.11.||19.11.||26.11.||Rovanšek||Rupar
|-
| BEZELJAK URBAN||Emerging complex pathways of the actomyosin powerstroke||12.11.||19.11.||26.11.||Stupar||Šćuk
|-
| ŽLAJPAH MARGARETA||HIF-1 regulation: not so easy come, easy go||12.11.||19.11.||26.11.||Tolar||Žbogar
|-
| KOLAR SABINA||||17.11.||24.11.||1.12.
|-
| HANDANOVIĆ ELMINA||||19.11.||26.11.||3.12.
|-
| BRATUŠ MARUŠA||||19.11.||26.11.||3.12.
|-
| RUPAR KAJA||||24.11.||1.12.||8.12.
|-
| BERKI BARBARA||||||||10.12.
|-
| JUVANČIČ JANJA||||||||10.12.
|-
| ROT ZALA||||||||15.12.
|-
| KOLENC FILIP||||||||17.12.
|-
| ŠČUK DINO||||||||17.12.
|-
| BEVC LUKA||||||||22.12.
|-
| ROVANŠEK VERONIKA||||||||24.12.
|-
| BERČIČ TJAŠA||||||||24.12.
|-
| BIGEC TJAŠA||||||||5.1.
|-
| KOGOJ MAJA||||||||7.1.
|-
| BREMEC KRISTINA||||||||7.1.
|-
| STUPAR UROŠ||||||||12.1.
|-
| TOLAR EVA||||||||14.1.
|-
| none||||||||14.1.
|-
| ŽELEZNIK ŽAN||||||||19.1.
|-
| HRIBERŠEK DAMJANA||||||||21.1.
|-
| KORPAR TANJA||||||||21.1.
|-
| PAVLOVIČ TONJA||||||||
|-
| GOREČAN PETRA||||||||
|-
| GREGORIČ TINA||||||||
|}

== Gradivo za seminarje ==
Gradivo za seminarje najdete na http://bio.ijs.si/~zajec/bio2/seminarji/
username: bio2
password: samozame

==Naloga==
'''Vaša naloga za seminar je: '''
A) v skupini še z enim kolegom pripraviti opis enega gesla v poglavju Biokemijski leksikon 
B) samostojno pripraviti seminar, katerega osnova je znanstveni članek, ki ga določi docent

===A: Leksikografsko geslo===
Za vpis gesla veljajo naslednja pravila: 
* Geslo je lahko iz katere od že vpisanih kategorij ali pa izberete svoje. Če geslo še ni vpisano v [[Leksikon_BMB | kazalu]], ga smiselno uvrstite vanj.
* Do 7. novembra 2010 do 12. ure vpišite v tabelo skupin [[BIO2 Seminar-geslo]], katero temo ste si izbrali. Preden se odločite za svojo temo, preverite, da si ni iste izbral že kdo drug.
* Razlaga gesla naj obsega med 500 in 600 besed in vsaj eno povezavo na slikovno gradivo drugje na internetu. Ne nalagajte slik, ki so avtorsko zaščitene!
* Opis pod A morate dokončati do 1. decembra 2010 do 12. ure.

===B: Seminar===
Za pripravo seminarja velja naslednje: 
* Docent določi članek, ki ga boste obravnavali v okviru seminarja
* [[BIO2 Povzetki seminarjev|Povzetek seminarja]] opišete na wikiju v približno 200 besedah - najkasneje do dne ko morate oddati seminar recenzentom. Povezave do slik so dobrodošle, niso pa nujne.
* Povezavo do povzetka vnesete v tabelo seminarjev tekočega letnika.
* Seminar pripravite v obliki seminarske naloge na ~5-9 straneh A4 (pisava 12, enojni razmak, 2,5 cm robovi; važno je, da je obseg od 2800 do 3000 besed), vsebovati mora vsaj eno sliko. Slika mora imeti legendo in v besedilu mora biti na ustreznem mestu sklic na sliko.
* Natisnjen seminar oddajte dva tedna pred predstavitvijo vsakemu od recenzentov (docentu ga pošljite po e-pošti v formatu .doc ali .docx).
* Recenzenti do dneva določenega v tabeli določijo popravke in podajo oceno pisnega dela.
* Ustna predstavitev sledi na dan, ki je vpisan v tabeli. Za predstavitev je na voljo 20-30 minut. Recenzenti morajo biti na predstavitvi prisotni.
* Predstavitvi sledi razprava. Recenzenti podajo oceno predstavitve in postavijo vsaj dve vprašanji.
* Na dan predstavitve morate docentu oddati končno (popravljeno) in natisnjeno verzijo seminarja v enem izvodu.
* Seminarska naloga, povzetek in opis gesla morajo biti v slovenskem jeziku!

==Ocenjevanje seminarjev==
Recenzenti ocenijo seminar tako, da izpolnijo [[https://spreadsheets.google.com/viewform?hl=en&formkey=dE1aOFU1aE1iMlBrNEJzLTRGeTdWZXc6MQ#gid=0 recenzentsko poročilo]] na spletu.

== Mnenje o predstavitvi ==
Vsi, ki so bili na seminarju prisotni, imajo pravico in možnost oceniti seminar, tako da oddajo svoje [https://spreadsheets.google.com/viewform?hl=en&formkey=dDlsbDlnclNrc3dIS2otRFdxUEFTNnc6MQ#gid=0 mnenje] najkasneje v treh dneh po predstavitvi.

==Urejanje spletnih strani na wikiju==
Wiki so razvili zato, da lahko spletne vsebine ureja vsakdo. Ukazi so preprosti, dokler si ne zamislite česa prav posebnega. Vseeno pa je Word v primerjavi z wikijem pravo čudežno orodje... Če imate težave z oblikovanjem besedila, si preberite poglavje o urejanju wiki-strani na Wikipediji ([http://en.wikipedia.org/wiki/Help:Editing tule] v angleščini in [http://sl.wikipedia.org/wiki/Wikipedija:Urejanje_strani tu] v slovenščini). Pomaga tudi, če pogledate, kako je zapisana kakšna stran, ki se vam zdi v redu: kliknite na zavihek 'Uredite stran' in si poglejte, kako so vpisane povezave, kako nov odstavek in podobno. ''Na koncu seveda pod oknom za urejanje kliknite na 'Prekliči'.''

==Citiranje virov==
Citiranje je možno po več shemah, važno je, da se v seminarju držite ene same.
Temeljno načelo je, da je treba vir navesti na tak način, da ga je mogoče nedvoumno poiskati.
Za citate v naravoslovju je najpogostejše citiranje po pravilniku ISO 690. [http://www.zveza-zotks.si/gzm/dokumenti/literatura.html Pravila], ki upoštevajo omenjeni standard, so pripravili pri ZTKS. Sicer pa ima vsaka revija lahko svoj način citiranja, ki ga je treba pri pisanju članka upoštevati. 
'''Citiranje knjig:''' 
Priimek, I. ''Naslov''. Kraj: Založba, letnica. 
Priimek, I. ''Naslov: podnaslov''. Izdaja. Kraj: Založba, letnica. Zbirka, številka. ISBN. 

Boyer, R. ''Temelji biokemije''. Ljubljana: Študentska založba, 2005. 
Glick BR in Pasternak JJ. ''Molecular biotechnology: principles and applications of recombinant DNA''. 3. izdaja. Washington: ASM Press, 2003. ISBN 1-55581-269-4. 
Če so avtorji trije, je beseda in med drugim in tretjim avtorjem. Če so avtorji več kot trije, napišemo samo prvega in dopišemo ''et al''. (in drugi, po latinsko). Vse, kar je latinsko, pišemo poševno (npr. tudi imena rastlin in živali, pojme ''in vivo'', ''in vitro'' ipd.).

'''Citiranje člankov:''' 
Priimek, I. Naslov. ''Naslov revije'', letnica, letnik, številka, strani. 
Lartigue C. ''et al''. Genome transplantation in bacteria: changing one species to another. ''Science'', 2007, letn. 317, str. 632-638.

Alternativni način citiranja (predvsem v družboslovju) je po pravilih APA, kjer članke citirajo takole: 
Priimek, I. (letnica, številka). Naslov. Naslov revije, strani. 
Lartigue C. ''et al.'' (2007, 317) Genome transplantation in bacteria: changing one species to another. ''Science'', 632-638.

Revija Science uporablja skrajšani zapis: 
C. Lartigue ''et al''. Science 317, 632 (2007) 

V diplomah na FKKT je treba navesti vire tako, da izpišete tudi naslov citiranega dela in strani od-do (ne samo začetne).

'''Citiranje spletnih virov:''' 
Priimek, I. ''Naslov dokumenta''. Izdaja. Kraj: Založnik, letnica. Datum zadnjega popravljanja. [Datum citiranja.] spletni naslov 
strangeguitars. ''On the brink of artificial life''. 6. 10. 2007. [citirano 13. 11. 2007] http://www.metafilter.com/65331/On-the-brink-of-artificial-life 
Navedemo čim več podatkov; pogosto vseh iz pravila ne boste našli.