Terapevtska protitelesa proti indolamin 2,3-dioksigenazi zavirajo avtoimunski artritis
Therapeutic antibody targeting of indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO2) inhibits autoimmune arthritis
Revmatoidni artritis je avtoimunska bolezen sklepov, za katero še zmeraj ne poznamo povsem učinkovitega zdravljenja. Zdravijo se namreč samo simptomi bolezni, torej predvsem vnetje. Tako revmatoidni artritis kljub skokovitemu razvoju biološkega zdravljenja mnogih bolezni v zadnjih letih ostaja neozdravljiva bolezen.
Indolamin 2,3-dioksigenaza
Nedavno je bila kot potencialna tarča za razvoj zdravila proti avtoimunskemu artritisu predlagana indolamin 2,3-dioksigenaza (IDO). Gre za enega od dveh encimov, ki katalizirata prvo izmed reakcij, potrebnih za pretvorbo triptofana v kinurenin; to je hkrati tudi stopnja, ki omejuje hitrost te metabolne poti. IDO je bila v preteklosti že povezana z rakom, in sicer naj bi imela osrednjo vlogo pri sposobnosti rakavih celic, da se izognejo imunskemu odzivu. Njena vloga pri avtoimunskem odzivu pa je manj jasna. Rezultati nekaterih študij na miškah namreč nakazujejo, da IDO zavira imunski odziv, medtem ko drugi nasprotno kažejo, da ga aktivira in s tem prispeva k razvoju bolezni. Kasneje so odkrili, da obstajata dve obliki tega encima, IDO1 in IDO2, ki se v funkciji nekoliko razlikujeta. To je najverjetneje tudi razlog za omenjene nasprotujoče si rezultate.
Vloga indolamin 2,3-dioksigenaze 2 pri avtoimunskem artritisu
IDO2 naj bi bila potrebna za aktivacijo celic ubijalk (CD4-pozitivni limfociti T), tvorbo patogenih protiteles in posledičen razvoj revmatoidnega artritisa. Njeno izražanje v antigen-specifičnih limfocitih B mišk brez gena za ta encim je namreč potrebno in hkrati zadostno za razvoj bolezni, kar IDO2 ločuje od IDO1, katere vloga pri avtoimunskem odzivu ostaja nejasna. Terapevtski pristop, usmerjen specifično proti IDO2 tako predstavlja potencialno možnost za obvladovanje oziroma morda tudi zdravljenje avtoimunskega artritisa.
Priprava in dokaz učinkovitosti protiteles proti IDO2
Hipotezo o učinkovitosti terapevtskega pristopa, usmerjenega proti IDO2, v boju proti revmatoidnem artritisu so Lauren M. F. Merlo in njeni sodelavci potrdili s predklinično študijo monoklonskih protiteles proti IDO2 na miškah. Pripravili so mišja monoklonska protitelesa, zmožna vstopa v celice, ki so jih nato injicirali v krvni obtok dveh dobro okarakteriziranih tipov mišk za študije artritisa. Miške KRN so modelni organizem, ki kmalu po rojstvu razvije hudo obliko artritisa, ki z mnogo vidikov spominja na revmatoidni artritis pri ljudeh. Drugi model pa so predstavljale miške z artritisom, induciranim s kolagenom. Pokazali so, da so pripravljena protitelesa sposobna vezati tarčo, čeprav je IDO2 znotrajcelični protein, po vezavi pa ga limfociti B preko receptorja FcγRIIb internalizirajo. S tem preprečijo vnetni odziv limfocitov T in B, kar vodi v lajšanje vnetja, in sicer do enake mere kot izbitje gena za IDO2.
Zaključek
Raziskava Lauren M. F. Merlo in njenih sodelavcev kaže, da na dveh dobro okarakteriziranih mišjih modelih za študije artritisa monoklonska protitelesa proti indolamin 2,3-dioksigenazi 2 zavirajo aktivacijo limfocitov B in T in tako lajšajo vnetje v prizadetih sklepih. Poleg tega so pokazali, da male molekule, ki prehajajo celično membrano, niso edina terapevtska možnost za znotrajcelične tarče, kar odpira nove možnosti za ciljanje znotrajceličnih posrednikov avtoimunskega odziva.
Nazaj na MBT seminarji 2017.
