Agregati RNP pri nevrodegenerativnih boleznih - Revision history

Petar Ničić: /* Viri */

2026-04-12T08:19:05Z

Viri

← Older revision		Revision as of 08:19, 12 April 2026
Line 53:		Line 53:
	[2] X. Lu, J. Lu, S. Li, S. Feng, Y. Wang, L. Cui: The Role of Liquid-Liquid Phase Separation in the Accumulation of Pathological Proteins: New Perspectives on the Mechanism of Neurodegenerative Diseases. Aging and disease 2025, 16, 769–786. DOI: 10.14336/AD.2024.0209		[2] X. Lu, J. Lu, S. Li, S. Feng, Y. Wang, L. Cui: The Role of Liquid-Liquid Phase Separation in the Accumulation of Pathological Proteins: New Perspectives on the Mechanism of Neurodegenerative Diseases. Aging and disease 2025, 16, 769–786. DOI: 10.14336/AD.2024.0209

	[3] E. ~~M. J. De Boer~~, V. ~~K. Orie~~, T. ~~Williams~~, ~~M. R~~. ~~Baker~~, H. ~~M. De Oliveira, T. Polvikoski, M. Silsby, P. Menon, M. Van Den Bos, G. M. Halliday idr~~.: TDP-43 ~~proteinopathies: a new wave of neurodegenerative diseases~~. ~~J Neurol Neurosurg Psychiatry 2021~~, 92, ~~86–95~~. DOI: 10.~~1136~~/~~jnnp-2020-322983~~		[3] A. Prasad, V. Bharathi, V. Sivalingam, A. Girdhar, B. K. Patel: Molecular Mechanisms of TDP-43 Misfolding and Pathology in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Front. Mol. Neurosci. 2019, 12, 25. DOI: 10.3389/fnmol.2019.00025

	[4] Zbinden, A., Pérez-Berlanga, M., De Rossi, P., & Polymenidou, M. Phase Separation and Neurodegenerative Diseases: A Disturbance in the Force 2020, Developmental Cell, 55(1), 45–68. DOI: 10.1016/j.devcel.2020.09.014		[4] Zbinden, A., Pérez-Berlanga, M., De Rossi, P., & Polymenidou, M. Phase Separation and Neurodegenerative Diseases: A Disturbance in the Force 2020, Developmental Cell, 55(1), 45–68. DOI: 10.1016/j.devcel.2020.09.014

Petar Ničić: /* TDP-43 */

2026-04-12T08:15:31Z

TDP-43

← Older revision		Revision as of 08:15, 12 April 2026
Line 23:		Line 23:

	=TDP-43=		=TDP-43=
	TAR-DNA-binding protein 43 spada v skupino heterogenih jedrnih ribonukleoproteinov (hnRNP). Prvič je bil identificiran kot protein, ki veže TAR DNA pri virusu HIV in zavira prepis DNA. Ta protein se pretežno nahaja v jedrih živčnih celic, a je zmožen preiti tudi v citoplazmo. V jedru je običajno vezan na RNA ali DNA, pri čemer ima večjo afiniteto do RNA.		TAR-DNA-binding protein 43 spada v skupino heterogenih jedrnih ribonukleoproteinov (hnRNP). Prvič je bil identificiran kot protein, ki veže TAR DNA pri virusu HIV in zavira prepis DNA. Ta protein se pretežno nahaja v jedrih živčnih celic, a je zmožen preiti tudi v citoplazmo. V jedru je običajno vezan na RNA ali DNA, pri čemer ima večjo afiniteto do RNA.[1]
	==Vloga v celici==		==Vloga v celici==
	TDP-43 je vključen v številne procese v celici, predvsem v metabolizem RNA. Sodeluje pri transkripciji, izrezovanju intronov (splicing) in stabilizaciji mRNA. Veže lahko več tisoč različnih RNA molekul. S faznim prehodom tekoče-tekoče pa lahko sodeluje pri tvorbi stresnih granul in drugih biomolekulskih kondenzatov, ki so ključni za odziv na stres v celicah in metabolizem RNA. Prav tako je pomemben pri nekaterih načinih popravljanja dvojnih prelomov DNA.		TDP-43 je vključen v številne procese v celici, predvsem v metabolizem RNA. Sodeluje pri transkripciji, izrezovanju intronov (splicing) in stabilizaciji mRNA. Veže lahko več tisoč različnih RNA molekul. S faznim prehodom tekoče-tekoče pa lahko sodeluje pri tvorbi stresnih granul in drugih biomolekulskih kondenzatov, ki so ključni za odziv na stres v celicah in metabolizem RNA. Prav tako je pomemben pri nekaterih načinih popravljanja dvojnih prelomov DNA.[1-3]
	==Zgradba==		==Zgradba==
	TDP-43 ima 414 aminokislinskih ostankov in je razdeljen na štiri domene.		TDP-43 ima 414 aminokislinskih ostankov in je razdeljen na štiri domene.
Line 43:		Line 43:
	PLD je Edina domena, ki je samostojna zmožna LLPS in tvori amiloidne fibrile. Zato je prisotnost te domene glavni gonilec za fazno separacijo TDP-43. Mutacije na PLD povezane z ALS, kot je A315E, pa samo še pospešijo potek LLPS. Regulacija LLPS poteka z ATP, RNA in oligomerizacijo proteina. V jedru TDP-43 ne tvori agregatov zaradi visokih koncentracij RNA, ki raztaplajo LLPS.		PLD je Edina domena, ki je samostojna zmožna LLPS in tvori amiloidne fibrile. Zato je prisotnost te domene glavni gonilec za fazno separacijo TDP-43. Mutacije na PLD povezane z ALS, kot je A315E, pa samo še pospešijo potek LLPS. Regulacija LLPS poteka z ATP, RNA in oligomerizacijo proteina. V jedru TDP-43 ne tvori agregatov zaradi visokih koncentracij RNA, ki raztaplajo LLPS.

	TDP-43 tvori interakcije z RNA preko dveh z argininom in lizinom bogatih regij v PLD, ter z regijama RRM1 in RRM2. RRM1 in RRM2 sta zelo pomembni pri tvorbi agregatov. ATP se lahko veže na podobna mesta kot RNA. Tvori lahko interakcije z RRM1 in RRM2 in tako prepreči agregacijo. Raziskave so pokazale da je vezava ATP na RRM domene kot nekakšen varovalni sistem za preprečitev razvoja toksičnosti proteinov, ki vsebujejo te domene. ATP pa se lahko veže tudi na NTD in omogoča funkcionalno oligomerizacijo. Z leti se zmanjša koncentracija ATP v celicah, kar vodi v večje število monomerov, ki lahko izhajajo iz jedra, ter je s tem omogočen nastanek citoplazemskih agregatov. Pojav agregatov je zato bolj pogost pri starejših. Nastanek agregatov pa vodi v uničenje celic in razvoj patoloških simptomov.		TDP-43 tvori interakcije z RNA preko dveh z argininom in lizinom bogatih regij v PLD, ter z regijama RRM1 in RRM2. RRM1 in RRM2 sta zelo pomembni pri tvorbi agregatov. ATP se lahko veže na podobna mesta kot RNA. Tvori lahko interakcije z RRM1 in RRM2 in tako prepreči agregacijo. Raziskave so pokazale da je vezava ATP na RRM domene kot nekakšen varovalni sistem za preprečitev razvoja toksičnosti proteinov, ki vsebujejo te domene. ATP pa se lahko veže tudi na NTD in omogoča funkcionalno oligomerizacijo. Z leti se zmanjša koncentracija ATP v celicah, kar vodi v večje število monomerov, ki lahko izhajajo iz jedra, ter je s tem omogočen nastanek citoplazemskih agregatov. Pojav agregatov je zato bolj pogost pri starejših. Nastanek agregatov pa vodi v uničenje celic in razvoj patoloških simptomov.[1,2]

	=Zaključek=		=Zaključek=

Tina Jelaković: /* Viri */

2026-04-12T08:14:42Z

Viri

← Older revision		Revision as of 08:14, 12 April 2026
Line 55:		Line 55:
	[3] E. M. J. De Boer, V. K. Orie, T. Williams, M. R. Baker, H. M. De Oliveira, T. Polvikoski, M. Silsby, P. Menon, M. Van Den Bos, G. M. Halliday idr.: TDP-43 proteinopathies: a new wave of neurodegenerative diseases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2021, 92, 86–95. DOI: 10.1136/jnnp-2020-322983		[3] E. M. J. De Boer, V. K. Orie, T. Williams, M. R. Baker, H. M. De Oliveira, T. Polvikoski, M. Silsby, P. Menon, M. Van Den Bos, G. M. Halliday idr.: TDP-43 proteinopathies: a new wave of neurodegenerative diseases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2021, 92, 86–95. DOI: 10.1136/jnnp-2020-322983

	[4] Zbinden, A., Pérez-Berlanga, M., De Rossi, P., & Polymenidou, M. Phase Separation and Neurodegenerative Diseases: A Disturbance in the Force 2020, Developmental Cell, 55(1), 45–68. ~~https~~:~~//doi.org/~~10.1016/j.devcel.2020.09.014		[4] Zbinden, A., Pérez-Berlanga, M., De Rossi, P., & Polymenidou, M. Phase Separation and Neurodegenerative Diseases: A Disturbance in the Force 2020, Developmental Cell, 55(1), 45–68. DOI: 10.1016/j.devcel.2020.09.014

	[5] Bertrand, E., Demongin, C., Dobra, I. et al. FUS fibrillation occurs through a nucleation-based process below the critical concentration required for liquid–liquid phase separation 2023, Sci Rep 13, 7772 ~~https~~:~~//doi.org/~~10.1038/s41598-023-34558-1		[5] Bertrand, E., Demongin, C., Dobra, I. et al. FUS fibrillation occurs through a nucleation-based process below the critical concentration required for liquid–liquid phase separation 2023, Sci Rep 13, 7772 DOI: 10.1038/s41598-023-34558-1


	[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]		[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]

Tina Jelaković: /* Viri */

2026-04-12T08:14:12Z

Viri

← Older revision		Revision as of 08:14, 12 April 2026
Line 54:		Line 54:

	[3] E. M. J. De Boer, V. K. Orie, T. Williams, M. R. Baker, H. M. De Oliveira, T. Polvikoski, M. Silsby, P. Menon, M. Van Den Bos, G. M. Halliday idr.: TDP-43 proteinopathies: a new wave of neurodegenerative diseases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2021, 92, 86–95. DOI: 10.1136/jnnp-2020-322983		[3] E. M. J. De Boer, V. K. Orie, T. Williams, M. R. Baker, H. M. De Oliveira, T. Polvikoski, M. Silsby, P. Menon, M. Van Den Bos, G. M. Halliday idr.: TDP-43 proteinopathies: a new wave of neurodegenerative diseases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2021, 92, 86–95. DOI: 10.1136/jnnp-2020-322983

			[4] Zbinden, A., Pérez-Berlanga, M., De Rossi, P., & Polymenidou, M. Phase Separation and Neurodegenerative Diseases: A Disturbance in the Force 2020, Developmental Cell, 55(1), 45–68. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2020.09.014

			[5] Bertrand, E., Demongin, C., Dobra, I. et al. FUS fibrillation occurs through a nucleation-based process below the critical concentration required for liquid–liquid phase separation 2023, Sci Rep 13, 7772 https://doi.org/10.1038/s41598-023-34558-1


	[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]		[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]

Petar Ničić: /* Viri */

2026-04-12T08:10:07Z

Viri

← Older revision		Revision as of 08:10, 12 April 2026
Line 49:		Line 49:

	=Viri=		=Viri=
			[1] J. Song: Molecular Mechanisms of Phase Separation and Amyloidosis of ALS/FTD-linked FUS and TDP-43. Aging and disease 2024, 15, 2084–2112. DOI: 10.14336/AD.2023.1118

			[2] X. Lu, J. Lu, S. Li, S. Feng, Y. Wang, L. Cui: The Role of Liquid-Liquid Phase Separation in the Accumulation of Pathological Proteins: New Perspectives on the Mechanism of Neurodegenerative Diseases. Aging and disease 2025, 16, 769–786. DOI: 10.14336/AD.2024.0209

			[3] E. M. J. De Boer, V. K. Orie, T. Williams, M. R. Baker, H. M. De Oliveira, T. Polvikoski, M. Silsby, P. Menon, M. Van Den Bos, G. M. Halliday idr.: TDP-43 proteinopathies: a new wave of neurodegenerative diseases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2021, 92, 86–95. DOI: 10.1136/jnnp-2020-322983
	[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]		[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]

Petar Ničić: /* LLPS in agregacija */

2026-04-11T23:31:58Z

LLPS in agregacija

← Older revision		Revision as of 23:31, 11 April 2026
Line 41:		Line 41:

	==LLPS in agregacija==		==LLPS in agregacija==
	~~Prisotnost~~ PLD je glavni gonilec ~~LLPS pri~~ TDP-43. ~~V odprti konformaciji se lahko povežejo domene več monomerov in se lahko tako tvorijo kapljice~~. Regulacija LLPS poteka z ATP in ~~RNA~~. ~~Visoke koncentracije RNA v~~ jedru ~~onemogočajo nastanek~~ agregatov. TDP-43 tvori interakcije z RNA preko dveh z argininom in lizinom bogatih regij v ~~CTD~~, ter z RRM1 in RRM2. Na RRM1 in RRM2 se lahko veže ~~tudi ATP~~ in ~~s tem~~ prepreči agregacijo. ATP se veže tudi na NTD in omogoča funkcionalno oligomerizacijo. Z leti se zmanjša koncentracija ATP, kar vodi v ~~monomerizacijo in izhod~~ iz jedra ter ~~možnost nastanka agregata v citoplazmi~~. Pojav agregatov je zato bolj pogost pri starejših ~~osebah~~. Nastanek agregatov pa vodi v uničenje ~~živčnih~~ celic in razvoj patoloških simptomov.		PLD je Edina domena, ki je samostojna zmožna LLPS in tvori amiloidne fibrile. Zato je prisotnost te domene glavni gonilec za fazno separacijo TDP-43. Mutacije na PLD povezane z ALS, kot je A315E, pa samo še pospešijo potek LLPS. Regulacija LLPS poteka z ATP, RNA in oligomerizacijo proteina. V jedru TDP-43 ne tvori agregatov zaradi visokih koncentracij RNA, ki raztaplajo LLPS.

			TDP-43 tvori interakcije z RNA preko dveh z argininom in lizinom bogatih regij v PLD, ter z regijama RRM1 in RRM2. RRM1 in RRM2 sta zelo pomembni pri tvorbi agregatov. ATP se lahko veže na podobna mesta kot RNA. Tvori lahko interakcije z RRM1 in RRM2 in tako prepreči agregacijo. Raziskave so pokazale da je vezava ATP na RRM domene kot nekakšen varovalni sistem za preprečitev razvoja toksičnosti proteinov, ki vsebujejo te domene. ATP pa se lahko veže tudi na NTD in omogoča funkcionalno oligomerizacijo. Z leti se zmanjša koncentracija ATP v celicah, kar vodi v večje število monomerov, ki lahko izhajajo iz jedra, ter je s tem omogočen nastanek citoplazemskih agregatov. Pojav agregatov je zato bolj pogost pri starejših. Nastanek agregatov pa vodi v uničenje celic in razvoj patoloških simptomov.

	=Zaključek=		=Zaključek=

Petar Ničić: /* Zaključek */

2026-04-11T22:40:23Z

Zaključek

← Older revision		Revision as of 22:40, 11 April 2026
Line 44:		Line 44:

	=Zaključek=		=Zaključek=
	LLPS je pomemben celični mehanizem, ki ga je potrebno dobro razumeti, da bi lahko razvili učinkovita zdravila za nevrodegenerativne bolezni, saj so kapljice, ki nastanejo, vmesni korak do nastanka agregatov. Kot tarče učinkovin pa bi lahko uporabili ravno proteine kot sta FUS in TDP-43, saj bi lahko z regulacijo teh proteinov vplivali na zmanjšanje pojava oz. uničenje agregatov. Druge možne tarče za razvoj učinkovin so še encimi, ki omogočajo posttranslacijske modifikacije proteinov v agregatih ter razvoj majhnih molekul, ki bi delovale kot inhibitorji ali pa analogi ATP in bi tako onemogočile nastanek agregata.		LLPS je pomemben celični mehanizem, ki ga je potrebno dobro razumeti, da bi lahko razvili učinkovita zdravila za nevrodegenerativne bolezni, saj so kapljice, ki nastanejo, vmesni korak do nastanka agregatov. Kot tarče učinkovin pa bi lahko uporabili ravno proteine kot sta FUS in TDP-43, saj bi lahko z regulacijo teh proteinov vplivali na zmanjšanje pojava oz. uničenje agregatov. Druge možne tarče za razvoj učinkovin so še encimi, ki omogočajo posttranslacijske modifikacije proteinov v agregatih ter razvoj majhnih molekul, ki bi delovale kot inhibitorji ali pa analogi ATP,ki bi tako onemogočile nastanek agregata.

	=Viri=		=Viri=

	[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]		[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]

Tina Jelaković: /* LLPS in agregacija */

2026-04-11T21:15:41Z

LLPS in agregacija

← Older revision		Revision as of 21:15, 11 April 2026
Line 20:		Line 20:
	Do nepravilne fazne separacije FUS proteina lahko vodijo različne patogene mutacije, predvsem znutraj PLD, kot je za FTD značilna G156E, in tudi nekatere posttranslacijske modifikacije. Na primer raziskave so pokazale, da ko argininski ostanki proteina niso metilirani, pride do močnejših interakcij med njimi in aromatskimi aminokislinskimi ostanki, kar povzroči izrazitejšo kondenzacijo.		Do nepravilne fazne separacije FUS proteina lahko vodijo različne patogene mutacije, predvsem znutraj PLD, kot je za FTD značilna G156E, in tudi nekatere posttranslacijske modifikacije. Na primer raziskave so pokazale, da ko argininski ostanki proteina niso metilirani, pride do močnejših interakcij med njimi in aromatskimi aminokislinskimi ostanki, kar povzroči izrazitejšo kondenzacijo.

	Možni zaviralci nastajanja toksičnih fibrilov vključujejo ATP, ki se lahko veže na RRM in s tem zvišja kinetično bariero fazne separacije, ter fosforilacija ~~PrLD~~, za katero se je iskazalo. da zmanjšuje toksičnost te domene ter spremeni dinamiko LLPS.		Možni zaviralci nastajanja toksičnih fibrilov vključujejo ATP, ki se lahko veže na RRM in s tem zvišja kinetično bariero fazne separacije, ter fosforilacija PLD, za katero se je iskazalo, da zmanjšuje toksičnost te domene ter pozitivno spremeni dinamiko LLPS.

	=TDP-43=		=TDP-43=

Tina Jelaković: /* LLPS in agregacija */

2026-04-11T21:14:47Z

LLPS in agregacija

← Older revision		Revision as of 21:14, 11 April 2026
Line 16:		Line 16:
	==LLPS in agregacija==		==LLPS in agregacija==

	V odsotnosti nukleinskih kislin ima le prionu podobna regija (PLD) N-terminalne domene inherentne lastnosti fazne separacije. Ta lahko polimerizira v obliki nepatogenih homogenih amiloidnih fibrilov. Raziskave so pa pokazale, da je RRM, s svojimi velikimi hidrofobičnimi ostanki, tista regija ki je ključna za nastanek toksičnih agregatov. FUS RRM lahko polimerizira v nativnih pogojih v prisotnosti nukleinske kisline, pri čemer pride do dinamičnega odprtja strukture in intramolekularnih interakcij preko osrednjih beta-trakov ~~strukture~~.		V odsotnosti nukleinskih kislin ima le prionu podobna regija (PLD) N-terminalne domene inherentne lastnosti fazne separacije. Ta lahko polimerizira v obliki nepatogenih homogenih amiloidnih fibrilov. Raziskave so pa pokazale, da je RRM, s svojimi velikimi hidrofobičnimi ostanki, tista regija ki je ključna za nastanek toksičnih agregatov. FUS RRM lahko polimerizira v nativnih pogojih v prisotnosti nukleinske kisline, pri čemer pride do dinamičnega odprtja strukture in intramolekularnih interakcij preko osrednjih beta-trakov.

	Do nepravilne fazne separacije FUS proteina lahko vodijo različne patogene mutacije, predvsem znutraj PLD, kot je za FTD značilna G156E, in tudi nekatere posttranslacijske modifikacije. Na primer raziskave so pokazale, da ko argininski ostanki proteina niso metilirani, pride do močnejših interakcij med njimi in aromatskimi aminokislinskimi ostanki, kar povzroči izrazitejšo kondenzacijo.		Do nepravilne fazne separacije FUS proteina lahko vodijo različne patogene mutacije, predvsem znutraj PLD, kot je za FTD značilna G156E, in tudi nekatere posttranslacijske modifikacije. Na primer raziskave so pokazale, da ko argininski ostanki proteina niso metilirani, pride do močnejših interakcij med njimi in aromatskimi aminokislinskimi ostanki, kar povzroči izrazitejšo kondenzacijo.

Tina Jelaković: /* LLPS in agregacija */

2026-04-11T21:13:02Z

LLPS in agregacija

← Older revision		Revision as of 21:13, 11 April 2026
Line 18:		Line 18:
	V odsotnosti nukleinskih kislin ima le prionu podobna regija (PLD) N-terminalne domene inherentne lastnosti fazne separacije. Ta lahko polimerizira v obliki nepatogenih homogenih amiloidnih fibrilov. Raziskave so pa pokazale, da je RRM, s svojimi velikimi hidrofobičnimi ostanki, tista regija ki je ključna za nastanek toksičnih agregatov. FUS RRM lahko polimerizira v nativnih pogojih v prisotnosti nukleinske kisline, pri čemer pride do dinamičnega odprtja strukture in intramolekularnih interakcij preko osrednjih beta-trakov strukture.		V odsotnosti nukleinskih kislin ima le prionu podobna regija (PLD) N-terminalne domene inherentne lastnosti fazne separacije. Ta lahko polimerizira v obliki nepatogenih homogenih amiloidnih fibrilov. Raziskave so pa pokazale, da je RRM, s svojimi velikimi hidrofobičnimi ostanki, tista regija ki je ključna za nastanek toksičnih agregatov. FUS RRM lahko polimerizira v nativnih pogojih v prisotnosti nukleinske kisline, pri čemer pride do dinamičnega odprtja strukture in intramolekularnih interakcij preko osrednjih beta-trakov strukture.

	Do nepravilne fazne separacije FUS proteina lahko vodijo različne patogene mutacije, predvsem znutraj ~~PrLD~~, kot je za FTD značilna G156E, in tudi nekatere posttranslacijske modifikacije. Na primer raziskave so pokazale, da ko argininski ostanki proteina niso metilirani, pride do močnejših interakcij med njimi in aromatskimi aminokislinskimi ostanki, kar povzroči izrazitejšo kondenzacijo.		Do nepravilne fazne separacije FUS proteina lahko vodijo različne patogene mutacije, predvsem znutraj PLD, kot je za FTD značilna G156E, in tudi nekatere posttranslacijske modifikacije. Na primer raziskave so pokazale, da ko argininski ostanki proteina niso metilirani, pride do močnejših interakcij med njimi in aromatskimi aminokislinskimi ostanki, kar povzroči izrazitejšo kondenzacijo.

	Možni zaviralci nastajanja toksičnih fibrilov vključujejo ATP, ki se lahko veže na RRM in s tem zvišja kinetično bariero fazne separacije, ter fosforilacija PrLD, za katero se je iskazalo. da zmanjšuje toksičnost te domene ter spremeni dinamiko LLPS.		Možni zaviralci nastajanja toksičnih fibrilov vključujejo ATP, ki se lahko veže na RRM in s tem zvišja kinetično bariero fazne separacije, ter fosforilacija PrLD, za katero se je iskazalo. da zmanjšuje toksičnost te domene ter spremeni dinamiko LLPS.