Inhibitorji podenote 50 S ribosoma - Revision history

T.Zigon at 22:06, 16 May 2017

2017-05-16T22:06:18Z

← Older revision		Revision as of 22:06, 16 May 2017
Line 31:		Line 31:
	23 S rRNA je komponenta podenote 50 S ribosoma s peptidil transferazno aktivnostjo, hkrati pa predstavlja tarčo za vezavo večine antibiotikov skupine MLSb. Mutacije rRNA vplivajo na odpornost bakterij preko sprememb v vezavnem mestu, ki zmanjšajo afiniteto vezave antibiotikov na podenoto 50 S ribosoma.		23 S rRNA je komponenta podenote 50 S ribosoma s peptidil transferazno aktivnostjo, hkrati pa predstavlja tarčo za vezavo večine antibiotikov skupine MLSb. Mutacije rRNA vplivajo na odpornost bakterij preko sprememb v vezavnem mestu, ki zmanjšajo afiniteto vezave antibiotikov na podenoto 50 S ribosoma.
	Ena izmed mutacij, ki povzroči odpornost bakterij na antibiotike skupin MLSb, je točkovna mutacija A2058G, kjer 2-amino skupina gvanina sterično ovira vezavo antibiotika na njegovo vezavno mesto.		Ena izmed mutacij, ki povzroči odpornost bakterij na antibiotike skupin MLSb, je točkovna mutacija A2058G, kjer 2-amino skupina gvanina sterično ovira vezavo antibiotika na njegovo vezavno mesto.
	Ker je rRNA operon (''rrn'') v bakteriji prisoten v več kopijah, je za visoko ~~rezistenco~~ potrebna mutacija vseh oz. večine 23 S rRNA alelov.		Ker je rRNA operon (''rrn'') v bakteriji prisoten v več kopijah, je za visoko odpornost potrebna mutacija vseh oz. večine 23 S rRNA alelov.


	Mutacije proteinov podenote 50 S ribosoma		Mutacije proteinov podenote 50 S ribosoma

	Mutacija genov ''rplV'' in ''rplD'', ki zapisujeta za proteina L22 in L4 prav tako vpliva na bakterijsko ~~rezistenco~~ proti MLSb antibiotikom.		Mutacija genov ''rplV'' in ''rplD'', ki zapisujeta za proteina L22 in L4 prav tako vpliva na bakterijsko odpornost proti MLSb antibiotikom.
	Proteina L22 in L4 s svojimi podaljšanimi zankami segata do peptidil transferaznega centra, L22 pa skupaj z domenami I-V 23S rRNA in drugimi proteini ribosoma tvorijo tunel za izhod nastajajočega proteina.		Proteina L22 in L4 s svojimi podaljšanimi zankami segata do peptidil transferaznega centra, L22 pa skupaj z domenami I-V 23S rRNA in drugimi proteini ribosoma tvorijo tunel za izhod nastajajočega proteina.
	Pri ''E.Coli'' mutirana oblika L4 zoži tunel za izhod in s tem onemogoči vezavo eritromicina, medtem ko mutirana oblika L22 (pri kateri pride do delecije zapisa za aminokislinske ostanke Met82, Lys83, Arg84) razširi tunel in omogoči nemoteno sintezo proteina kljub vezanemu eritromicinu.		Pri ''E.Coli'' mutirana oblika L4 zoži tunel za izhod in s tem onemogoči vezavo eritromicina, medtem ko mutirana oblika L22 (pri kateri pride do delecije zapisa za aminokislinske ostanke Met82, Lys83, Arg84) razširi tunel in omogoči nemoteno sintezo proteina kljub vezanemu eritromicinu.
Line 51:		Line 51:
	Mehanizmi odpornosti, katerih tarča je antibiotik		Mehanizmi odpornosti, katerih tarča je antibiotik

	Celice so razvile tudi druge mehanizme ~~rezistence~~, katerih tarča so molekule antibiotika. Poleg aktivnega črpanja antibiotika iz celice s pomočjo črpalk, so bakterije razvile mehanizme encimske modifikacije antibiotikov.		Celice so razvile tudi druge mehanizme odpornosti, katerih tarča so molekule antibiotika. Poleg aktivnega črpanja antibiotika iz celice s pomočjo črpalk, so bakterije razvile mehanizme encimske modifikacije antibiotikov.
	Fosforilacija in glikolizacija sta učinkoviti proti delovanju makrolidov, acetilacija pa proti kloramfenikolu in streptograminom A. Acetilacijo antibiotika katalizirajo encimi CAT (chloramphenicol acetyltransferase). Geni ''cat'' se nahajajo tako na mobilnih genskih elementih kot tudi na samem kromosomu bakterij. Encime CAT razvrščamo v dve skupini, ki se med sabo razlikujejo v zaporedju aminokislinskih ostankov. Obema skupinama pa je skupna trimerna oblika encima z ohranjenim His v aktivnem mestu, ki je potreben za deprotonacijo hidroksilne skupine in prenos acetilne skupine iz acetil-CoA na antibiotik.		Fosforilacija in glikolizacija sta učinkoviti proti delovanju makrolidov, acetilacija pa proti kloramfenikolu in streptograminom A. Acetilacijo antibiotika katalizirajo encimi CAT (chloramphenicol acetyltransferase). Geni ''cat'' se nahajajo tako na mobilnih genskih elementih kot tudi na samem kromosomu bakterij. Encime CAT razvrščamo v dve skupini, ki se med sabo razlikujejo v zaporedju aminokislinskih ostankov. Obema skupinama pa je skupna trimerna oblika encima z ohranjenim His v aktivnem mestu, ki je potreben za deprotonacijo hidroksilne skupine in prenos acetilne skupine iz acetil-CoA na antibiotik.

T.Zigon at 22:05, 16 May 2017

2017-05-16T22:05:17Z

← Older revision		Revision as of 22:05, 16 May 2017
Line 22:		Line 22:
	== Odpornost na antibiotike ==		== Odpornost na antibiotike ==

	Bakterije so razvile več mehanizmov odpornosti proti antibiotikom – mutacija in encimska modifikacija tarče, t.j. proteinov in rRNA podenote 50 S ribosoma, encimska modifikacija antibiotika, sinteza črpalk za aktivno izčrpavanje ~~antibiotike~~ iz celice in druge.		Bakterije so razvile več mehanizmov odpornosti proti antibiotikom – mutacija in encimska modifikacija tarče, t.j. proteinov in rRNA podenote 50 S ribosoma, encimska modifikacija antibiotika, sinteza črpalk za aktivno izčrpavanje antibiotika iz celice in druge.
	Tukaj se bomo osredotočili na mehanizme, ki omogočajo ~~rezistenco~~ na zgoraj ~~opisani skupini~~ antibiotikov in njim sorodnim družinam antibiotikov kot so streptogramini in linkozamidi. Streptogramini in linkozamidi so skupine antibiotikov, ki se po strukturi razlikujejo od zgoraj opisanih makrolidov, vendar imajo podoben mehanizem delovanja. Njihova vezavna mesta na podenoti 50S ribosoma se namreč nahajajo blizu drug drugega ali pa se celo prekrivajo, zato pogosto razvoj odpornosti proti ~~enem~~ izmed antibiotikov povzroči odpornost tudi proti antibiotikom drugih skupin.		Tukaj se bomo osredotočili na mehanizme, ki omogočajo odpornost na zgoraj opisane skupine antibiotikov in njim sorodnim družinam antibiotikov kot so streptogramini in linkozamidi. Streptogramini in linkozamidi so skupine antibiotikov, ki se po strukturi razlikujejo od zgoraj opisanih makrolidov, vendar imajo podoben mehanizem delovanja. Njihova vezavna mesta na podenoti 50S ribosoma se namreč nahajajo blizu drug drugega ali pa se celo prekrivajo, zato pogosto razvoj odpornosti proti enemu izmed antibiotikov povzroči odpornost tudi proti antibiotikom drugih skupin.

	== Mehanizmi odpornosti ==		== Mehanizmi odpornosti ==

T.Zigon at 22:02, 16 May 2017

2017-05-16T22:02:14Z

← Older revision		Revision as of 22:02, 16 May 2017
Line 20:		Line 20:


	== ~~Rezistenca~~ na antibiotike ==		== Odpornost na antibiotike ==

	Bakterije so razvile več mehanizmov odpornosti proti antibiotikom – mutacija in encimska modifikacija tarče, t.j. proteinov in rRNA podenote 50 S ribosoma, encimska modifikacija antibiotika, sinteza črpalk za aktivno izčrpavanje antibiotike iz celice in druge.		Bakterije so razvile več mehanizmov odpornosti proti antibiotikom – mutacija in encimska modifikacija tarče, t.j. proteinov in rRNA podenote 50 S ribosoma, encimska modifikacija antibiotika, sinteza črpalk za aktivno izčrpavanje antibiotike iz celice in druge.

T.Zigon at 21:35, 16 May 2017

2017-05-16T21:35:11Z

T.Zigon at 19:58, 16 May 2017

2017-05-16T19:58:41Z

← Older revision		Revision as of 19:58, 16 May 2017
Line 63:		Line 63:

	1. Weisblum, B. & Davies, J. Antibiotic inhibitors of the bacterial ribosome. Bacteriol. Rev. 32, 493–528 (1968).		1. Weisblum, B. & Davies, J. Antibiotic inhibitors of the bacterial ribosome. Bacteriol. Rev. 32, 493–528 (1968).

	2. Chellat, M. F., Raguž, L. & Riedl, R. Targeting Antibiotic Resistance. Angew. Chemie Int. Ed. 55, 6600–6626 (2016).		2. Chellat, M. F., Raguž, L. & Riedl, R. Targeting Antibiotic Resistance. Angew. Chemie Int. Ed. 55, 6600–6626 (2016).

	3. Munita, J. M. & Arias, C. A. in Virulence Mechanisms of Bacterial Pathogens, Fifth Edition 4, 481–511 (American Society of Microbiology, 2016).		3. Munita, J. M. & Arias, C. A. in Virulence Mechanisms of Bacterial Pathogens, Fifth Edition 4, 481–511 (American Society of Microbiology, 2016).

	4. Wilson, D. N. Ribosome-targeting antibiotics and mechanisms of bacterial resistance. Nat. Rev. Microbiol. 12, 35–48 (2013).		4. Wilson, D. N. Ribosome-targeting antibiotics and mechanisms of bacterial resistance. Nat. Rev. Microbiol. 12, 35–48 (2013).

	[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]		[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]

T.Zigon at 19:58, 16 May 2017

2017-05-16T19:58:20Z

← Older revision		Revision as of 19:58, 16 May 2017
Line 62:		Line 62:
	== Viri ==		== Viri ==

			1. Weisblum, B. & Davies, J. Antibiotic inhibitors of the bacterial ribosome. Bacteriol. Rev. 32, 493–528 (1968).
			2. Chellat, M. F., Raguž, L. & Riedl, R. Targeting Antibiotic Resistance. Angew. Chemie Int. Ed. 55, 6600–6626 (2016).
			3. Munita, J. M. & Arias, C. A. in Virulence Mechanisms of Bacterial Pathogens, Fifth Edition 4, 481–511 (American Society of Microbiology, 2016).
			4. Wilson, D. N. Ribosome-targeting antibiotics and mechanisms of bacterial resistance. Nat. Rev. Microbiol. 12, 35–48 (2013).

	[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]		[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]

T.Zigon at 19:41, 16 May 2017

2017-05-16T19:41:23Z

← Older revision		Revision as of 19:41, 16 May 2017
Line 5:		Line 5:

	Je družina naravno pridobljenih antibiotikov, katere strukturna značilnost je osrednji makrociklični laktonski obroč. So predominantni za grampozitivne bakterije (makrolidi so velike molekule), a delujejo tudi proti nekaterim gramnegativnim. Njihova pomembna značilnost je, da se reverzibilno vežejo na 23S rRNA, in sicer na nukleotid A2058 (številčenje po ''E. coli''). Nekateri delujejo celo z vezavo na predhodne komponente podenote 50 S.		Je družina naravno pridobljenih antibiotikov, katere strukturna značilnost je osrednji makrociklični laktonski obroč. So predominantni za grampozitivne bakterije (makrolidi so velike molekule), a delujejo tudi proti nekaterim gramnegativnim. Njihova pomembna značilnost je, da se reverzibilno vežejo na 23S rRNA, in sicer na nukleotid A2058 (številčenje po ''E. coli''). Nekateri delujejo celo z vezavo na predhodne komponente podenote 50 S.
	Vrsta makrolidskega antibiotika je eritromicin, izoliran že leta 1949. Ta prepreči peptidil transferazno aktivnost 23S rRNA. Eritromicin namreč zasede ~~kanal~~, skozi katerega izhaja nastajajoča polipeptidna veriga. Ta se tako ne more prenesti s tRNA na mestu P na aminoacil-tRNA na mestu A. Prevajanje mRNA zastane po nastanku 6 do 8 aminokislin dolgega polipeptida, kompleks ribosomskih podenot z mRNA pa razpade in rast bakterijskih celic se zmanjša.		Vrsta makrolidskega antibiotika je eritromicin, izoliran že leta 1949. Ta prepreči peptidil transferazno aktivnost 23S rRNA. Eritromicin namreč zasede tunel, skozi katerega izhaja nastajajoča polipeptidna veriga. Ta se tako ne more prenesti s tRNA na mestu P na aminoacil-tRNA na mestu A. Prevajanje mRNA zastane po nastanku 6 do 8 aminokislin dolgega polipeptida, kompleks ribosomskih podenot z mRNA pa razpade in rast bakterijskih celic se zmanjša.
	Makrolidi delujejo reverzibilno in so torej bakteriostatični (v višjih koncentracijah delujejo tudi baktericidno). Bakterijske celice lahko izražajo svojo odpornost že s prevajanjem specifičnih zaporedij nukleotidov na mRNA, kjer nastajajoči polipeptid med potjo skozi izhodni ~~kanal~~ iz ribosoma izrine makrolid.		Makrolidi delujejo reverzibilno in so torej bakteriostatični (v višjih koncentracijah delujejo tudi baktericidno). Bakterijske celice lahko izražajo svojo odpornost že s prevajanjem specifičnih zaporedij nukleotidov na mRNA, kjer nastajajoči polipeptid med potjo skozi izhodni tunel iz ribosoma izrine makrolid.

	== Amfenikoli ==		== Amfenikoli ==
Line 45:		Line 45:
	Bakterije lahko razvijejo odpornost na antibiotike tudi prek metilacije A2058 23 S rRNA. Zapis za metilazo, ki katalizira reakcijo prenosa metilne skupine se nahaja na genu ''erm'' (eritromycin resistand methylase). Gen ''erm'' se običajno nahaja na plazmidih ali transpozonih, kar je eden od razlogov visoke razširjenosti različic tega gena med bakterijami različnih vrst.		Bakterije lahko razvijejo odpornost na antibiotike tudi prek metilacije A2058 23 S rRNA. Zapis za metilazo, ki katalizira reakcijo prenosa metilne skupine se nahaja na genu ''erm'' (eritromycin resistand methylase). Gen ''erm'' se običajno nahaja na plazmidih ali transpozonih, kar je eden od razlogov visoke razširjenosti različic tega gena med bakterijami različnih vrst.
	Ker metilacija A2058 omogoči bakterijsko odpornost na antibiotike skupine MLSb, hkrati pa zmanjša njeno sposobnost sinteze proteinov, poleg konstitutivno izraženih ''erm'' pogosto najdemo tudi inducibilno izražene različice, kot je ''ermC''.		Ker metilacija A2058 omogoči bakterijsko odpornost na antibiotike skupine MLSb, hkrati pa zmanjša njeno sposobnost sinteze proteinov, poleg konstitutivno izraženih ''erm'' pogosto najdemo tudi inducibilno izražene različice, kot je ''ermC''.
	Druga metilaza, odgovorna za odpornost proti kloramfenikolu in antibiotikom PhLOPS (Phenicols, Lincosamides, Oxazolidinones, Pleuromutilins,Streptogramin A), je monometilaza Cfr. Cfr je bila prvič opisana leta 2000, leta 2005 pa je bila identificirana v mnogih patogenih sevih, tako ~~Gram pozitivnih~~ kot ~~negativnih~~ bakterijah.		Druga metilaza, odgovorna za odpornost proti kloramfenikolu in antibiotikom PhLOPS (Phenicols, Lincosamides, Oxazolidinones, Pleuromutilins,Streptogramin A), je monometilaza Cfr. Cfr je bila prvič opisana leta 2000, leta 2005 pa je bila identificirana v mnogih patogenih sevih, tako grampozitivnih kot gramnegativnih bakterijah.
	Cfr metilira atom C8 nukleotida A2053 23 S rRNA in v nasprotju z Erm ne zmanjša sposobnosti bakterije za tvorbo proteinov. Mobilni genski elementi na katerih se nahaja ''cfr'' omogočajo hitro širitev odpornosti na zgoraj omenjene skupine antibiotikov.		Cfr metilira atom C8 nukleotida A2053 23 S rRNA in v nasprotju z Erm ne zmanjša sposobnosti bakterije za tvorbo proteinov. Mobilni genski elementi na katerih se nahaja ''cfr'' omogočajo hitro širitev odpornosti na zgoraj omenjene skupine antibiotikov.

T.Zigon at 19:17, 16 May 2017

2017-05-16T19:17:14Z

T.Zigon at 19:03, 16 May 2017

2017-05-16T19:03:21Z

T.Zigon at 18:51, 16 May 2017

2017-05-16T18:51:26Z

← Older revision		Revision as of 18:51, 16 May 2017
Line 25:		Line 25:
	Tukaj se bomo osredotočili na mehanizme, ki omogočajo rezistenco na zgoraj opisani skupini antibiotikov in njim sorodnim družinam antibiotikov kot so streptogramini in linkozamidi. Streptogramini in linkozamidi so skupine antibiotikov, ki se po strukturi razlikujejo od zgoraj opisanih makrolidov, vendar imajo podoben mehanizem delovanja. Njihova vezavna mesta na 50S podenoti ribosoma se namreč nahajajo blizu drug drugega ali pa se celo prekrivajo, zato pogosto razvoj odpornosti proti enem izmed antibiotikov povzroči odpornost tudi proti antibiotikom drugih skupin.		Tukaj se bomo osredotočili na mehanizme, ki omogočajo rezistenco na zgoraj opisani skupini antibiotikov in njim sorodnim družinam antibiotikov kot so streptogramini in linkozamidi. Streptogramini in linkozamidi so skupine antibiotikov, ki se po strukturi razlikujejo od zgoraj opisanih makrolidov, vendar imajo podoben mehanizem delovanja. Njihova vezavna mesta na 50S podenoti ribosoma se namreč nahajajo blizu drug drugega ali pa se celo prekrivajo, zato pogosto razvoj odpornosti proti enem izmed antibiotikov povzroči odpornost tudi proti antibiotikom drugih skupin.

	== Mehanizmi odpornosti: ==		== Mehanizmi odpornosti ==

	Mutacije 23S rRNA		Mutacije 23S rRNA

← Older revision		Revision as of 21:35, 16 May 2017
Line 37:		Line 37:

	Mutacija genov ''rplV'' in ''rplD'', ki zapisujeta za proteina L22 in L4 prav tako vpliva na bakterijsko rezistenco proti MLSb antibiotikom.		Mutacija genov ''rplV'' in ''rplD'', ki zapisujeta za proteina L22 in L4 prav tako vpliva na bakterijsko rezistenco proti MLSb antibiotikom.
	~~Globularna domena proteina~~ L22 in L4 ~~ter β-lasnična zanka~~ L22 skupaj z domenami I-V ~~23 S~~ rRNA in drugimi proteini ribosoma tvorijo tunel za izhod nastajajočega proteina.		Proteina L22 in L4 s svojimi podaljšanimi zankami segata do peptidil transferaznega centra, L22 pa skupaj z domenami I-V 23S rRNA in drugimi proteini ribosoma tvorijo tunel za izhod nastajajočega proteina.
	Pri ''E.Coli'' mutirana oblika L4 zoži tunel za izhod in s tem onemogoči vezavo eritromicina, medtem ko mutirana oblika L22 (pri kateri pride do delecije zapisa za aminokislinske ostanke Met82, Lys83, Arg84) razširi tunel in omogoči nemoteno sintezo proteina kljub vezanemu eritromicinu.		Pri ''E.Coli'' mutirana oblika L4 zoži tunel za izhod in s tem onemogoči vezavo eritromicina, medtem ko mutirana oblika L22 (pri kateri pride do delecije zapisa za aminokislinske ostanke Met82, Lys83, Arg84) razširi tunel in omogoči nemoteno sintezo proteina kljub vezanemu eritromicinu.

Line 45:		Line 45:
	Bakterije lahko razvijejo odpornost na antibiotike tudi prek metilacije A2058 23 S rRNA. Zapis za metilazo, ki katalizira reakcijo prenosa metilne skupine se nahaja na genu ''erm'' (eritromycin resistand methylase). Gen ''erm'' se običajno nahaja na plazmidih ali transpozonih, kar je eden od razlogov visoke razširjenosti različic tega gena med bakterijami različnih vrst.		Bakterije lahko razvijejo odpornost na antibiotike tudi prek metilacije A2058 23 S rRNA. Zapis za metilazo, ki katalizira reakcijo prenosa metilne skupine se nahaja na genu ''erm'' (eritromycin resistand methylase). Gen ''erm'' se običajno nahaja na plazmidih ali transpozonih, kar je eden od razlogov visoke razširjenosti različic tega gena med bakterijami različnih vrst.
	Ker metilacija A2058 omogoči bakterijsko odpornost na antibiotike skupine MLSb, hkrati pa zmanjša njeno sposobnost sinteze proteinov, poleg konstitutivno izraženih ''erm'' pogosto najdemo tudi inducibilno izražene različice, kot je ''ermC''.		Ker metilacija A2058 omogoči bakterijsko odpornost na antibiotike skupine MLSb, hkrati pa zmanjša njeno sposobnost sinteze proteinov, poleg konstitutivno izraženih ''erm'' pogosto najdemo tudi inducibilno izražene različice, kot je ''ermC''.
	Druga metilaza, odgovorna za odpornost proti kloramfenikolu in antibiotikom PhLOPS (~~Phenicols~~, ~~Lincosamides~~, ~~Oxazolidinones~~, ~~Pleuromutilins~~,~~Streptogramin~~ A), je monometilaza Cfr. Cfr je bila prvič opisana leta 2000, leta 2005 pa je bila identificirana v mnogih patogenih sevih, tako grampozitivnih kot gramnegativnih bakterijah.		Druga metilaza, odgovorna za odpornost proti kloramfenikolu in antibiotikom PhLOPS ('''Ph'''enicols, '''L'''incosamides, '''O'''xazolidinones, '''P'''leuromutilins,'''S'''treptogramin A), je monometilaza Cfr. Cfr je bila prvič opisana leta 2000, leta 2005 pa je bila identificirana v mnogih patogenih sevih, tako grampozitivnih kot gramnegativnih bakterijah.
	Cfr metilira atom C8 nukleotida A2053 23 S rRNA in v nasprotju z Erm ne zmanjša sposobnosti bakterije za tvorbo proteinov. Mobilni genski elementi na katerih se nahaja ''cfr'' omogočajo hitro širitev odpornosti na zgoraj omenjene skupine antibiotikov.		Cfr metilira atom C8 nukleotida A2053 23 S rRNA in v nasprotju z Erm ne zmanjša sposobnosti bakterije za tvorbo proteinov. Mobilni genski elementi na katerih se nahaja ''cfr'' omogočajo hitro širitev odpornosti na zgoraj omenjene skupine antibiotikov.

Line 57:		Line 57:

	Zgoraj opisani mehanizmi odpornosti veljajo predvsem za antibiotike skupine MLSb in kloramfenikol.		Zgoraj opisani mehanizmi odpornosti veljajo predvsem za antibiotike skupine MLSb in kloramfenikol.
	Leta 2001 je v klinično uporabo prišel antibiotik Linezolid iz skupine oksazolidinonov (prav tako inhibitorjev podenote 50 S ribosoma) na katerega opisani mehanizmi ne delujejo. Že leto po vstopu Linezolida na trg so znanstveniki identificirali na Linezolid odporen sev ''Stahpylococcus aureus'', katerega odpornost lahko pripišemo mutaciji C2534U 23 S rRNA in mutaciji proteinov L3 in L4. ~~Raziskave~~ vezavnega mesta Linezolida in modifikacije že obstoječih antibiotikov vodijo v razvoj novih antibiotikov. V zadnjih letih se tako na različnih stopnjah kliničnih študij preizkušajo antibiotiki z izboljšano afiniteto na modificirane oz. mutirane tarče, večjo odpornostjo na encimsko modifikacijo in aktivno ~~izčrpavanje~~ iz celice.		Leta 2001 je v klinično uporabo prišel antibiotik Linezolid iz skupine oksazolidinonov (prav tako inhibitorjev podenote 50 S ribosoma) na katerega opisani mehanizmi ne delujejo. Že leto po vstopu Linezolida na trg so znanstveniki identificirali na Linezolid odporen sev ''Stahpylococcus aureus'', katerega odpornost lahko pripišemo mutaciji C2534U 23 S rRNA in mutaciji proteinov L3 in L4. Nadaljnje raziskave vezavnega mesta Linezolida in modifikacije že obstoječih antibiotikov vodijo v razvoj novih antibiotikov. V zadnjih letih se tako na različnih stopnjah kliničnih študij preizkušajo antibiotiki z izboljšano afiniteto na modificirane oz. mutirane tarče, večjo odpornostjo na encimsko modifikacijo in aktivno črpanje iz celice.
	Potencial za klinično uporabo imajo tudi antibiotiki naravnega izvora skupin ortosomicini in tiopeptidi, katerih tarča so H89 in H91 ter H43 in H44 zanke 23S rRNA, vendar bo potrebno pred tem z modifikacijo molekul odpraviti težave s toksičnostjo oz. topnostjo teh potencialnih zdravil.		Potencial za klinično uporabo imajo tudi antibiotiki naravnega izvora skupin ortosomicini in tiopeptidi, katerih tarča so H89 in H91 ter H43 in H44 zanke 23S rRNA, vendar pa je potrebno pred tem z modifikacijo molekul odpraviti težave s toksičnostjo oz. topnostjo teh potencialnih zdravil.

	== Viri ==		== Viri ==

← Older revision		Revision as of 19:17, 16 May 2017
Line 1:		Line 1:
	Inhibitorji 50 S ~~podenote~~ ribosoma so antibiotiki, katerih tarča je velika podenota bakterijskih 70 S ribosomov. Njihovo delovanje temelji na inhibiciji procesa prevajanja mRNA, na tak način torej preprečijo sintezo proteinov, nujnih za bakterijsko delovanje. Družine 50 S inhibitorjev so naslednje: makrolidi, linkozamidi, streptogramini, amfenikoli in oksazolidinoni. Razlikujemo dva načina delovanja, in sicer nekateri preprečujejo podaljševanje polipeptidne verige, drugi pa inhibirajo vezavo tRNA na mesto A v ribosomu. Tudi proti inhibitorjem 50 S ~~podenote~~ bakterije razvijajo odpornost, zato se razvijajo novi načini inhibicije 50 S ~~podenote~~.		Inhibitorji podenote 50 S ribosoma so antibiotiki, katerih tarča je velika podenota bakterijskih 70 S ribosomov. Njihovo delovanje temelji na inhibiciji procesa prevajanja mRNA, na tak način torej preprečijo sintezo proteinov, nujnih za bakterijsko delovanje. Družine 50 S inhibitorjev so naslednje: makrolidi, linkozamidi, streptogramini, amfenikoli in oksazolidinoni. Razlikujemo dva načina delovanja, in sicer nekateri preprečujejo podaljševanje polipeptidne verige, drugi pa inhibirajo vezavo tRNA na mesto A v ribosomu. Tudi proti inhibitorjem podenote 50 S bakterije razvijajo odpornost, zato se razvijajo novi načini inhibicije podenote 50 S.
	V nadaljevanju so najprej opisani primeri treh različnih mehanizmov delovanja inhibitorjev 50 S ~~podenote~~ ribosoma.		V nadaljevanju so najprej opisani primeri treh različnih mehanizmov delovanja inhibitorjev podenote 50 S ribosoma.

	== Makrolidi ==		== Makrolidi ==

	Je družina naravno pridobljenih antibiotikov, katere strukturna značilnost je osrednji makrociklični laktonski obroč. So predominantni za grampozitivne bakterije (makrolidi so velike molekule), a delujejo tudi proti nekaterim gramnegativnim. Njihova pomembna značilnost je, da se reverzibilno vežejo na 23S rRNA, in sicer na nukleotid A2058 (številčenje po ''E. coli''). Nekateri delujejo celo z vezavo na predhodne komponente 50 S ~~podenote~~.		Je družina naravno pridobljenih antibiotikov, katere strukturna značilnost je osrednji makrociklični laktonski obroč. So predominantni za grampozitivne bakterije (makrolidi so velike molekule), a delujejo tudi proti nekaterim gramnegativnim. Njihova pomembna značilnost je, da se reverzibilno vežejo na 23S rRNA, in sicer na nukleotid A2058 (številčenje po ''E. coli''). Nekateri delujejo celo z vezavo na predhodne komponente podenote 50 S.
	Vrsta makrolidskega antibiotika je eritromicin, izoliran že leta 1949. Ta prepreči peptidil transferazno aktivnost 23S rRNA. Eritromicin namreč zasede kanal, skozi katerega izhaja nastajajoča polipeptidna veriga. Ta se tako ne more prenesti s tRNA na mestu P na aminoacil-tRNA na mestu A. Prevajanje mRNA zastane po nastanku 6 do 8 aminokislin dolgega polipeptida, kompleks ribosomskih podenot z mRNA pa razpade in rast bakterijskih celic se zmanjša.		Vrsta makrolidskega antibiotika je eritromicin, izoliran že leta 1949. Ta prepreči peptidil transferazno aktivnost 23S rRNA. Eritromicin namreč zasede kanal, skozi katerega izhaja nastajajoča polipeptidna veriga. Ta se tako ne more prenesti s tRNA na mestu P na aminoacil-tRNA na mestu A. Prevajanje mRNA zastane po nastanku 6 do 8 aminokislin dolgega polipeptida, kompleks ribosomskih podenot z mRNA pa razpade in rast bakterijskih celic se zmanjša.
	Makrolidi delujejo reverzibilno in so torej bakteriostatični (v višjih koncentracijah delujejo tudi baktericidno). Bakterijske celice lahko izražajo svojo odpornost že s prevajanjem specifičnih zaporedij nukleotidov na mRNA, kjer nastajajoči polipeptid med potjo skozi izhodni kanal iz ribosoma izrine makrolid.		Makrolidi delujejo reverzibilno in so torej bakteriostatični (v višjih koncentracijah delujejo tudi baktericidno). Bakterijske celice lahko izražajo svojo odpornost že s prevajanjem specifičnih zaporedij nukleotidov na mRNA, kjer nastajajoči polipeptid med potjo skozi izhodni kanal iz ribosoma izrine makrolid.
Line 22:		Line 22:
	== Rezistenca na antibiotike ==		== Rezistenca na antibiotike ==

	Bakterije so razvile več mehanizmov odpornosti proti antibiotikom – mutacija in encimska modifikacija tarče, t.j. proteinov in rRNA 50 S ~~podenote~~ ribosoma, encimska modifikacija antibiotika, sinteza črpalk za aktivno izčrpavanje antibiotike iz celice in druge.		Bakterije so razvile več mehanizmov odpornosti proti antibiotikom – mutacija in encimska modifikacija tarče, t.j. proteinov in rRNA podenote 50 S ribosoma, encimska modifikacija antibiotika, sinteza črpalk za aktivno izčrpavanje antibiotike iz celice in druge.
	Tukaj se bomo osredotočili na mehanizme, ki omogočajo rezistenco na zgoraj opisani skupini antibiotikov in njim sorodnim družinam antibiotikov kot so streptogramini in linkozamidi. Streptogramini in linkozamidi so skupine antibiotikov, ki se po strukturi razlikujejo od zgoraj opisanih makrolidov, vendar imajo podoben mehanizem delovanja. Njihova vezavna mesta na 50S ~~podenoti~~ ribosoma se namreč nahajajo blizu drug drugega ali pa se celo prekrivajo, zato pogosto razvoj odpornosti proti enem izmed antibiotikov povzroči odpornost tudi proti antibiotikom drugih skupin.		Tukaj se bomo osredotočili na mehanizme, ki omogočajo rezistenco na zgoraj opisani skupini antibiotikov in njim sorodnim družinam antibiotikov kot so streptogramini in linkozamidi. Streptogramini in linkozamidi so skupine antibiotikov, ki se po strukturi razlikujejo od zgoraj opisanih makrolidov, vendar imajo podoben mehanizem delovanja. Njihova vezavna mesta na podenoti 50S ribosoma se namreč nahajajo blizu drug drugega ali pa se celo prekrivajo, zato pogosto razvoj odpornosti proti enem izmed antibiotikov povzroči odpornost tudi proti antibiotikom drugih skupin.

	== Mehanizmi odpornosti ==		== Mehanizmi odpornosti ==
Line 29:		Line 29:
	Mutacije 23 S rRNA		Mutacije 23 S rRNA

	23 S rRNA je komponenta 50 S ~~podenote~~ ribosoma s peptidil transferazno aktivnostjo, hkrati pa predstavlja tarčo za vezavo večine antibiotikov skupine MLSb. Mutacije rRNA vplivajo na odpornost bakterij preko sprememb v vezavnem mestu, ki zmanjšajo afiniteto vezave antibiotikov na 50 S ~~podenoto~~ ribosoma.		23 S rRNA je komponenta podenote 50 S ribosoma s peptidil transferazno aktivnostjo, hkrati pa predstavlja tarčo za vezavo večine antibiotikov skupine MLSb. Mutacije rRNA vplivajo na odpornost bakterij preko sprememb v vezavnem mestu, ki zmanjšajo afiniteto vezave antibiotikov na podenoto 50 S ribosoma.
	Ena izmed mutacij, ki povzroči odpornost bakterij na antibiotike skupin MLSb, je točkovna mutacija A2058G, kjer 2-amino skupina gvanina sterično ovira vezavo antibiotika na njegovo vezavno mesto.		Ena izmed mutacij, ki povzroči odpornost bakterij na antibiotike skupin MLSb, je točkovna mutacija A2058G, kjer 2-amino skupina gvanina sterično ovira vezavo antibiotika na njegovo vezavno mesto.
	Ker je rRNA operon (''rrn'') v bakteriji prisoten v več kopijah, je za visoko rezistenco potrebna mutacija vseh oz. večine 23 S rRNA alelov.		Ker je rRNA operon (''rrn'') v bakteriji prisoten v več kopijah, je za visoko rezistenco potrebna mutacija vseh oz. večine 23 S rRNA alelov.


	Mutacije proteinov 50 S ~~podenote~~ ribosoma		Mutacije proteinov podenote 50 S ribosoma

	Mutacija genov ''rplV'' in ''rplD'', ki zapisujeta za proteina L22 in L4 prav tako vpliva na bakterijsko rezistenco proti MLSb antibiotikom.		Mutacija genov ''rplV'' in ''rplD'', ki zapisujeta za proteina L22 in L4 prav tako vpliva na bakterijsko rezistenco proti MLSb antibiotikom.
Line 57:		Line 57:

	Zgoraj opisani mehanizmi odpornosti veljajo predvsem za antibiotike skupine MLSb in kloramfenikol.		Zgoraj opisani mehanizmi odpornosti veljajo predvsem za antibiotike skupine MLSb in kloramfenikol.
	Leta 2001 je v klinično uporabo prišel antibiotik Linezolid iz skupine oksazolidinonov (prav tako inhibitorjev 50 S ~~podenote~~ ribosoma) na katerega opisani mehanizmi ne delujejo. Že leto po vstopu Linezolida na trg so znanstveniki identificirali na Linezolid odporen sev ''Stahpylococcus aureus'', katerega odpornost lahko pripišemo mutaciji C2534U 23 S rRNA in mutaciji proteinov L3 in L4. Raziskave vezavnega mesta Linezolida in modifikacije že obstoječih antibiotikov vodijo v razvoj novih antibiotikov. V zadnjih letih se tako na različnih stopnjah kliničnih študij preizkušajo antibiotiki z izboljšano afiniteto na modificirane oz. mutirane tarče, večjo odpornostjo na encimsko modifikacijo in aktivno izčrpavanje iz celice.		Leta 2001 je v klinično uporabo prišel antibiotik Linezolid iz skupine oksazolidinonov (prav tako inhibitorjev podenote 50 S ribosoma) na katerega opisani mehanizmi ne delujejo. Že leto po vstopu Linezolida na trg so znanstveniki identificirali na Linezolid odporen sev ''Stahpylococcus aureus'', katerega odpornost lahko pripišemo mutaciji C2534U 23 S rRNA in mutaciji proteinov L3 in L4. Raziskave vezavnega mesta Linezolida in modifikacije že obstoječih antibiotikov vodijo v razvoj novih antibiotikov. V zadnjih letih se tako na različnih stopnjah kliničnih študij preizkušajo antibiotiki z izboljšano afiniteto na modificirane oz. mutirane tarče, večjo odpornostjo na encimsko modifikacijo in aktivno izčrpavanje iz celice.
	Potencial za klinično uporabo imajo tudi antibiotiki naravnega izvora skupin ortosomicini in tiopeptidi, katerih tarča so H89 in H91 ter H43 in H44 zanke 23S rRNA, vendar bo potrebno pred tem z modifikacijo molekul odpraviti težave s toksičnostjo oz. topnostjo teh potencialnih zdravil.		Potencial za klinično uporabo imajo tudi antibiotiki naravnega izvora skupin ortosomicini in tiopeptidi, katerih tarča so H89 in H91 ter H43 in H44 zanke 23S rRNA, vendar bo potrebno pred tem z modifikacijo molekul odpraviti težave s toksičnostjo oz. topnostjo teh potencialnih zdravil.

← Older revision		Revision as of 19:03, 16 May 2017
Line 1:		Line 1:
	Inhibitorji ~~50S~~ podenote ribosoma so antibiotiki, katerih tarča je velika podenota bakterijskih ~~70S~~ ribosomov. Njihovo delovanje temelji na inhibiciji procesa prevajanja mRNA, na tak način torej preprečijo sintezo proteinov, nujnih za bakterijsko delovanje. Družine ~~50S~~ inhibitorjev so naslednje: makrolidi, linkozamidi, streptogramini, amfenikoli in oksazolidinoni. Razlikujemo dva načina delovanja, in sicer nekateri preprečujejo podaljševanje polipeptidne verige, drugi pa inhibirajo vezavo tRNA na mesto A v ribosomu. Tudi proti inhibitorjem ~~50S~~ podenote bakterije razvijajo odpornost, zato se razvijajo novi načini inhibicije ~~50S~~ podenote.		Inhibitorji 50 S podenote ribosoma so antibiotiki, katerih tarča je velika podenota bakterijskih 70 S ribosomov. Njihovo delovanje temelji na inhibiciji procesa prevajanja mRNA, na tak način torej preprečijo sintezo proteinov, nujnih za bakterijsko delovanje. Družine 50 S inhibitorjev so naslednje: makrolidi, linkozamidi, streptogramini, amfenikoli in oksazolidinoni. Razlikujemo dva načina delovanja, in sicer nekateri preprečujejo podaljševanje polipeptidne verige, drugi pa inhibirajo vezavo tRNA na mesto A v ribosomu. Tudi proti inhibitorjem 50 S podenote bakterije razvijajo odpornost, zato se razvijajo novi načini inhibicije 50 S podenote.
	V nadaljevanju so najprej opisani primeri treh različnih mehanizmov delovanja inhibitorjev ~~50S~~ podenote ribosoma.		V nadaljevanju so najprej opisani primeri treh različnih mehanizmov delovanja inhibitorjev 50 S podenote ribosoma.

	== Makrolidi ==		== Makrolidi ==

	Je družina naravno pridobljenih antibiotikov, katere strukturna značilnost je osrednji makrociklični laktonski obroč. So predominantni za grampozitivne bakterije (makrolidi so velike molekule), a delujejo tudi proti nekaterim gramnegativnim. Njihova pomembna značilnost je, da se reverzibilno vežejo na 23S rRNA, in sicer na nukleotid A2058 (številčenje po ''E. coli''). Nekateri delujejo celo z vezavo na predhodne komponente ~~50S~~ podenote.		Je družina naravno pridobljenih antibiotikov, katere strukturna značilnost je osrednji makrociklični laktonski obroč. So predominantni za grampozitivne bakterije (makrolidi so velike molekule), a delujejo tudi proti nekaterim gramnegativnim. Njihova pomembna značilnost je, da se reverzibilno vežejo na 23S rRNA, in sicer na nukleotid A2058 (številčenje po ''E. coli''). Nekateri delujejo celo z vezavo na predhodne komponente 50 S podenote.
	Vrsta makrolidskega antibiotika je eritromicin, izoliran že leta 1949. Ta prepreči peptidil transferazno aktivnost 23S rRNA. Eritromicin namreč zasede kanal, skozi katerega izhaja nastajajoča polipeptidna veriga. Ta se tako ne more prenesti s tRNA na mestu P na aminoacil-tRNA na mestu A. Prevajanje mRNA zastane po nastanku 6 do 8 aminokislin dolgega polipeptida, kompleks ribosomskih podenot z mRNA pa razpade in rast bakterijskih celic se zmanjša.		Vrsta makrolidskega antibiotika je eritromicin, izoliran že leta 1949. Ta prepreči peptidil transferazno aktivnost 23S rRNA. Eritromicin namreč zasede kanal, skozi katerega izhaja nastajajoča polipeptidna veriga. Ta se tako ne more prenesti s tRNA na mestu P na aminoacil-tRNA na mestu A. Prevajanje mRNA zastane po nastanku 6 do 8 aminokislin dolgega polipeptida, kompleks ribosomskih podenot z mRNA pa razpade in rast bakterijskih celic se zmanjša.
	Makrolidi delujejo reverzibilno in so torej bakteriostatični (v višjih koncentracijah delujejo tudi baktericidno). Bakterijske celice lahko izražajo svojo odpornost že s prevajanjem specifičnih zaporedij nukleotidov na mRNA, kjer nastajajoči polipeptid med potjo skozi izhodni kanal iz ribosoma izrine makrolid.		Makrolidi delujejo reverzibilno in so torej bakteriostatični (v višjih koncentracijah delujejo tudi baktericidno). Bakterijske celice lahko izražajo svojo odpornost že s prevajanjem specifičnih zaporedij nukleotidov na mRNA, kjer nastajajoči polipeptid med potjo skozi izhodni kanal iz ribosoma izrine makrolid.
Line 11:		Line 11:

	Tako kot makrolidi so bili sprva pridobljeni na naravne načine. Osnovno strukturo predstavlja fenilpropanoid. Vpliv imajo tako na grampozitivne kot tudi na gramnegativne bakterije.		Tako kot makrolidi so bili sprva pridobljeni na naravne načine. Osnovno strukturo predstavlja fenilpropanoid. Vpliv imajo tako na grampozitivne kot tudi na gramnegativne bakterije.
	Kloramfenikol se reverzibilno veže na nukleotida A2451 in A2452 molekule ~~23S~~ rRNA (t.j. peptidil transferazni center). Za razliko od eritromicina pa zavzame takšen položaj, da zasede prostor v mestu A. Tako prepreči vezavo aminoacil-tRNA na antikodon in onemogoči prevajanje mRNA. Na podoben način delujejo tudi linkozamidi.		Kloramfenikol se reverzibilno veže na nukleotida A2451 in A2452 molekule 23 S rRNA (t.j. peptidil transferazni center). Za razliko od eritromicina pa zavzame takšen položaj, da zasede prostor v mestu A. Tako prepreči vezavo aminoacil-tRNA na antikodon in onemogoči prevajanje mRNA. Na podoben način delujejo tudi linkozamidi.
	Kloramfenikol se uporablja predvsem pri zdravljenju nekaterih očesnih okužb in meningitisa (bakterije ''Staphylococcus aureus, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae'' idr.).		Kloramfenikol se uporablja predvsem pri zdravljenju nekaterih očesnih okužb in meningitisa (bakterije ''Staphylococcus aureus, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae'' idr.).

Line 17:		Line 17:

	Osnovo strukturi daje 2-oksazolidon, nekateri oksazolidinoni pa lahko delujejo tudi kot antibiotiki.		Osnovo strukturi daje 2-oksazolidon, nekateri oksazolidinoni pa lahko delujejo tudi kot antibiotiki.
	Eden od oksazolidinonov je linezolid, sintetično pripravljen antibiotik, učinkovit predvsem v boju proti nekaterim grampozitivnim bakterijam. Uporablja se redkeje, večinoma kadar nekateri drugi antibiotiki niso uspešni. Deluje v samem začetku prevajanja mRNA (iniciacija). Veže se na ~~23S~~ rRNA na peptidil transferazni center, toda še preden se sestavi kompleks ~~70S~~ ribosoma in mRNA. Strukturiran je na tak način, da zasede mesto A, ker pa se je vezal še pred začetkom prevajanja mRNA, zaustavi sam začetek prevajanja.		Eden od oksazolidinonov je linezolid, sintetično pripravljen antibiotik, učinkovit predvsem v boju proti nekaterim grampozitivnim bakterijam. Uporablja se redkeje, večinoma kadar nekateri drugi antibiotiki niso uspešni. Deluje v samem začetku prevajanja mRNA (iniciacija). Veže se na 23 S rRNA na peptidil transferazni center, toda še preden se sestavi kompleks 70 S ribosoma in mRNA. Strukturiran je na tak način, da zasede mesto A, ker pa se je vezal še pred začetkom prevajanja mRNA, zaustavi sam začetek prevajanja.


	== Rezistenca na antibiotike ==		== Rezistenca na antibiotike ==

	Bakterije so razvile več mehanizmov odpornosti proti antibiotikom – mutacija in encimska modifikacija tarče, t.j. proteinov in rRNA ~~50S~~ podenote ribosoma, encimska modifikacija antibiotika, sinteza črpalk za aktivno izčrpavanje antibiotike iz celice in druge.		Bakterije so razvile več mehanizmov odpornosti proti antibiotikom – mutacija in encimska modifikacija tarče, t.j. proteinov in rRNA 50 S podenote ribosoma, encimska modifikacija antibiotika, sinteza črpalk za aktivno izčrpavanje antibiotike iz celice in druge.
	Tukaj se bomo osredotočili na mehanizme, ki omogočajo rezistenco na zgoraj opisani skupini antibiotikov in njim sorodnim družinam antibiotikov kot so streptogramini in linkozamidi. Streptogramini in linkozamidi so skupine antibiotikov, ki se po strukturi razlikujejo od zgoraj opisanih makrolidov, vendar imajo podoben mehanizem delovanja. Njihova vezavna mesta na 50S podenoti ribosoma se namreč nahajajo blizu drug drugega ali pa se celo prekrivajo, zato pogosto razvoj odpornosti proti enem izmed antibiotikov povzroči odpornost tudi proti antibiotikom drugih skupin.		Tukaj se bomo osredotočili na mehanizme, ki omogočajo rezistenco na zgoraj opisani skupini antibiotikov in njim sorodnim družinam antibiotikov kot so streptogramini in linkozamidi. Streptogramini in linkozamidi so skupine antibiotikov, ki se po strukturi razlikujejo od zgoraj opisanih makrolidov, vendar imajo podoben mehanizem delovanja. Njihova vezavna mesta na 50S podenoti ribosoma se namreč nahajajo blizu drug drugega ali pa se celo prekrivajo, zato pogosto razvoj odpornosti proti enem izmed antibiotikov povzroči odpornost tudi proti antibiotikom drugih skupin.

	== Mehanizmi odpornosti ==		== Mehanizmi odpornosti ==

	Mutacije ~~23S~~ rRNA		Mutacije 23 S rRNA

	~~23S~~ rRNA je komponenta ~~50S~~ podenote ribosoma s peptidil transferazno aktivnostjo, hkrati pa predstavlja tarčo za vezavo večine antibiotikov skupine MLSb. Mutacije rRNA vplivajo na odpornost bakterij preko sprememb v vezavnem mestu, ki zmanjšajo afiniteto vezave antibiotikov na ~~50S~~ podenoto ribosoma.		23 S rRNA je komponenta 50 S podenote ribosoma s peptidil transferazno aktivnostjo, hkrati pa predstavlja tarčo za vezavo večine antibiotikov skupine MLSb. Mutacije rRNA vplivajo na odpornost bakterij preko sprememb v vezavnem mestu, ki zmanjšajo afiniteto vezave antibiotikov na 50 S podenoto ribosoma.
	Ena izmed mutacij, ki povzroči odpornost bakterij na antibiotike skupin MLSb, je točkovna mutacija A2058G, kjer 2-amino skupina gvanina sterično ovira vezavo antibiotika na njegovo vezavno mesto.		Ena izmed mutacij, ki povzroči odpornost bakterij na antibiotike skupin MLSb, je točkovna mutacija A2058G, kjer 2-amino skupina gvanina sterično ovira vezavo antibiotika na njegovo vezavno mesto.
	Ker je rRNA operon (''rrn'') v bakteriji prisoten v več kopijah, je za visoko rezistenco potrebna mutacija vseh oz. večine ~~23S~~ rRNA alelov.		Ker je rRNA operon (''rrn'') v bakteriji prisoten v več kopijah, je za visoko rezistenco potrebna mutacija vseh oz. večine 23 S rRNA alelov.


	Mutacije proteinov ~~50S~~ podenote ribosoma		Mutacije proteinov 50 S podenote ribosoma

	Mutacija genov ''rplV'' in ''rplD'', ki zapisujeta za proteina L22 in L4 prav tako vpliva na bakterijsko rezistenco proti MLSb antibiotikom.		Mutacija genov ''rplV'' in ''rplD'', ki zapisujeta za proteina L22 in L4 prav tako vpliva na bakterijsko rezistenco proti MLSb antibiotikom.
	Globularna domena proteina L22 in L4 ter β-lasnična zanka L22 skupaj z domenami I-V ~~23S~~ rRNA in drugimi proteini ribosoma tvorijo tunel za izhod nastajajočega proteina.		Globularna domena proteina L22 in L4 ter β-lasnična zanka L22 skupaj z domenami I-V 23 S rRNA in drugimi proteini ribosoma tvorijo tunel za izhod nastajajočega proteina.
	Pri ''E.Coli'' mutirana oblika L4 zoži tunel za izhod in s tem onemogoči vezavo eritromicina, medtem ko mutirana oblika L22 (pri kateri pride do delecije zapisa za aminokislinske ostanke Met82, Lys83, Arg84) razširi tunel in omogoči nemoteno sintezo proteina kljub vezanemu eritromicinu.		Pri ''E.Coli'' mutirana oblika L4 zoži tunel za izhod in s tem onemogoči vezavo eritromicina, medtem ko mutirana oblika L22 (pri kateri pride do delecije zapisa za aminokislinske ostanke Met82, Lys83, Arg84) razširi tunel in omogoči nemoteno sintezo proteina kljub vezanemu eritromicinu.


	Encimska modifikacija ~~23S~~ rRNA		Encimska modifikacija 23 S rRNA

	Bakterije lahko razvijejo odpornost na antibiotike tudi prek metilacije A2058 ~~23S~~ rRNA. Zapis za metilazo, ki katalizira reakcijo prenosa metilne skupine se nahaja na genu ''erm'' (eritromycin resistand methylase). Gen ''erm'' se običajno nahaja na plazmidih ali transpozonih, kar je eden od razlogov visoke razširjenosti različic tega gena med bakterijami različnih vrst.		Bakterije lahko razvijejo odpornost na antibiotike tudi prek metilacije A2058 23 S rRNA. Zapis za metilazo, ki katalizira reakcijo prenosa metilne skupine se nahaja na genu ''erm'' (eritromycin resistand methylase). Gen ''erm'' se običajno nahaja na plazmidih ali transpozonih, kar je eden od razlogov visoke razširjenosti različic tega gena med bakterijami različnih vrst.
	Ker metilacija A2058 omogoči bakterijsko odpornost na antibiotike skupine MLSb, hkrati pa zmanjša njeno sposobnost sinteze proteinov, poleg konstitutivno izraženih ''erm'' pogosto najdemo tudi inducibilno izražene različice, kot je ''ermC''.		Ker metilacija A2058 omogoči bakterijsko odpornost na antibiotike skupine MLSb, hkrati pa zmanjša njeno sposobnost sinteze proteinov, poleg konstitutivno izraženih ''erm'' pogosto najdemo tudi inducibilno izražene različice, kot je ''ermC''.
	Druga metilaza, odgovorna za odpornost proti kloramfenikolu in antibiotikom PhLOPS (Phenicols, Lincosamides, Oxazolidinones, Pleuromutilins,Streptogramin A), je monometilaza Cfr. Cfr je bila prvič opisana leta 2000, leta 2005 pa je bila identificirana v mnogih patogenih sevih, tako Gram pozitivnih kot negativnih bakterijah.		Druga metilaza, odgovorna za odpornost proti kloramfenikolu in antibiotikom PhLOPS (Phenicols, Lincosamides, Oxazolidinones, Pleuromutilins,Streptogramin A), je monometilaza Cfr. Cfr je bila prvič opisana leta 2000, leta 2005 pa je bila identificirana v mnogih patogenih sevih, tako Gram pozitivnih kot negativnih bakterijah.
	Cfr metilira atom C8 nukleotida A2053 ~~23S~~ rRNA in v nasprotju z Erm ne zmanjša sposobnosti bakterije za tvorbo proteinov. Mobilni genski elementi na katerih se nahaja ''cfr'' omogočajo hitro širitev odpornosti na zgoraj omenjene skupine antibiotikov.		Cfr metilira atom C8 nukleotida A2053 23 S rRNA in v nasprotju z Erm ne zmanjša sposobnosti bakterije za tvorbo proteinov. Mobilni genski elementi na katerih se nahaja ''cfr'' omogočajo hitro širitev odpornosti na zgoraj omenjene skupine antibiotikov.


Line 57:		Line 57:

	Zgoraj opisani mehanizmi odpornosti veljajo predvsem za antibiotike skupine MLSb in kloramfenikol.		Zgoraj opisani mehanizmi odpornosti veljajo predvsem za antibiotike skupine MLSb in kloramfenikol.
	Leta 2001 je v klinično uporabo prišel antibiotik Linezolid iz skupine oksazolidinonov (prav tako inhibitorjev ~~50S~~ podenote ribosoma) na katerega opisani mehanizmi ne delujejo. Že leto po vstopu Linezolida na trg so znanstveniki identificirali na Linezolid odporen sev ''Stahpylococcus aureus'', katerega odpornost lahko pripišemo mutaciji C2534U ~~23S~~ rRNA in mutaciji proteinov L3 in L4. Raziskave vezavnega mesta Linezolida in modifikacije že obstoječih antibiotikov vodijo v razvoj novih antibiotikov. V zadnjih letih se tako na različnih stopnjah kliničnih študij preizkušajo antibiotiki z izboljšano afiniteto na modificirane oz. mutirane tarče, večjo odpornostjo na encimsko modifikacijo in aktivno izčrpavanje iz celice.		Leta 2001 je v klinično uporabo prišel antibiotik Linezolid iz skupine oksazolidinonov (prav tako inhibitorjev 50 S podenote ribosoma) na katerega opisani mehanizmi ne delujejo. Že leto po vstopu Linezolida na trg so znanstveniki identificirali na Linezolid odporen sev ''Stahpylococcus aureus'', katerega odpornost lahko pripišemo mutaciji C2534U 23 S rRNA in mutaciji proteinov L3 in L4. Raziskave vezavnega mesta Linezolida in modifikacije že obstoječih antibiotikov vodijo v razvoj novih antibiotikov. V zadnjih letih se tako na različnih stopnjah kliničnih študij preizkušajo antibiotiki z izboljšano afiniteto na modificirane oz. mutirane tarče, večjo odpornostjo na encimsko modifikacijo in aktivno izčrpavanje iz celice.
	Potencial za klinično uporabo imajo tudi antibiotiki naravnega izvora skupin ortosomicini in tiopeptidi, katerih tarča so H89 in H91 ter H43 in H44 zanke 23S rRNA, vendar bo potrebno pred tem z modifikacijo molekul odpraviti težave s toksičnostjo oz. topnostjo teh potencialnih zdravil.		Potencial za klinično uporabo imajo tudi antibiotiki naravnega izvora skupin ortosomicini in tiopeptidi, katerih tarča so H89 in H91 ter H43 in H44 zanke 23S rRNA, vendar bo potrebno pred tem z modifikacijo molekul odpraviti težave s toksičnostjo oz. topnostjo teh potencialnih zdravil.