Mehanizem delovanja betalaktamov in glikopeptidov - Revision history

Ajda Cafun: /* Mehanizem delovanja betalaktamskih antibiotikov */

2017-05-15T05:53:17Z

Mehanizem delovanja betalaktamskih antibiotikov

← Older revision		Revision as of 05:53, 15 May 2017
Line 15:		Line 15:
	== Mehanizem delovanja betalaktamskih antibiotikov ==		== Mehanizem delovanja betalaktamskih antibiotikov ==

	Betalaktamski antibiotiki, med katere spadajo penicilini, cefalosporini, ~~karbapeni~~ (v množini pisani zato, ker obstaja več različnih modifikacij vsakega antibiotika) in drugi, so učinkovine, ki delujejo kot inhibitorji proteinov, ki vežejo penicilin. Potrebno je izpostaviti, da omenjene učinkovine ne delujejo na vse PBP, kar bi lahko sklepali iz imena teh proteinov, temveč na tiste, ki sodelujejo pri zadnjem koraku izgradnje celične stene, torej povezovanju peptidnih enot glikoproteinov. Z inhibicijo tega koraka vodijo celico v celično smrt. Delujejo tako na po Gramu pozitivne, kot tudi na po Gramu negativne bakterije. V večini primerov β-laktami inducirajo celično smrt prek razgradnje celične stene, obstajajo pa tudi primeri drugačnih mehanizmov celične smrti. Glavni tarčni protein β-laktamov, katerega inhibicija v največji meri pripomore k celični smrti, je DD-transpeptidaza, ki katalizira zadnji korak izgradnje celične stene, povezovanje dveh peptidnih verig. Encim ima v aktivnem mestu serinski ostanek, ki se kovalentno poveže s četrtim ostankom pentapeptida D-Ala, ob tem pa končni D-Ala izstopi iz peptidne verige. Na tako nastali acil-encim, se nato na končni D-Ala veže druga peptidna veriga preko L-lizinskega ali DAP ostanka na tretjem mestu. Povezani peptidni verigi izstopita iz aktivnega mesta encima. Tako je katalizirana povezava, ki zagotavlja čvrstost celične stene.		Betalaktamski antibiotiki, med katere spadajo penicilini, cefalosporini, karbapenemi (v množini pisani zato, ker obstaja več različnih modifikacij vsakega antibiotika) in drugi, so učinkovine, ki delujejo kot inhibitorji proteinov, ki vežejo penicilin. Potrebno je izpostaviti, da omenjene učinkovine ne delujejo na vse PBP, kar bi lahko sklepali iz imena teh proteinov, temveč na tiste, ki sodelujejo pri zadnjem koraku izgradnje celične stene, torej povezovanju peptidnih enot glikoproteinov. Z inhibicijo tega koraka vodijo celico v celično smrt. Delujejo tako na po Gramu pozitivne, kot tudi na po Gramu negativne bakterije. V večini primerov β-laktami inducirajo celično smrt prek razgradnje celične stene, obstajajo pa tudi primeri drugačnih mehanizmov celične smrti. Glavni tarčni protein β-laktamov, katerega inhibicija v največji meri pripomore k celični smrti, je DD-transpeptidaza, ki katalizira zadnji korak izgradnje celične stene, povezovanje dveh peptidnih verig. Encim ima v aktivnem mestu serinski ostanek, ki se kovalentno poveže s četrtim ostankom pentapeptida D-Ala, ob tem pa končni D-Ala izstopi iz peptidne verige. Na tako nastali acil-encim, se nato na končni D-Ala veže druga peptidna veriga preko L-lizinskega ali DAP ostanka na tretjem mestu. Povezani peptidni verigi izstopita iz aktivnega mesta encima. Tako je katalizirana povezava, ki zagotavlja čvrstost celične stene.

	Z razumevanjem mehanizma katalitične aktivnosti omenjenega PBP, lahko razumemo, zakaj so betalaktamski antibiotiki njihovi uspešni inhibitorji. Kot že ime pove, je ključna in skupna lastnost učinkovin β-laktamski obroč. Gre za štiričlenski obroč, ki vsebuje en dušikov atom, na enega od treh ogljikovih atomov pa je vezana karbonilna skupina. Pogosto je na β-laktamski obroč vezan še en obroč, kar poveča afiniteto njegove vezave v aktivno mesto encima. Penicilini na primer vsebujejo dodaten 5-členski obroč, cefalosporini pa 6-členski obroč. Oba dodatna obroča vsebujeta po en elektronegativen žveplov atom. Molekula β-laktama zaradi strukturne podobnosti s končnim delom pentapeptida D-Ala-D-Ala, ki je naravni substrat DD-peptidaz, posnema njegovo vezavo v aktivno mesto, pri čemer pa ima zaradi že omenjenih strukturnih lastnosti večjo afiniteto za vezavo. [[slika: http://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/lib/exe/fetch.php/betalactam_structure.png?w=600&tok=54cff1 ]]		Z razumevanjem mehanizma katalitične aktivnosti omenjenega PBP, lahko razumemo, zakaj so betalaktamski antibiotiki njihovi uspešni inhibitorji. Kot že ime pove, je ključna in skupna lastnost učinkovin β-laktamski obroč. Gre za štiričlenski obroč, ki vsebuje en dušikov atom, na enega od treh ogljikovih atomov pa je vezana karbonilna skupina. Pogosto je na β-laktamski obroč vezan še en obroč, kar poveča afiniteto njegove vezave v aktivno mesto encima. Penicilini na primer vsebujejo dodaten 5-členski obroč, cefalosporini pa 6-členski obroč. Oba dodatna obroča vsebujeta po en elektronegativen žveplov atom. Molekula β-laktama zaradi strukturne podobnosti s končnim delom pentapeptida D-Ala-D-Ala, ki je naravni substrat DD-peptidaz, posnema njegovo vezavo v aktivno mesto, pri čemer pa ima zaradi že omenjenih strukturnih lastnosti večjo afiniteto za vezavo. [[slika: http://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/lib/exe/fetch.php/betalactam_structure.png?w=600&tok=54cff1 ]]

Ajda Cafun: /* ¸Mehanizem delovanje glikopeptidnih antibiotikov */

2017-05-14T22:12:31Z

¸Mehanizem delovanje glikopeptidnih antibiotikov

← Older revision		Revision as of 22:12, 14 May 2017
Line 24:		Line 24:
	[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]		[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]

	== ~~¸Mehanizem~~ delovanje glikopeptidnih antibiotikov ==		== Mehanizem delovanje glikopeptidnih antibiotikov ==
	Glikopeptidi so glikozilirani neribosomski peptidi, ki delujejo kot sterični inhibitorji zorenja peptidoglikanov grampozitivnih bakterij. Inhibirajo lahko delovanje dveh encimov, in sicer transglikozilaze in transpeptidaze. Ta inhibicija ne poteka preko vezave na encim, pač pa se glikopeptidi namesto tega vežejo na substrat omenjenih encimov, peptidoglikan, natančneje na njihov oligopeptidni del. Vezani glikopeptidi predstavljajo sterično oviro in encimoma preprečujejo dostop do peptidoglikana. Na ta način preprečujejo ustrezno povezovanje peptidoglikana. Posledično je inhibirana rast, smrt pa po navadi povzroči povečan tlak, ki nastane zaradi nezadostno povezanega peptidoglikana. Pride do osmotske lize. [[slika: http://4.bp.blogspot.com/-aMRnL9j_6ZY/UfVm0sjiUYI/AAAAAAAAA50/nvP133cuItU/s1600/transpeptidase-07.png ]]		Glikopeptidi so glikozilirani neribosomski peptidi, ki delujejo kot sterični inhibitorji zorenja peptidoglikanov grampozitivnih bakterij. Inhibirajo lahko delovanje dveh encimov, in sicer transglikozilaze in transpeptidaze. Ta inhibicija ne poteka preko vezave na encim, pač pa se glikopeptidi namesto tega vežejo na substrat omenjenih encimov, peptidoglikan, natančneje na njihov oligopeptidni del. Vezani glikopeptidi predstavljajo sterično oviro in encimoma preprečujejo dostop do peptidoglikana. Na ta način preprečujejo ustrezno povezovanje peptidoglikana. Posledično je inhibirana rast, smrt pa po navadi povzroči povečan tlak, ki nastane zaradi nezadostno povezanega peptidoglikana. Pride do osmotske lize. [[slika: http://4.bp.blogspot.com/-aMRnL9j_6ZY/UfVm0sjiUYI/AAAAAAAAA50/nvP133cuItU/s1600/transpeptidase-07.png ]]

Ajda Cafun: /* Delovanje glikopeptidnih antibiotikov */

2017-05-14T22:12:19Z

Delovanje glikopeptidnih antibiotikov

← Older revision		Revision as of 22:12, 14 May 2017
Line 24:		Line 24:
	[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]		[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]

	== ~~Delovanje~~ glikopeptidnih antibiotikov ==		== ¸Mehanizem delovanje glikopeptidnih antibiotikov ==
	Glikopeptidi so glikozilirani neribosomski peptidi, ki delujejo kot sterični inhibitorji zorenja peptidoglikanov grampozitivnih bakterij. Inhibirajo lahko delovanje dveh encimov, in sicer transglikozilaze in transpeptidaze. Ta inhibicija ne poteka preko vezave na encim, pač pa se glikopeptidi namesto tega vežejo na substrat omenjenih encimov, peptidoglikan, natančneje na njihov oligopeptidni del. Vezani glikopeptidi predstavljajo sterično oviro in encimoma preprečujejo dostop do peptidoglikana. Na ta način preprečujejo ustrezno povezovanje peptidoglikana. Posledično je inhibirana rast, smrt pa po navadi povzroči povečan tlak, ki nastane zaradi nezadostno povezanega peptidoglikana. Pride do osmotske lize. [[slika: http://4.bp.blogspot.com/-aMRnL9j_6ZY/UfVm0sjiUYI/AAAAAAAAA50/nvP133cuItU/s1600/transpeptidase-07.png ]]		Glikopeptidi so glikozilirani neribosomski peptidi, ki delujejo kot sterični inhibitorji zorenja peptidoglikanov grampozitivnih bakterij. Inhibirajo lahko delovanje dveh encimov, in sicer transglikozilaze in transpeptidaze. Ta inhibicija ne poteka preko vezave na encim, pač pa se glikopeptidi namesto tega vežejo na substrat omenjenih encimov, peptidoglikan, natančneje na njihov oligopeptidni del. Vezani glikopeptidi predstavljajo sterično oviro in encimoma preprečujejo dostop do peptidoglikana. Na ta način preprečujejo ustrezno povezovanje peptidoglikana. Posledično je inhibirana rast, smrt pa po navadi povzroči povečan tlak, ki nastane zaradi nezadostno povezanega peptidoglikana. Pride do osmotske lize. [[slika: http://4.bp.blogspot.com/-aMRnL9j_6ZY/UfVm0sjiUYI/AAAAAAAAA50/nvP133cuItU/s1600/transpeptidase-07.png ]]

Ajda Cafun: /* Mehanizem delovanja betalaktamskih antibiotikov */

2017-05-14T22:11:08Z

Mehanizem delovanja betalaktamskih antibiotikov

← Older revision		Revision as of 22:11, 14 May 2017
Line 17:		Line 17:
	Betalaktamski antibiotiki, med katere spadajo penicilini, cefalosporini, karbapeni (v množini pisani zato, ker obstaja več različnih modifikacij vsakega antibiotika) in drugi, so učinkovine, ki delujejo kot inhibitorji proteinov, ki vežejo penicilin. Potrebno je izpostaviti, da omenjene učinkovine ne delujejo na vse PBP, kar bi lahko sklepali iz imena teh proteinov, temveč na tiste, ki sodelujejo pri zadnjem koraku izgradnje celične stene, torej povezovanju peptidnih enot glikoproteinov. Z inhibicijo tega koraka vodijo celico v celično smrt. Delujejo tako na po Gramu pozitivne, kot tudi na po Gramu negativne bakterije. V večini primerov β-laktami inducirajo celično smrt prek razgradnje celične stene, obstajajo pa tudi primeri drugačnih mehanizmov celične smrti. Glavni tarčni protein β-laktamov, katerega inhibicija v največji meri pripomore k celični smrti, je DD-transpeptidaza, ki katalizira zadnji korak izgradnje celične stene, povezovanje dveh peptidnih verig. Encim ima v aktivnem mestu serinski ostanek, ki se kovalentno poveže s četrtim ostankom pentapeptida D-Ala, ob tem pa končni D-Ala izstopi iz peptidne verige. Na tako nastali acil-encim, se nato na končni D-Ala veže druga peptidna veriga preko L-lizinskega ali DAP ostanka na tretjem mestu. Povezani peptidni verigi izstopita iz aktivnega mesta encima. Tako je katalizirana povezava, ki zagotavlja čvrstost celične stene.		Betalaktamski antibiotiki, med katere spadajo penicilini, cefalosporini, karbapeni (v množini pisani zato, ker obstaja več različnih modifikacij vsakega antibiotika) in drugi, so učinkovine, ki delujejo kot inhibitorji proteinov, ki vežejo penicilin. Potrebno je izpostaviti, da omenjene učinkovine ne delujejo na vse PBP, kar bi lahko sklepali iz imena teh proteinov, temveč na tiste, ki sodelujejo pri zadnjem koraku izgradnje celične stene, torej povezovanju peptidnih enot glikoproteinov. Z inhibicijo tega koraka vodijo celico v celično smrt. Delujejo tako na po Gramu pozitivne, kot tudi na po Gramu negativne bakterije. V večini primerov β-laktami inducirajo celično smrt prek razgradnje celične stene, obstajajo pa tudi primeri drugačnih mehanizmov celične smrti. Glavni tarčni protein β-laktamov, katerega inhibicija v največji meri pripomore k celični smrti, je DD-transpeptidaza, ki katalizira zadnji korak izgradnje celične stene, povezovanje dveh peptidnih verig. Encim ima v aktivnem mestu serinski ostanek, ki se kovalentno poveže s četrtim ostankom pentapeptida D-Ala, ob tem pa končni D-Ala izstopi iz peptidne verige. Na tako nastali acil-encim, se nato na končni D-Ala veže druga peptidna veriga preko L-lizinskega ali DAP ostanka na tretjem mestu. Povezani peptidni verigi izstopita iz aktivnega mesta encima. Tako je katalizirana povezava, ki zagotavlja čvrstost celične stene.

	Z razumevanjem mehanizma katalitične aktivnosti omenjenega PBP, lahko razumemo, zakaj so betalaktamski antibiotiki njihovi uspešni inhibitorji. Kot že ime pove, je ključna in skupna lastnost učinkovin β-laktamski obroč. Gre za štiričlenski obroč, ki vsebuje en dušikov atom, na enega od treh ogljikovih atomov pa je vezana karbonilna skupina. Pogosto je na β-laktamski obroč vezan še en obroč, kar poveča afiniteto njegove vezave v aktivno mesto encima. Penicilini na primer vsebujejo dodaten 5-členski obroč, cefalosporini pa 6-členski obroč. Oba dodatna obroča vsebujeta po en elektronegativen žveplov atom. Molekula β-laktama zaradi strukturne podobnosti s končnim delom pentapeptida D-Ala-D-Ala, ki je naravni substrat DD-peptidaz, posnema njegovo vezavo v aktivno mesto, pri čemer pa ima zaradi že omenjenih strukturnih lastnosti večjo afiniteto za vezavo. [[slika: ~~https~~://~~www~~.~~researchgate~~.~~net~~/~~figure~~/~~50893040_fig6_Figure-1-Chemical-structures-of-Type-I-1-vancomycin-2-balhimycin-and-Type-IV-3~~ ]]		Z razumevanjem mehanizma katalitične aktivnosti omenjenega PBP, lahko razumemo, zakaj so betalaktamski antibiotiki njihovi uspešni inhibitorji. Kot že ime pove, je ključna in skupna lastnost učinkovin β-laktamski obroč. Gre za štiričlenski obroč, ki vsebuje en dušikov atom, na enega od treh ogljikovih atomov pa je vezana karbonilna skupina. Pogosto je na β-laktamski obroč vezan še en obroč, kar poveča afiniteto njegove vezave v aktivno mesto encima. Penicilini na primer vsebujejo dodaten 5-členski obroč, cefalosporini pa 6-členski obroč. Oba dodatna obroča vsebujeta po en elektronegativen žveplov atom. Molekula β-laktama zaradi strukturne podobnosti s končnim delom pentapeptida D-Ala-D-Ala, ki je naravni substrat DD-peptidaz, posnema njegovo vezavo v aktivno mesto, pri čemer pa ima zaradi že omenjenih strukturnih lastnosti večjo afiniteto za vezavo. [[slika: http://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/lib/exe/fetch.php/betalactam_structure.png?w=600&tok=54cff1 ]]
	Za razliko od naravnega substrat, ki z vezavo na aktivni serin omogoča izstop končnega ostanka iz pentapeptida, pa po vezavi β-laktamskega obroča ni možen izstop dela molekule, saj je elektrofilni C-atom, na katerega se -OH skupina serina veže, del obroča. Molekula ostane tako kovalentno vezana na aktivno mesto, ki s tem ni več zmožno opravljati svoje katalitične funkcije.		Za razliko od naravnega substrat, ki z vezavo na aktivni serin omogoča izstop končnega ostanka iz pentapeptida, pa po vezavi β-laktamskega obroča ni možen izstop dela molekule, saj je elektrofilni C-atom, na katerega se -OH skupina serina veže, del obroča. Molekula ostane tako kovalentno vezana na aktivno mesto, ki s tem ni več zmožno opravljati svoje katalitične funkcije.

Ajda Cafun: /* Mehanizem delovanja betalaktamskih antibiotikov */

2017-05-14T22:10:03Z

Mehanizem delovanja betalaktamskih antibiotikov

← Older revision		Revision as of 22:10, 14 May 2017
Line 17:		Line 17:
	Betalaktamski antibiotiki, med katere spadajo penicilini, cefalosporini, karbapeni (v množini pisani zato, ker obstaja več različnih modifikacij vsakega antibiotika) in drugi, so učinkovine, ki delujejo kot inhibitorji proteinov, ki vežejo penicilin. Potrebno je izpostaviti, da omenjene učinkovine ne delujejo na vse PBP, kar bi lahko sklepali iz imena teh proteinov, temveč na tiste, ki sodelujejo pri zadnjem koraku izgradnje celične stene, torej povezovanju peptidnih enot glikoproteinov. Z inhibicijo tega koraka vodijo celico v celično smrt. Delujejo tako na po Gramu pozitivne, kot tudi na po Gramu negativne bakterije. V večini primerov β-laktami inducirajo celično smrt prek razgradnje celične stene, obstajajo pa tudi primeri drugačnih mehanizmov celične smrti. Glavni tarčni protein β-laktamov, katerega inhibicija v največji meri pripomore k celični smrti, je DD-transpeptidaza, ki katalizira zadnji korak izgradnje celične stene, povezovanje dveh peptidnih verig. Encim ima v aktivnem mestu serinski ostanek, ki se kovalentno poveže s četrtim ostankom pentapeptida D-Ala, ob tem pa končni D-Ala izstopi iz peptidne verige. Na tako nastali acil-encim, se nato na končni D-Ala veže druga peptidna veriga preko L-lizinskega ali DAP ostanka na tretjem mestu. Povezani peptidni verigi izstopita iz aktivnega mesta encima. Tako je katalizirana povezava, ki zagotavlja čvrstost celične stene.		Betalaktamski antibiotiki, med katere spadajo penicilini, cefalosporini, karbapeni (v množini pisani zato, ker obstaja več različnih modifikacij vsakega antibiotika) in drugi, so učinkovine, ki delujejo kot inhibitorji proteinov, ki vežejo penicilin. Potrebno je izpostaviti, da omenjene učinkovine ne delujejo na vse PBP, kar bi lahko sklepali iz imena teh proteinov, temveč na tiste, ki sodelujejo pri zadnjem koraku izgradnje celične stene, torej povezovanju peptidnih enot glikoproteinov. Z inhibicijo tega koraka vodijo celico v celično smrt. Delujejo tako na po Gramu pozitivne, kot tudi na po Gramu negativne bakterije. V večini primerov β-laktami inducirajo celično smrt prek razgradnje celične stene, obstajajo pa tudi primeri drugačnih mehanizmov celične smrti. Glavni tarčni protein β-laktamov, katerega inhibicija v največji meri pripomore k celični smrti, je DD-transpeptidaza, ki katalizira zadnji korak izgradnje celične stene, povezovanje dveh peptidnih verig. Encim ima v aktivnem mestu serinski ostanek, ki se kovalentno poveže s četrtim ostankom pentapeptida D-Ala, ob tem pa končni D-Ala izstopi iz peptidne verige. Na tako nastali acil-encim, se nato na končni D-Ala veže druga peptidna veriga preko L-lizinskega ali DAP ostanka na tretjem mestu. Povezani peptidni verigi izstopita iz aktivnega mesta encima. Tako je katalizirana povezava, ki zagotavlja čvrstost celične stene.

	Z razumevanjem mehanizma katalitične aktivnosti omenjenega PBP, lahko razumemo, zakaj so betalaktamski antibiotiki njihovi uspešni inhibitorji. Kot že ime pove, je ključna in skupna lastnost učinkovin β-laktamski obroč. Gre za štiričlenski obroč, ki vsebuje en dušikov atom, na enega od treh ogljikovih atomov pa je vezana karbonilna skupina. Pogosto je na β-laktamski obroč vezan še en obroč, kar poveča afiniteto njegove vezave v aktivno mesto encima. Penicilini na primer vsebujejo dodaten 5-členski obroč, cefalosporini pa 6-členski obroč. Oba dodatna obroča vsebujeta po en elektronegativen žveplov atom. Molekula β-laktama zaradi strukturne podobnosti s končnim delom pentapeptida D-Ala-D-Ala, ki je naravni substrat DD-peptidaz, posnema njegovo vezavo v aktivno mesto, pri čemer pa ima zaradi že omenjenih strukturnih lastnosti večjo afiniteto za vezavo. Za razliko od naravnega substrat, ki z vezavo na aktivni serin omogoča izstop končnega ostanka iz pentapeptida, pa po vezavi β-laktamskega obroča ni možen izstop dela molekule, saj je elektrofilni C-atom, na katerega se -OH skupina serina veže, del obroča. Molekula ostane tako kovalentno vezana na aktivno mesto, ki s tem ni več zmožno opravljati svoje katalitične funkcije.		Z razumevanjem mehanizma katalitične aktivnosti omenjenega PBP, lahko razumemo, zakaj so betalaktamski antibiotiki njihovi uspešni inhibitorji. Kot že ime pove, je ključna in skupna lastnost učinkovin β-laktamski obroč. Gre za štiričlenski obroč, ki vsebuje en dušikov atom, na enega od treh ogljikovih atomov pa je vezana karbonilna skupina. Pogosto je na β-laktamski obroč vezan še en obroč, kar poveča afiniteto njegove vezave v aktivno mesto encima. Penicilini na primer vsebujejo dodaten 5-členski obroč, cefalosporini pa 6-členski obroč. Oba dodatna obroča vsebujeta po en elektronegativen žveplov atom. Molekula β-laktama zaradi strukturne podobnosti s končnim delom pentapeptida D-Ala-D-Ala, ki je naravni substrat DD-peptidaz, posnema njegovo vezavo v aktivno mesto, pri čemer pa ima zaradi že omenjenih strukturnih lastnosti večjo afiniteto za vezavo. [[slika: https://www.researchgate.net/figure/50893040_fig6_Figure-1-Chemical-structures-of-Type-I-1-vancomycin-2-balhimycin-and-Type-IV-3 ]]
			Za razliko od naravnega substrat, ki z vezavo na aktivni serin omogoča izstop končnega ostanka iz pentapeptida, pa po vezavi β-laktamskega obroča ni možen izstop dela molekule, saj je elektrofilni C-atom, na katerega se -OH skupina serina veže, del obroča. Molekula ostane tako kovalentno vezana na aktivno mesto, ki s tem ni več zmožno opravljati svoje katalitične funkcije.

	Različni betalaktamski antibiotiki imajo različne afinitete do enega ali več PBP, zato sprožijo različne morfološke spremembe bakterije. Proteini, ki spadajo v skupino PBP1, med drugim DD-transpeptidaza, vplivajo na elongacijo celice in njihova inhibicija v največji meri pripomore k lizi celične stene. Inhibicija PBP3 proteinov, ki vplivajo na celično delitev, povzroči filamentacijo celice, kar pomeni abnormalno elongacijo, pri čemer se celica ne deli. Inhibicija proteinov PBP3 je povezana z lizo, vendar v manjši meri kot inhibicija proteinov PBP1. Inhibicija proteinov PBP2, ki skrbijo za obliko celice, ne vodi v lizo celične stene. Ker je za lizo poleg inhibicije izgradnje celične stene potrebna tudi njena razgradnja s strani avtolizinov, so znanstveniki potrdili, da delovanje inhibitorjev proteinov PBP1 v največji meri spodbudi delovanje avtolizinov, delovanje inhibitorjev proteinov PBP2 pa v najmanjši meri.		Različni betalaktamski antibiotiki imajo različne afinitete do enega ali več PBP, zato sprožijo različne morfološke spremembe bakterije. Proteini, ki spadajo v skupino PBP1, med drugim DD-transpeptidaza, vplivajo na elongacijo celice in njihova inhibicija v največji meri pripomore k lizi celične stene. Inhibicija PBP3 proteinov, ki vplivajo na celično delitev, povzroči filamentacijo celice, kar pomeni abnormalno elongacijo, pri čemer se celica ne deli. Inhibicija proteinov PBP3 je povezana z lizo, vendar v manjši meri kot inhibicija proteinov PBP1. Inhibicija proteinov PBP2, ki skrbijo za obliko celice, ne vodi v lizo celične stene. Ker je za lizo poleg inhibicije izgradnje celične stene potrebna tudi njena razgradnja s strani avtolizinov, so znanstveniki potrdili, da delovanje inhibitorjev proteinov PBP1 v največji meri spodbudi delovanje avtolizinov, delovanje inhibitorjev proteinov PBP2 pa v najmanjši meri.

Ajda Cafun: /* Mehanizem delovanja betalaktamskih antibiotikov */

2017-05-14T21:51:09Z

Mehanizem delovanja betalaktamskih antibiotikov

← Older revision		Revision as of 21:51, 14 May 2017
Line 17:		Line 17:
	Betalaktamski antibiotiki, med katere spadajo penicilini, cefalosporini, karbapeni (v množini pisani zato, ker obstaja več različnih modifikacij vsakega antibiotika) in drugi, so učinkovine, ki delujejo kot inhibitorji proteinov, ki vežejo penicilin. Potrebno je izpostaviti, da omenjene učinkovine ne delujejo na vse PBP, kar bi lahko sklepali iz imena teh proteinov, temveč na tiste, ki sodelujejo pri zadnjem koraku izgradnje celične stene, torej povezovanju peptidnih enot glikoproteinov. Z inhibicijo tega koraka vodijo celico v celično smrt. Delujejo tako na po Gramu pozitivne, kot tudi na po Gramu negativne bakterije. V večini primerov β-laktami inducirajo celično smrt prek razgradnje celične stene, obstajajo pa tudi primeri drugačnih mehanizmov celične smrti. Glavni tarčni protein β-laktamov, katerega inhibicija v največji meri pripomore k celični smrti, je DD-transpeptidaza, ki katalizira zadnji korak izgradnje celične stene, povezovanje dveh peptidnih verig. Encim ima v aktivnem mestu serinski ostanek, ki se kovalentno poveže s četrtim ostankom pentapeptida D-Ala, ob tem pa končni D-Ala izstopi iz peptidne verige. Na tako nastali acil-encim, se nato na končni D-Ala veže druga peptidna veriga preko L-lizinskega ali DAP ostanka na tretjem mestu. Povezani peptidni verigi izstopita iz aktivnega mesta encima. Tako je katalizirana povezava, ki zagotavlja čvrstost celične stene.		Betalaktamski antibiotiki, med katere spadajo penicilini, cefalosporini, karbapeni (v množini pisani zato, ker obstaja več različnih modifikacij vsakega antibiotika) in drugi, so učinkovine, ki delujejo kot inhibitorji proteinov, ki vežejo penicilin. Potrebno je izpostaviti, da omenjene učinkovine ne delujejo na vse PBP, kar bi lahko sklepali iz imena teh proteinov, temveč na tiste, ki sodelujejo pri zadnjem koraku izgradnje celične stene, torej povezovanju peptidnih enot glikoproteinov. Z inhibicijo tega koraka vodijo celico v celično smrt. Delujejo tako na po Gramu pozitivne, kot tudi na po Gramu negativne bakterije. V večini primerov β-laktami inducirajo celično smrt prek razgradnje celične stene, obstajajo pa tudi primeri drugačnih mehanizmov celične smrti. Glavni tarčni protein β-laktamov, katerega inhibicija v največji meri pripomore k celični smrti, je DD-transpeptidaza, ki katalizira zadnji korak izgradnje celične stene, povezovanje dveh peptidnih verig. Encim ima v aktivnem mestu serinski ostanek, ki se kovalentno poveže s četrtim ostankom pentapeptida D-Ala, ob tem pa končni D-Ala izstopi iz peptidne verige. Na tako nastali acil-encim, se nato na končni D-Ala veže druga peptidna veriga preko L-lizinskega ali DAP ostanka na tretjem mestu. Povezani peptidni verigi izstopita iz aktivnega mesta encima. Tako je katalizirana povezava, ki zagotavlja čvrstost celične stene.

	Z razumevanjem mehanizma katalitične aktivnosti omenjenega PBP, lahko razumemo, zakaj so betalaktamski antibiotiki njihovi uspešni inhibitorji. Kot že ime pove, je ključna in skupna lastnost učinkovin β-laktamski obroč. Gre za štiričlenski obroč, ki vsebuje en dušikov atom, na enega od treh ogljikovih atomov pa je vezana karbonilna skupina. Pogosto je na β-laktamski obroč vezan še en obroč, kar poveča afiniteto njegove vezave v aktivno mesto encima. Penicilini na primer vsebujejo dodaten 5-členski obroč, cefalosporini pa 6-členski obroč. Oba dodatna obroča vsebujeta po en elektronegativen žveplov atom. Molekula β-laktama zaradi strukturne podobnosti s končnim delom pentapeptida D-Ala-D-Ala, ki je naravni substrat DD-peptidaz, posnema njegovo vezavo v aktivno mesto, pri čemer pa ima zaradi že omenjenih strukturnih lastnosti večjo afiniteto za vezavo. [[slika: https://www.google.si/search?q=structural+characteristics+of+beta+lactam+antibiotics&rlz=1C1MDNC_slSI638SI638&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=0ahUKEwj8jPqbs-_TAhXQ0RoKHcxLCUoQ_AUICigB&biw=1366&bih=613#imgrc=VUJP8Bci6QnlmM: ]]		Z razumevanjem mehanizma katalitične aktivnosti omenjenega PBP, lahko razumemo, zakaj so betalaktamski antibiotiki njihovi uspešni inhibitorji. Kot že ime pove, je ključna in skupna lastnost učinkovin β-laktamski obroč. Gre za štiričlenski obroč, ki vsebuje en dušikov atom, na enega od treh ogljikovih atomov pa je vezana karbonilna skupina. Pogosto je na β-laktamski obroč vezan še en obroč, kar poveča afiniteto njegove vezave v aktivno mesto encima. Penicilini na primer vsebujejo dodaten 5-členski obroč, cefalosporini pa 6-členski obroč. Oba dodatna obroča vsebujeta po en elektronegativen žveplov atom. Molekula β-laktama zaradi strukturne podobnosti s končnim delom pentapeptida D-Ala-D-Ala, ki je naravni substrat DD-peptidaz, posnema njegovo vezavo v aktivno mesto, pri čemer pa ima zaradi že omenjenih strukturnih lastnosti večjo afiniteto za vezavo. Za razliko od naravnega substrat, ki z vezavo na aktivni serin omogoča izstop končnega ostanka iz pentapeptida, pa po vezavi β-laktamskega obroča ni možen izstop dela molekule, saj je elektrofilni C-atom, na katerega se -OH skupina serina veže, del obroča. Molekula ostane tako kovalentno vezana na aktivno mesto, ki s tem ni več zmožno opravljati svoje katalitične funkcije.
	Za razliko od naravnega substrat, ki z vezavo na aktivni serin omogoča izstop končnega ostanka iz pentapeptida, pa po vezavi β-laktamskega obroča ni možen izstop dela molekule, saj je elektrofilni C-atom, na katerega se -OH skupina serina veže, del obroča. Molekula ostane tako kovalentno vezana na aktivno mesto, ki s tem ni več zmožno opravljati svoje katalitične funkcije.

	Različni betalaktamski antibiotiki imajo različne afinitete do enega ali več PBP, zato sprožijo različne morfološke spremembe bakterije. Proteini, ki spadajo v skupino PBP1, med drugim DD-transpeptidaza, vplivajo na elongacijo celice in njihova inhibicija v največji meri pripomore k lizi celične stene. Inhibicija PBP3 proteinov, ki vplivajo na celično delitev, povzroči filamentacijo celice, kar pomeni abnormalno elongacijo, pri čemer se celica ne deli. Inhibicija proteinov PBP3 je povezana z lizo, vendar v manjši meri kot inhibicija proteinov PBP1. Inhibicija proteinov PBP2, ki skrbijo za obliko celice, ne vodi v lizo celične stene. Ker je za lizo poleg inhibicije izgradnje celične stene potrebna tudi njena razgradnja s strani avtolizinov, so znanstveniki potrdili, da delovanje inhibitorjev proteinov PBP1 v največji meri spodbudi delovanje avtolizinov, delovanje inhibitorjev proteinov PBP2 pa v najmanjši meri.		Različni betalaktamski antibiotiki imajo različne afinitete do enega ali več PBP, zato sprožijo različne morfološke spremembe bakterije. Proteini, ki spadajo v skupino PBP1, med drugim DD-transpeptidaza, vplivajo na elongacijo celice in njihova inhibicija v največji meri pripomore k lizi celične stene. Inhibicija PBP3 proteinov, ki vplivajo na celično delitev, povzroči filamentacijo celice, kar pomeni abnormalno elongacijo, pri čemer se celica ne deli. Inhibicija proteinov PBP3 je povezana z lizo, vendar v manjši meri kot inhibicija proteinov PBP1. Inhibicija proteinov PBP2, ki skrbijo za obliko celice, ne vodi v lizo celične stene. Ker je za lizo poleg inhibicije izgradnje celične stene potrebna tudi njena razgradnja s strani avtolizinov, so znanstveniki potrdili, da delovanje inhibitorjev proteinov PBP1 v največji meri spodbudi delovanje avtolizinov, delovanje inhibitorjev proteinov PBP2 pa v najmanjši meri.

Ajda Cafun: /* Mehanizem delovanja betalaktamskih antibiotikov */

2017-05-14T21:47:59Z

Mehanizem delovanja betalaktamskih antibiotikov

← Older revision		Revision as of 21:47, 14 May 2017
Line 17:		Line 17:
	Betalaktamski antibiotiki, med katere spadajo penicilini, cefalosporini, karbapeni (v množini pisani zato, ker obstaja več različnih modifikacij vsakega antibiotika) in drugi, so učinkovine, ki delujejo kot inhibitorji proteinov, ki vežejo penicilin. Potrebno je izpostaviti, da omenjene učinkovine ne delujejo na vse PBP, kar bi lahko sklepali iz imena teh proteinov, temveč na tiste, ki sodelujejo pri zadnjem koraku izgradnje celične stene, torej povezovanju peptidnih enot glikoproteinov. Z inhibicijo tega koraka vodijo celico v celično smrt. Delujejo tako na po Gramu pozitivne, kot tudi na po Gramu negativne bakterije. V večini primerov β-laktami inducirajo celično smrt prek razgradnje celične stene, obstajajo pa tudi primeri drugačnih mehanizmov celične smrti. Glavni tarčni protein β-laktamov, katerega inhibicija v največji meri pripomore k celični smrti, je DD-transpeptidaza, ki katalizira zadnji korak izgradnje celične stene, povezovanje dveh peptidnih verig. Encim ima v aktivnem mestu serinski ostanek, ki se kovalentno poveže s četrtim ostankom pentapeptida D-Ala, ob tem pa končni D-Ala izstopi iz peptidne verige. Na tako nastali acil-encim, se nato na končni D-Ala veže druga peptidna veriga preko L-lizinskega ali DAP ostanka na tretjem mestu. Povezani peptidni verigi izstopita iz aktivnega mesta encima. Tako je katalizirana povezava, ki zagotavlja čvrstost celične stene.		Betalaktamski antibiotiki, med katere spadajo penicilini, cefalosporini, karbapeni (v množini pisani zato, ker obstaja več različnih modifikacij vsakega antibiotika) in drugi, so učinkovine, ki delujejo kot inhibitorji proteinov, ki vežejo penicilin. Potrebno je izpostaviti, da omenjene učinkovine ne delujejo na vse PBP, kar bi lahko sklepali iz imena teh proteinov, temveč na tiste, ki sodelujejo pri zadnjem koraku izgradnje celične stene, torej povezovanju peptidnih enot glikoproteinov. Z inhibicijo tega koraka vodijo celico v celično smrt. Delujejo tako na po Gramu pozitivne, kot tudi na po Gramu negativne bakterije. V večini primerov β-laktami inducirajo celično smrt prek razgradnje celične stene, obstajajo pa tudi primeri drugačnih mehanizmov celične smrti. Glavni tarčni protein β-laktamov, katerega inhibicija v največji meri pripomore k celični smrti, je DD-transpeptidaza, ki katalizira zadnji korak izgradnje celične stene, povezovanje dveh peptidnih verig. Encim ima v aktivnem mestu serinski ostanek, ki se kovalentno poveže s četrtim ostankom pentapeptida D-Ala, ob tem pa končni D-Ala izstopi iz peptidne verige. Na tako nastali acil-encim, se nato na končni D-Ala veže druga peptidna veriga preko L-lizinskega ali DAP ostanka na tretjem mestu. Povezani peptidni verigi izstopita iz aktivnega mesta encima. Tako je katalizirana povezava, ki zagotavlja čvrstost celične stene.

	Z razumevanjem mehanizma katalitične aktivnosti omenjenega PBP, lahko razumemo, zakaj so betalaktamski antibiotiki njihovi uspešni inhibitorji. Kot že ime pove, je ključna in skupna lastnost učinkovin β-laktamski obroč. Gre za štiričlenski obroč, ki vsebuje en dušikov atom, na enega od treh ogljikovih atomov pa je vezana karbonilna skupina. Pogosto je na β-laktamski obroč vezan še en obroč, kar poveča afiniteto njegove vezave v aktivno mesto encima. Penicilini na primer vsebujejo dodaten 5-členski obroč, cefalosporini pa 6-členski obroč. Oba dodatna obroča vsebujeta po en elektronegativen žveplov atom. Molekula β-laktama zaradi strukturne podobnosti s končnim delom pentapeptida D-Ala-D-Ala, ki je naravni substrat DD-peptidaz, posnema njegovo vezavo v aktivno mesto, pri čemer pa ima zaradi že omenjenih strukturnih lastnosti večjo afiniteto za vezavo. [[slika: ~~http~~://~~tmedweb~~.~~tulane~~.~~edu~~/~~pharmwiki/lib/exe/fetch.php/betalactam_structure.png~~?w=~~600~~&~~tok~~=~~54cff1~~ ]]		Z razumevanjem mehanizma katalitične aktivnosti omenjenega PBP, lahko razumemo, zakaj so betalaktamski antibiotiki njihovi uspešni inhibitorji. Kot že ime pove, je ključna in skupna lastnost učinkovin β-laktamski obroč. Gre za štiričlenski obroč, ki vsebuje en dušikov atom, na enega od treh ogljikovih atomov pa je vezana karbonilna skupina. Pogosto je na β-laktamski obroč vezan še en obroč, kar poveča afiniteto njegove vezave v aktivno mesto encima. Penicilini na primer vsebujejo dodaten 5-členski obroč, cefalosporini pa 6-členski obroč. Oba dodatna obroča vsebujeta po en elektronegativen žveplov atom. Molekula β-laktama zaradi strukturne podobnosti s končnim delom pentapeptida D-Ala-D-Ala, ki je naravni substrat DD-peptidaz, posnema njegovo vezavo v aktivno mesto, pri čemer pa ima zaradi že omenjenih strukturnih lastnosti večjo afiniteto za vezavo. [[slika: https://www.google.si/search?q=structural+characteristics+of+beta+lactam+antibiotics&rlz=1C1MDNC_slSI638SI638&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=0ahUKEwj8jPqbs-_TAhXQ0RoKHcxLCUoQ_AUICigB&biw=1366&bih=613#imgrc=VUJP8Bci6QnlmM: ]]
	Za razliko od naravnega substrat, ki z vezavo na aktivni serin omogoča izstop končnega ostanka iz pentapeptida, pa po vezavi β-laktamskega obroča ni možen izstop dela molekule, saj je elektrofilni C-atom, na katerega se -OH skupina serina veže, del obroča. Molekula ostane tako kovalentno vezana na aktivno mesto, ki s tem ni več zmožno opravljati svoje katalitične funkcije.		Za razliko od naravnega substrat, ki z vezavo na aktivni serin omogoča izstop končnega ostanka iz pentapeptida, pa po vezavi β-laktamskega obroča ni možen izstop dela molekule, saj je elektrofilni C-atom, na katerega se -OH skupina serina veže, del obroča. Molekula ostane tako kovalentno vezana na aktivno mesto, ki s tem ni več zmožno opravljati svoje katalitične funkcije.

Ajda Cafun: /* Mehanizem delovanja betalaktamskih antibiotikov */

2017-05-14T21:41:22Z

Mehanizem delovanja betalaktamskih antibiotikov

← Older revision		Revision as of 21:41, 14 May 2017
Line 17:		Line 17:
	Betalaktamski antibiotiki, med katere spadajo penicilini, cefalosporini, karbapeni (v množini pisani zato, ker obstaja več različnih modifikacij vsakega antibiotika) in drugi, so učinkovine, ki delujejo kot inhibitorji proteinov, ki vežejo penicilin. Potrebno je izpostaviti, da omenjene učinkovine ne delujejo na vse PBP, kar bi lahko sklepali iz imena teh proteinov, temveč na tiste, ki sodelujejo pri zadnjem koraku izgradnje celične stene, torej povezovanju peptidnih enot glikoproteinov. Z inhibicijo tega koraka vodijo celico v celično smrt. Delujejo tako na po Gramu pozitivne, kot tudi na po Gramu negativne bakterije. V večini primerov β-laktami inducirajo celično smrt prek razgradnje celične stene, obstajajo pa tudi primeri drugačnih mehanizmov celične smrti. Glavni tarčni protein β-laktamov, katerega inhibicija v največji meri pripomore k celični smrti, je DD-transpeptidaza, ki katalizira zadnji korak izgradnje celične stene, povezovanje dveh peptidnih verig. Encim ima v aktivnem mestu serinski ostanek, ki se kovalentno poveže s četrtim ostankom pentapeptida D-Ala, ob tem pa končni D-Ala izstopi iz peptidne verige. Na tako nastali acil-encim, se nato na končni D-Ala veže druga peptidna veriga preko L-lizinskega ali DAP ostanka na tretjem mestu. Povezani peptidni verigi izstopita iz aktivnega mesta encima. Tako je katalizirana povezava, ki zagotavlja čvrstost celične stene.		Betalaktamski antibiotiki, med katere spadajo penicilini, cefalosporini, karbapeni (v množini pisani zato, ker obstaja več različnih modifikacij vsakega antibiotika) in drugi, so učinkovine, ki delujejo kot inhibitorji proteinov, ki vežejo penicilin. Potrebno je izpostaviti, da omenjene učinkovine ne delujejo na vse PBP, kar bi lahko sklepali iz imena teh proteinov, temveč na tiste, ki sodelujejo pri zadnjem koraku izgradnje celične stene, torej povezovanju peptidnih enot glikoproteinov. Z inhibicijo tega koraka vodijo celico v celično smrt. Delujejo tako na po Gramu pozitivne, kot tudi na po Gramu negativne bakterije. V večini primerov β-laktami inducirajo celično smrt prek razgradnje celične stene, obstajajo pa tudi primeri drugačnih mehanizmov celične smrti. Glavni tarčni protein β-laktamov, katerega inhibicija v največji meri pripomore k celični smrti, je DD-transpeptidaza, ki katalizira zadnji korak izgradnje celične stene, povezovanje dveh peptidnih verig. Encim ima v aktivnem mestu serinski ostanek, ki se kovalentno poveže s četrtim ostankom pentapeptida D-Ala, ob tem pa končni D-Ala izstopi iz peptidne verige. Na tako nastali acil-encim, se nato na končni D-Ala veže druga peptidna veriga preko L-lizinskega ali DAP ostanka na tretjem mestu. Povezani peptidni verigi izstopita iz aktivnega mesta encima. Tako je katalizirana povezava, ki zagotavlja čvrstost celične stene.

	Z razumevanjem mehanizma katalitične aktivnosti omenjenega PBP, lahko razumemo, zakaj so betalaktamski antibiotiki njihovi uspešni inhibitorji. Kot že ime pove, je ključna in skupna lastnost učinkovin β-laktamski obroč. Gre za štiričlenski obroč, ki vsebuje en dušikov atom, na enega od treh ogljikovih atomov pa je vezana karbonilna skupina. Pogosto je na β-laktamski obroč vezan še en obroč, kar poveča afiniteto njegove vezave v aktivno mesto encima. Penicilini na primer vsebujejo dodaten 5-členski obroč, cefalosporini pa 6-členski obroč. Oba dodatna obroča vsebujeta po en elektronegativen žveplov atom. Molekula β-laktama zaradi strukturne podobnosti s končnim delom pentapeptida D-Ala-D-Ala, ki je naravni substrat DD-peptidaz, posnema njegovo vezavo v aktivno mesto, pri čemer pa ima zaradi že omenjenih strukturnih lastnosti večjo afiniteto za vezavo. [[slika: ~~https~~://~~www~~.~~google~~.si/~~search~~?~~q=structural+characteristics+of+beta+lactam+antibiotics&rlz=1C1MDNC_slSI638SI638&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved~~=~~0ahUKEwj8jPqbs-_TAhXQ0RoKHcxLCUoQ_AUICigB~~&~~biw~~=~~1366&bih=613#imgrc=VUJP8Bci6QnlmM:~~ ]]		Z razumevanjem mehanizma katalitične aktivnosti omenjenega PBP, lahko razumemo, zakaj so betalaktamski antibiotiki njihovi uspešni inhibitorji. Kot že ime pove, je ključna in skupna lastnost učinkovin β-laktamski obroč. Gre za štiričlenski obroč, ki vsebuje en dušikov atom, na enega od treh ogljikovih atomov pa je vezana karbonilna skupina. Pogosto je na β-laktamski obroč vezan še en obroč, kar poveča afiniteto njegove vezave v aktivno mesto encima. Penicilini na primer vsebujejo dodaten 5-členski obroč, cefalosporini pa 6-členski obroč. Oba dodatna obroča vsebujeta po en elektronegativen žveplov atom. Molekula β-laktama zaradi strukturne podobnosti s končnim delom pentapeptida D-Ala-D-Ala, ki je naravni substrat DD-peptidaz, posnema njegovo vezavo v aktivno mesto, pri čemer pa ima zaradi že omenjenih strukturnih lastnosti večjo afiniteto za vezavo. [[slika: http://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/lib/exe/fetch.php/betalactam_structure.png?w=600&tok=54cff1 ]]
	Za razliko od naravnega substrat, ki z vezavo na aktivni serin omogoča izstop končnega ostanka iz pentapeptida, pa po vezavi β-laktamskega obroča ni možen izstop dela molekule, saj je elektrofilni C-atom, na katerega se -OH skupina serina veže, del obroča. Molekula ostane tako kovalentno vezana na aktivno mesto, ki s tem ni več zmožno opravljati svoje katalitične funkcije.		Za razliko od naravnega substrat, ki z vezavo na aktivni serin omogoča izstop končnega ostanka iz pentapeptida, pa po vezavi β-laktamskega obroča ni možen izstop dela molekule, saj je elektrofilni C-atom, na katerega se -OH skupina serina veže, del obroča. Molekula ostane tako kovalentno vezana na aktivno mesto, ki s tem ni več zmožno opravljati svoje katalitične funkcije.

Ajda Cafun: /* Mehanizem delovanja betalaktamskih antibiotikov */

2017-05-14T21:39:55Z

Mehanizem delovanja betalaktamskih antibiotikov

← Older revision		Revision as of 21:39, 14 May 2017
Line 17:		Line 17:
	Betalaktamski antibiotiki, med katere spadajo penicilini, cefalosporini, karbapeni (v množini pisani zato, ker obstaja več različnih modifikacij vsakega antibiotika) in drugi, so učinkovine, ki delujejo kot inhibitorji proteinov, ki vežejo penicilin. Potrebno je izpostaviti, da omenjene učinkovine ne delujejo na vse PBP, kar bi lahko sklepali iz imena teh proteinov, temveč na tiste, ki sodelujejo pri zadnjem koraku izgradnje celične stene, torej povezovanju peptidnih enot glikoproteinov. Z inhibicijo tega koraka vodijo celico v celično smrt. Delujejo tako na po Gramu pozitivne, kot tudi na po Gramu negativne bakterije. V večini primerov β-laktami inducirajo celično smrt prek razgradnje celične stene, obstajajo pa tudi primeri drugačnih mehanizmov celične smrti. Glavni tarčni protein β-laktamov, katerega inhibicija v največji meri pripomore k celični smrti, je DD-transpeptidaza, ki katalizira zadnji korak izgradnje celične stene, povezovanje dveh peptidnih verig. Encim ima v aktivnem mestu serinski ostanek, ki se kovalentno poveže s četrtim ostankom pentapeptida D-Ala, ob tem pa končni D-Ala izstopi iz peptidne verige. Na tako nastali acil-encim, se nato na končni D-Ala veže druga peptidna veriga preko L-lizinskega ali DAP ostanka na tretjem mestu. Povezani peptidni verigi izstopita iz aktivnega mesta encima. Tako je katalizirana povezava, ki zagotavlja čvrstost celične stene.		Betalaktamski antibiotiki, med katere spadajo penicilini, cefalosporini, karbapeni (v množini pisani zato, ker obstaja več različnih modifikacij vsakega antibiotika) in drugi, so učinkovine, ki delujejo kot inhibitorji proteinov, ki vežejo penicilin. Potrebno je izpostaviti, da omenjene učinkovine ne delujejo na vse PBP, kar bi lahko sklepali iz imena teh proteinov, temveč na tiste, ki sodelujejo pri zadnjem koraku izgradnje celične stene, torej povezovanju peptidnih enot glikoproteinov. Z inhibicijo tega koraka vodijo celico v celično smrt. Delujejo tako na po Gramu pozitivne, kot tudi na po Gramu negativne bakterije. V večini primerov β-laktami inducirajo celično smrt prek razgradnje celične stene, obstajajo pa tudi primeri drugačnih mehanizmov celične smrti. Glavni tarčni protein β-laktamov, katerega inhibicija v največji meri pripomore k celični smrti, je DD-transpeptidaza, ki katalizira zadnji korak izgradnje celične stene, povezovanje dveh peptidnih verig. Encim ima v aktivnem mestu serinski ostanek, ki se kovalentno poveže s četrtim ostankom pentapeptida D-Ala, ob tem pa končni D-Ala izstopi iz peptidne verige. Na tako nastali acil-encim, se nato na končni D-Ala veže druga peptidna veriga preko L-lizinskega ali DAP ostanka na tretjem mestu. Povezani peptidni verigi izstopita iz aktivnega mesta encima. Tako je katalizirana povezava, ki zagotavlja čvrstost celične stene.

	Z razumevanjem mehanizma katalitične aktivnosti omenjenega PBP, lahko razumemo, zakaj so betalaktamski antibiotiki njihovi uspešni inhibitorji. Kot že ime pove, je ključna in skupna lastnost učinkovin β-laktamski obroč. Gre za štiričlenski obroč, ki vsebuje en dušikov atom, na enega od treh ogljikovih atomov pa je vezana karbonilna skupina. Pogosto je na β-laktamski obroč vezan še en obroč, kar poveča afiniteto njegove vezave v aktivno mesto encima. Penicilini na primer vsebujejo dodaten 5-členski obroč, cefalosporini pa 6-členski obroč. Oba dodatna obroča vsebujeta po en elektronegativen žveplov atom. Molekula β-laktama zaradi strukturne podobnosti s končnim delom pentapeptida D-Ala-D-Ala, ki je naravni substrat DD-peptidaz, posnema njegovo vezavo v aktivno mesto, pri čemer pa ima zaradi že omenjenih strukturnih lastnosti večjo afiniteto za vezavo. Za razliko od naravnega substrat, ki z vezavo na aktivni serin omogoča izstop končnega ostanka iz pentapeptida, pa po vezavi β-laktamskega obroča ni možen izstop dela molekule, saj je elektrofilni C-atom, na katerega se -OH skupina serina veže, del obroča. Molekula ostane tako kovalentno vezana na aktivno mesto, ki s tem ni več zmožno opravljati svoje katalitične funkcije.		Z razumevanjem mehanizma katalitične aktivnosti omenjenega PBP, lahko razumemo, zakaj so betalaktamski antibiotiki njihovi uspešni inhibitorji. Kot že ime pove, je ključna in skupna lastnost učinkovin β-laktamski obroč. Gre za štiričlenski obroč, ki vsebuje en dušikov atom, na enega od treh ogljikovih atomov pa je vezana karbonilna skupina. Pogosto je na β-laktamski obroč vezan še en obroč, kar poveča afiniteto njegove vezave v aktivno mesto encima. Penicilini na primer vsebujejo dodaten 5-členski obroč, cefalosporini pa 6-členski obroč. Oba dodatna obroča vsebujeta po en elektronegativen žveplov atom. Molekula β-laktama zaradi strukturne podobnosti s končnim delom pentapeptida D-Ala-D-Ala, ki je naravni substrat DD-peptidaz, posnema njegovo vezavo v aktivno mesto, pri čemer pa ima zaradi že omenjenih strukturnih lastnosti večjo afiniteto za vezavo. [[slika: https://www.google.si/search?q=structural+characteristics+of+beta+lactam+antibiotics&rlz=1C1MDNC_slSI638SI638&source=lnms&tbm=isch&sa=X&ved=0ahUKEwj8jPqbs-_TAhXQ0RoKHcxLCUoQ_AUICigB&biw=1366&bih=613#imgrc=VUJP8Bci6QnlmM: ]]
			Za razliko od naravnega substrat, ki z vezavo na aktivni serin omogoča izstop končnega ostanka iz pentapeptida, pa po vezavi β-laktamskega obroča ni možen izstop dela molekule, saj je elektrofilni C-atom, na katerega se -OH skupina serina veže, del obroča. Molekula ostane tako kovalentno vezana na aktivno mesto, ki s tem ni več zmožno opravljati svoje katalitične funkcije.

	Različni ~~β-laktamski~~ antibiotiki imajo različne afinitete do enega ali več PBP, zato sprožijo različne morfološke spremembe bakterije. Proteini, ki spadajo v skupino PBP1, med drugim DD-transpeptidaza, vplivajo na elongacijo celice in njihova inhibicija v največji meri pripomore k lizi celične stene. Inhibicija PBP3 proteinov, ki vplivajo na celično delitev, povzroči filamentacijo celice, kar pomeni abnormalno elongacijo, pri čemer se celica ne deli. Inhibicija proteinov PBP3 je povezana z lizo, vendar v manjši meri kot inhibicija proteinov PBP1. Inhibicija proteinov PBP2, ki skrbijo za obliko celice, ne vodi v lizo celične stene. Ker je za lizo poleg inhibicije izgradnje celične stene potrebna tudi njena razgradnja s strani avtolizinov, so znanstveniki potrdili, da delovanje inhibitorjev proteinov PBP1 v največji meri spodbudi delovanje avtolizinov, delovanje inhibitorjev proteinov PBP2 pa v najmanjši meri.		Različni betalaktamski antibiotiki imajo različne afinitete do enega ali več PBP, zato sprožijo različne morfološke spremembe bakterije. Proteini, ki spadajo v skupino PBP1, med drugim DD-transpeptidaza, vplivajo na elongacijo celice in njihova inhibicija v največji meri pripomore k lizi celične stene. Inhibicija PBP3 proteinov, ki vplivajo na celično delitev, povzroči filamentacijo celice, kar pomeni abnormalno elongacijo, pri čemer se celica ne deli. Inhibicija proteinov PBP3 je povezana z lizo, vendar v manjši meri kot inhibicija proteinov PBP1. Inhibicija proteinov PBP2, ki skrbijo za obliko celice, ne vodi v lizo celične stene. Ker je za lizo poleg inhibicije izgradnje celične stene potrebna tudi njena razgradnja s strani avtolizinov, so znanstveniki potrdili, da delovanje inhibitorjev proteinov PBP1 v največji meri spodbudi delovanje avtolizinov, delovanje inhibitorjev proteinov PBP2 pa v najmanjši meri.

	[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]		[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]

Ajda Cafun at 21:35, 14 May 2017

2017-05-14T21:35:16Z

← Older revision		Revision as of 21:35, 14 May 2017
Line 10:		Line 10:

	Bakterije lahko lastno celično steno tudi razgrajujejo. Pri tem sodelujejo avtolizini, ki so potrebni za obnavljanje in spreminjanje oblike celične stene, ter regulacijo njene rasti. Procesa izgrajevanja in razgrajevanja sta uravnotežena, ob določenih pogojih pa avtolizini sprožijo intenzivnejšo razgradnjo stene, ki vodi v celično lizo. Ta je lahko tudi posledica delovanja antibiotikov.		Bakterije lahko lastno celično steno tudi razgrajujejo. Pri tem sodelujejo avtolizini, ki so potrebni za obnavljanje in spreminjanje oblike celične stene, ter regulacijo njene rasti. Procesa izgrajevanja in razgrajevanja sta uravnotežena, ob določenih pogojih pa avtolizini sprožijo intenzivnejšo razgradnjo stene, ki vodi v celično lizo. Ta je lahko tudi posledica delovanja antibiotikov.

			[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]

			== Mehanizem delovanja betalaktamskih antibiotikov ==

			Betalaktamski antibiotiki, med katere spadajo penicilini, cefalosporini, karbapeni (v množini pisani zato, ker obstaja več različnih modifikacij vsakega antibiotika) in drugi, so učinkovine, ki delujejo kot inhibitorji proteinov, ki vežejo penicilin. Potrebno je izpostaviti, da omenjene učinkovine ne delujejo na vse PBP, kar bi lahko sklepali iz imena teh proteinov, temveč na tiste, ki sodelujejo pri zadnjem koraku izgradnje celične stene, torej povezovanju peptidnih enot glikoproteinov. Z inhibicijo tega koraka vodijo celico v celično smrt. Delujejo tako na po Gramu pozitivne, kot tudi na po Gramu negativne bakterije. V večini primerov β-laktami inducirajo celično smrt prek razgradnje celične stene, obstajajo pa tudi primeri drugačnih mehanizmov celične smrti. Glavni tarčni protein β-laktamov, katerega inhibicija v največji meri pripomore k celični smrti, je DD-transpeptidaza, ki katalizira zadnji korak izgradnje celične stene, povezovanje dveh peptidnih verig. Encim ima v aktivnem mestu serinski ostanek, ki se kovalentno poveže s četrtim ostankom pentapeptida D-Ala, ob tem pa končni D-Ala izstopi iz peptidne verige. Na tako nastali acil-encim, se nato na končni D-Ala veže druga peptidna veriga preko L-lizinskega ali DAP ostanka na tretjem mestu. Povezani peptidni verigi izstopita iz aktivnega mesta encima. Tako je katalizirana povezava, ki zagotavlja čvrstost celične stene.

			Z razumevanjem mehanizma katalitične aktivnosti omenjenega PBP, lahko razumemo, zakaj so betalaktamski antibiotiki njihovi uspešni inhibitorji. Kot že ime pove, je ključna in skupna lastnost učinkovin β-laktamski obroč. Gre za štiričlenski obroč, ki vsebuje en dušikov atom, na enega od treh ogljikovih atomov pa je vezana karbonilna skupina. Pogosto je na β-laktamski obroč vezan še en obroč, kar poveča afiniteto njegove vezave v aktivno mesto encima. Penicilini na primer vsebujejo dodaten 5-členski obroč, cefalosporini pa 6-členski obroč. Oba dodatna obroča vsebujeta po en elektronegativen žveplov atom. Molekula β-laktama zaradi strukturne podobnosti s končnim delom pentapeptida D-Ala-D-Ala, ki je naravni substrat DD-peptidaz, posnema njegovo vezavo v aktivno mesto, pri čemer pa ima zaradi že omenjenih strukturnih lastnosti večjo afiniteto za vezavo. Za razliko od naravnega substrat, ki z vezavo na aktivni serin omogoča izstop končnega ostanka iz pentapeptida, pa po vezavi β-laktamskega obroča ni možen izstop dela molekule, saj je elektrofilni C-atom, na katerega se -OH skupina serina veže, del obroča. Molekula ostane tako kovalentno vezana na aktivno mesto, ki s tem ni več zmožno opravljati svoje katalitične funkcije.

			Različni β-laktamski antibiotiki imajo različne afinitete do enega ali več PBP, zato sprožijo različne morfološke spremembe bakterije. Proteini, ki spadajo v skupino PBP1, med drugim DD-transpeptidaza, vplivajo na elongacijo celice in njihova inhibicija v največji meri pripomore k lizi celične stene. Inhibicija PBP3 proteinov, ki vplivajo na celično delitev, povzroči filamentacijo celice, kar pomeni abnormalno elongacijo, pri čemer se celica ne deli. Inhibicija proteinov PBP3 je povezana z lizo, vendar v manjši meri kot inhibicija proteinov PBP1. Inhibicija proteinov PBP2, ki skrbijo za obliko celice, ne vodi v lizo celične stene. Ker je za lizo poleg inhibicije izgradnje celične stene potrebna tudi njena razgradnja s strani avtolizinov, so znanstveniki potrdili, da delovanje inhibitorjev proteinov PBP1 v največji meri spodbudi delovanje avtolizinov, delovanje inhibitorjev proteinov PBP2 pa v najmanjši meri.

	[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]		[[Category:SEM]] [[Category:BMB]]