BIO2 Povzetki seminarjev 2024: Difference between revisions
Taja Tepuš (talk | contribs) |
No edit summary |
||
Line 127: | Line 127: | ||
== Taja Tepuš - Transkripcijska regulacija lipogeneze == | == Taja Tepuš - Transkripcijska regulacija lipogeneze == | ||
Lipogeneza, proces sinteze maščobnih kislin in triacilglicerolov, ima ključno vlogo pri shranjevanju energije in ohranjanju metabolnega ravnovesja. Poteka v jetrih in maščobnem tkivu ter je strogo regulirana, da prepreči kopičenje lipidov v tkivih. Proces je reguliran z inzulinom in glukozo, ki aktivirata ključne transkripcijske faktorje, kot so USF, SREBP1C, LXR in ChREBP, preko signalnih poti, ki vključujejo kinaze, fosfataze in epigenetske modifikacije. Ti transkripcijski faktorji nadzorujejo izražanje genov, ki so odgovorni za sintezo lipidov. Raziskave kažejo, da lahko motnje v regulaciji lipogeneze povzročijo kopičenje triacilglicerolov v jetrih (jetrna steatoza), kar je povezano z debelostjo, inzulinsko rezistenco in razvojem presnovnih bolezni, kot sta sladkorna bolezen tipa 2 in presnovni sindrom. Ugotovljeno je bilo tudi, da cirkadiani ritem vpliva na lipogenezo, saj uravnava biosintezo in razgradnjo lipidov glede na dnevno-nočni cikel. Namen seminarske naloge je preučiti transkripcijsko regulacijo lipogeneze z osredotočanjem na vlogo transkripcijskih faktorjev, signalnih poti in epigenetskih modifikacij ter njihov vpliv na metabolne bolezni. Opisane so tudi možnosti uporabe teh ugotovitev za razvoj terapevtskih strategij, ki bi omogočile selektivno zaviranje lipogeneze za zdravljenje inzulinske rezistence in jetrne steatoze. Ti vpogledi so pomembni za razumevanje kompleksne regulacije lipogeneze in odpirajo vrata za nove pristope v obravnavi presnovnih motenj. | Lipogeneza, proces sinteze maščobnih kislin in triacilglicerolov, ima ključno vlogo pri shranjevanju energije in ohranjanju metabolnega ravnovesja. Poteka v jetrih in maščobnem tkivu ter je strogo regulirana, da prepreči kopičenje lipidov v tkivih. Proces je reguliran z inzulinom in glukozo, ki aktivirata ključne transkripcijske faktorje, kot so USF, SREBP1C, LXR in ChREBP, preko signalnih poti, ki vključujejo kinaze, fosfataze in epigenetske modifikacije. Ti transkripcijski faktorji nadzorujejo izražanje genov, ki so odgovorni za sintezo lipidov. Raziskave kažejo, da lahko motnje v regulaciji lipogeneze povzročijo kopičenje triacilglicerolov v jetrih (jetrna steatoza), kar je povezano z debelostjo, inzulinsko rezistenco in razvojem presnovnih bolezni, kot sta sladkorna bolezen tipa 2 in presnovni sindrom. Ugotovljeno je bilo tudi, da cirkadiani ritem vpliva na lipogenezo, saj uravnava biosintezo in razgradnjo lipidov glede na dnevno-nočni cikel. Namen seminarske naloge je preučiti transkripcijsko regulacijo lipogeneze z osredotočanjem na vlogo transkripcijskih faktorjev, signalnih poti in epigenetskih modifikacij ter njihov vpliv na metabolne bolezni. Opisane so tudi možnosti uporabe teh ugotovitev za razvoj terapevtskih strategij, ki bi omogočile selektivno zaviranje lipogeneze za zdravljenje inzulinske rezistence in jetrne steatoze. Ti vpogledi so pomembni za razumevanje kompleksne regulacije lipogeneze in odpirajo vrata za nove pristope v obravnavi presnovnih motenj. | ||
== Maša Kovačič - Inhibitorji biosinteze lipidov kot antimikotične učinkovine== | |||
Glivične okužbe predstavljajo resen zdravstveni problem, ki se je še poslabšal po pandemiji COVID-19 zaradi zmanjšane odpornosti pri številnih ljudeh. Lipidi, ki vključujejo fosfolipide, sfingolipide, maščobne kisline, sterole in triacilglicerole, so ključne biomolekule za preživetje vseh celic. Približno 5 % vseh genov v celicah je povezanih s presnovo lipidov, kar poudarja njihovo kompleksnost in biološki pomen. Vplivajo na strukturo in funkcionalnost celičnih membran ter za številne signalne in presnovne procese. Fosfolipidi, sfingolipidi in steroli so glavni gradniki bioloških membran, ki zagotavljajo stabilnost, fluidnost in podporo membranskim proteinom. Ena izmed ključnih razlik med glivičnimi in sesalskimi celicami je specifičnost lipidnih presnovnih poti. Glivični ergosterol, ki je glavni sterol v njihovih membranah, je homolog holesterola v sesalskih celicah, vendar je njegova biosinteza odvisna od encimov, ki so edinstveni za glive, kot sta lanosterol-14α-demetilaza in sterol-C24-metiltransferaza. Te razlike omogočajo razvoj antimikotikov, ki selektivno zavirajo glivične encime, brez škodljivega vpliva na gostitelja. Napredek v lipidomiki, ki omogoča analizo lipidnih profilov z visoko natančnostjo, je bistveno prispeval k prepoznavanju novih terapevtskih tarč. Zaviranje specifičnih encimov, vključenih v biosintezo fosfolipidov, sfingolipidov in sterolov, se je izkazalo za učinkovito pri destabilizaciji glivičnih celičnih membran in preprečevanju njihovega preživetja. |
Revision as of 16:16, 10 December 2024
POVZETKI SEMINARJEV BIOKEMIJA 2024/25
Lan Tanko - Proteaze kot nepogrešljivi členi umetnih signalnih poti
Virusne proteaze zaradi svoje visoke specifičnosti predstavljajo ključen člen umetnih signalnih poti, saj omogočajo natančen in ireverzibilen prenos informacij na tarčni protein, ki ga lahko s cepitvijo vezi bodisi aktivirajo ali inhibirajo. Za potek proteolitske cepitve tarčne sekvence mora proteaza vsebovati vse funkcionalne domene in biti v bližnjem ter neoviranem stiku z zaporedjem, ki ga cepi. Sintetične signalne poti za svoje delovanje tako temeljijo na medproteinskih interakcijah. Gre lahko za relativno preproste interakcije, ki izhajajo iz biokemijskih lastnostih proteinov, ali pa za bolj kompleksne operacije, ki se na inovativen način poslužujejo še logične algebre. Signalne poti so sposobne zaznati tako endogene kot eksogene signale ter zanje prirediti odgovor. Izhodna informacija lahko zgolj posreduje informacijo o aktivaciji receptorja preko sprostitve inertnega transkripcijskega faktorja, ki promovira ekspresijo fluorescenčnega markerja, ali pa sprosti protein, ki bo vplival na potek endogenih procesov. Tako je moč ustvariti najrazličnejše sintetične poti – take, ki ponujajo nove metode zaznavanja celičnih procesov, kot tudi take, ki bodo prepoznavale onkogeno obnašanje celice ter inducirale celično smrt. Zaradi svoje modularnosti in posledično variabilnosti v funkciji so umetne signalne poti tema mnogih raziskav s področji biokemijskih tehnologij, skozi katere se trudijo optimizirati ustvarjene poti za aplikativno rabo.
Tadej Kranjc - Pomembnost mTORC1 v fitnesu: Njegova funkcija in delovanje
Ste se kdaj spraševali, kako vaše telo postane močnejše in bolj definirano? V tej seminarski vam bom na podrobneje opisal to prav natančno uglašeno signalno pot, ki nadzoruje rast in regeneracijo mišic v našem telesu. Mehanizem mTORC1 (mehanistična tarča rapamicina kompleks 1) je pomemben za vse športnike, ki želijo izboljšati svojo telesno pripravljenost, saj ureja procese, kot sta sinteza beljakovin in zavira proces avtofagije. Sama aktivacija te poti se sproži ob zadostni količini aminokislin, predvsem levcin, zadostne hranilne energije v obliki glukoze in ob sprostitvi hormonov ter mehanskega napora na skeletne mišice. Aktivacija mTORC1 se zgodi ob translokaciji in lokalizaciji na membrani lizosoma, kjer se ob prisotnosti zadosti aminokislin in rastnih hormonov aktivirata beljakovini Rheb in kompleks Rag GTPaza. Aktiviran mTORC1 je pomemben pri športnikih, ki zrejo k povečanju mišične mase. Pri hipertrofiji pomaga s sintezo beljakovin, ki zacelijo mikroskopske poškodbe na skeletnih mišicah in zavira postopek avtofagije, kar pospeši postopek mišične rasti in hitrejše doseganje naših ciljev.
Zoja Mramor- Etilenska signalizacija v rastlinah
Etilen, preprost olefinski plin, ki ga rastline biosintetizirajo, deluje kot fitohormon in je ključni regulator različnih rastnih ter razvojnih procesov, kot so zorenje plodov, staranje in odziv na stres. Znanstvene raziskave, predvsem na modelni rastlini Arabidopsis thaliana, so odkrile kompleksnost signalne poti etilena, ki vključuje več ključnih komponent, kot so receptorji (ETR1, EIN2, CTR1) in transkripcijski faktorji (EIN3, ERF). Poleg osnovne signalne poti pa nove vpoglede v delovanje podajajo tudi alternativne poti signalizacije. Etilen ima tudi velik komercialni pomen, saj vpliva na zorenje pridelkov in omogoča njihovo dolgotrajnejše skladiščenje. Razumevanje signalizacije etilena je ključno za razvoj vedno bolj ustreznih metod za nadzor nad njegovimi učinki, kar vključuje tako inhibicijo dozorevanja plodov, kot tudi spodbujanje prezgodnje kalitve parazitskih rastlin.
Manja Drobne - Stranski produkti glikolize in njihovo odstranjevanje
Glikolizo si običajno predstavljamo kot urejen sklop desetih reakcij, ki v celici poteka nemoteno, vendar med procesom zaradi fizioloških razmer v celici prihaja tudi do napak. Pri tem imamo v mislih stranske toksične metabolite, ki našemu telesu predstavljajo nevarnost. Nastanejo zaradi napake metaboličnih encimov, ki namesto pravega substrata katalizirajo pretvorbe analogov oziroma na substratu izvedejo napačno reakcijo. Redko nekanonični metabolit nastane spontano. Nekanonični metaboliti običajno niso del metaboličnih poti, kar v celici povzroča veliko težav. Ker niso primarni substrati, se kopičijo v celici in lahko inhibirajo metabolične encime ali celo izpodrinejo osnovne produkte iz metaboličnih poti. Ključnega pomena je, da imamo v celici metabolične popravljalne encime, ki te produkte odstranjujejo. Nekateri jih pretvorijo v neškodljive snovi, ki se pogosto vračajo v metabolne poti, drugi pa posredno z zmanjšanjem koncentracije njihovih predhodnikov onemogočijo njihov nastanek. V seminarju sem se osredotočila na stranske produkte, ki nastanejo med glikolizo in pretvorbo piruvata v laktat. Mesta, na katerih prihaja do napak in kjer delujejo popravni encimi, sem tako razdelila na devet skupin in opisala delovanje naslednjih encimov: G6PC3, G6PT, PGP, ACYP1, NAXD, NAXE, L2HGDH, sedoheptuloza-1,7-bisfosfataza, GLO, FN3K, MDP1, AXGHT, GRHPR in HAO1/2.
Vita Škarabot - Signalizacija sladkega okusa: signalne poti in regulatorni mehanizmi
Okušanje organizmom omogoča, da ocenijo kemijsko sestavo hrane, še preden jo zaužijejo in jih obvaruje pred vnosom potencialno škodljivih snovi. Sladke molekule pri organizmih vzbudijo pozitiven odziv, kar je povezano z visoko energijsko vrednostjo številnih v naravi pojavljajočih se sladkih snovi. Signalne poti povezane z okušanjem sladkega aktivirajo naravni sladkorji, različna naravna ali umetna sladila ter nekatere D-aminokisline, vendar ne vsi po enakem mehanizmu. Glavna signalna pot pri okušanju sladkega je odvisna od heterodimerskega receptorja sestavljenega iz GPCR-jev Tas1R2 in Tas1R3, ki aktivira G-protein gustducin, ki je precej podoben transducinu. Signalna pot poteka preko fosfolipaze C in vključuje povišanje znotrajcelične koncentracije kalcija, ki povzroči depolarizacijo membrane in sproščanje živčnega prenašalca. Poleg te signalne poti pa obstajajo še nekatere od GPCR-jev neodvisne poti, v katerih sodelujejo membranski kanalčki SGLT1 ali GLUT1 in GLUT2. Opisana signalizacija je kompleksna, saj se signalne poti med sabo prepletajo, različne sladke molekule pa lahko sprožijo tako prekrivajoče se, kot tudi popolnoma različne signalne poti. Njihova regulacija poteka preko mehanizmov, kot so desenzitizacija in endocitoza receptorjev, preko povezovanja z različnimi G-proteini in s pomočjo pomožnih proteinov. Raziskovanje signalnih poti okušanja je pomembno za razvoj novih umetnih sladil, ki bi bolje posnemala naravne sladkorje, za lažje uravnavanje kaloričnega vnosa in vzdrževanje homeostaze glukoze ter celo za razvoj nekaterih zdravil za bolezni, kot je diabetes.
Ema Mataln Smehov - Vloga encima PFKFB3 in povečane glikolitične aktivnosti pri sepsi
Sepsa nastane zaradi pretiranega imunskega odziva na okužbo in je lahko tudi življenjsko nevarna. Povečana glikolitična aktivnost v imunskih celicah, kot so makrofagi in nevtrofilci, zagotavlja hitro energijo za intenziven imunski odziv. Encim PFKFB3 pospešuje glikolizo z uravnavanjem fruktoze-2,6-bifosfata, kar pospeši vnetne procese. Vendar pa lahko prekomerna aktivnost glikolize hitro postane škodljiva. Ob prekomerni aktivnosti glikolize v imunskih celicah pride do hitrejšega pridobivanja energije, kar podpira intenziven vnetni odziv. Vendar pa se ob tem kopičijo vnetni mediatorji, kot so citokini, ki povečujejo poškodbe tkiv in povzročijo zakisanje tkiva zaradi višje koncentracije mlečne kisline. To zakisanje lahko dodatno obremeni organe in vodi v organske odpovedi, še posebej pri hudih oblikah sepse. Podobno se tudi v neimunskih celicah, kot so endotelijske celice in pljučni fibroblasti, prekomerna aktivnost glikolize povezuje s škodljivimi učinki. V endotelijskih celicah visoka aktivnost PFKFB3 spodbuja privlačenje imunskih celic in migracijo na mesta vnetja, kar poslabša vnetne procese in prispeva k motnjam v prepustnosti tkiv. Pri fibroblastih, še posebej pljučnih, poveča aktivacijo in sintezo kolagena, kar lahko vodi v fibrozo in brazgotinjenje tkiva. Zaradi teh učinkov je zaviranje PFKFB3 izjemno pomembno, saj lahko omili intenzivnost vnetnega odziva in prepreči trajne poškodbe tkiv. Zaradi tega je ključnega pomena, da raziskovalci preučujejo in iščejo nove inhibitorje PFKFB3, ki pomagajo zmanjšati aktivacijo celic in preprečiti prekomerno aktivnost glikolize.
Laura Savič - Vloga glikolize pri razvoju ateroskleroze
Ateroskleroza je zelo pogosta kronična bolezen, kjer pride do nastanjanja maščobnih oblog na notranjih stenah žil, kar vodi do kroničnega vnetja in nastanka ateroskleroznih plakov. Vloga glikolize pri razvoju ateroskleroze pritegne vedno več pozornosti, saj raziskave kažejo, da bi uravnavanje glikolize lahko ponudilo nove možnosti zdravljenja te bolezni. Glikoliza, ključni proces pridobivanja energije v celicah, je v aterosklerotičnih območjih spremenjena in sodeluje pri disfunkciji endotelijskih celic, vnetnem odzivu makrofagov in razvoju žilne angiogeneze. Ta proces omogočajo različni encimi, ki povečajo glikolitično aktivnost celic, spodbudijo proizvodnjo mlečne kisline ter s tem povečujejo vnetje. Čeprav se raziskave trenutno osredotočajo na PFKFB3 (6-fosfofruktoza-2-kinaza/fruktoza-2,6-bisfosfataza 3), obstaja še veliko možnosti za raziskave drugih glikolitičnih encimov in inhibitorjev, kot sta heksokinaza in piruvat kinaza, ki bistveno vplivata na hitrost in učinkovitost glikolize. V nadaljnih študijah bo ključno odkrivanje novih, še bolj specifičnih inhibitorjev, ki bi omogočili boljše in natančnejše uravnavanje metabolnih poti v celicah spremenjenih pri aterosklerozi, ter za razvoj novih zdravil za preprečevanje pojava in napredovanja bolezni.
Ema Kafol - Sonic Hedgehog signalna pot in njena povezava z depresijo
Depresija je ena najpogostejših psiholoških motenj v sodobni družbi. Blagi kronični stres, ki prispeva k njenemu razvoju, lahko povzroči več pomembnih sprememb v možganih, predvsem v nevronih, kar vpliva na njihovo funkcijo, preživetje in komunikacijo. V zadnjih letih so znanstveniki začeli postavljati hipoteze o povezavi med motenimi pretvorbami signala v celici in nastankom, razvojem ter razširitvijo depresije. Osredotočili so se na raziskovanje vloge Sonic hedgehog (Shh) signalne poti v času razvoja depresivnih motenj. Prav tako so želeli odkriti ali bi lahko bila Shh signalna pot možna tarča zdravljenja depresije. Sonic Hedgehog signalna pot ima ključno vlogo pri razvoju centralnega živčnega sistema. Spodbuja razvoj novih nevronov v času hipokampalne nevrogeneze. Prispeva lahko tudi k obnavljanju nevronov, ki so bili poškodovani v času blagega stresa, s spodbujanjem nevrogeneze in nevroplastičnosti. Podobno vlogo imajo antidepresivi, kar odpira možnost povezave med Shh signalno potjo in depresivnimi motnjami. V hipokampusu so odkrili še druge signalne poti, ki pa se med seboj pogosto križajo. Med najbolj raziskanimi sta Wnt in BDNF signalni poti, za kateri je že znano da delujeta antidepresivno. Z raziskavami so uspeli dokazati povezavo med Shh, Wnt in BDNF. Bolj natančno poznavanje Shh signalne poti, bi lahko odprlo vrata do novih in boljših možnosti antidepresivnega zdravljenja.
Maša Markun - Kako pride do srbečice: mehanizmi in molekule
Srbečica ali pruritus je neprijeten občutek, ki v nas povzroča željo po praskanju. Lahko je posledica bolezni kože, vzrok pa je lahko tudi nevrološki ali psihološki. Do občutka srbečice vodi več mehanizmov, ki jih v grobem lahko razdelimo na histaminergično in nehistaminergično signalno pot. Histamin s svojima receptorjema sodeluje v histaminergični signalni poti, različne druge signalne molekule, kot so na primer citokini, pa s svojimi receptorji sodelujejo v nehistaminergični signalni poti. Preko fosfolipaznega sistema te signalne molekule aktivirajo ionske kanale iz družine TRP (transient receptor potential channels), ki se odprejo in omogočijo pretok kationov v celico, kar generira akcijski potencial. Posledično se odprejo napetostno odvisni natrijevi kanali, s pomočjo katerih se signal prenese naprej. Med primarnim senzoričnim nevronom in sekundarnim nevronom se signal prenese s pomočjo nevrotransmiterja glutamata. To se zgodi v hrbtenjači. Pruritični signal se nato prenese naprej do možganov, kjer se sprocesira in povzroči srbenje. Vzroki srbečice so pogosto nejasni in prepleteni med seboj, zato je zdravljenje dostikrat zahtevno. V zadnjem času so razvili različna nova zdravila proti srbečici, ki so usmerjena v bolj specifične tarče v teh mehanizmih in so zato bolj učinkovita ter imajo manj stranskih učinkov. V marsikaterem primeru pa vseeno še vedno nimamo optimalnih rešitev za lajšanje srbečice.
Katarina Kolbl - Molekularni mehanizmi zgodnje in pozne faze LTP
Dolgotrajno sinaptično ojačenje (LTP-long term potentiation) je proces, ki je ključen za delovanje naših možganov, ker ima pomembno vlogo pri mehanizmih, na katerih temeljita učenje in spomin. Za LTP je značilno dolgoročno povečanje moči sinaptičnih povezav, kot posledica stimulacije nevronov. V tem seminarju so predstavljeni biokemijski procesi, ki omogočajo LTP, s poudarkom na biosignalizaciji. Signalna pot se začne z vezavo nevrotransmiterja na receptorje postsinaptične membrane, kar omogoči vstop sekundarnega obveščevalca. Aktivirajo se nadaljni encimi odgovorni za biosignalizacijske poti, ki vodijo do dolgotrajnih struktrunih sprememb v nevronih. Seminar obravnava zgodnjo in pozno fazo LTP. Za zgodnjo fazo so značilne modifikacije že obstoječih proteinov, medtem ko je za pozno fazo potrebna regulacija izražanja genov in sinteza novih proteinov. Za optimalno delovanje živčevja pa je potrebno ravnotežje med dolgotrajnim sinaptičnim ojačenjem (LTP) in slabljenjem (LTD-long term depression). LTD zmanjša moč povezav in s tem poveča prilagodljivost možganov. Razumevanje mehanizmov LTP nam da boljši vpogled v delovanje živčevja, kar lahko koristi pri razvijanju novih načinov za izboljšanje kognitivnih funkcij in zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni.
Veronika Štrekelj Istinič - Regulacija metabolizma piruvata in s tem povezane neurodegenerativne bolezni
Mitohondrijski nosilec piruvata (MPC) je beljakovinski kompleks, ki omogoča transport piruvata iz medmembranskega prostora v matriks mitohondrija, kjer se piruvat vključuje v Krebsov cikel. MPC povezuje glikolitični metabolizem v citosolu s Krebsovim ciklom. Pri ljudeh je MPC sestavljen iz dveh podenot: MPC1 in MPC2, katerih delovanje je regulirano glede na prisotnost hormonov, kot sta inzulin in glukagon. Transport piruvata poteka s simportom protona ali izmenjavo s hidroksidnim ionom, pri čemer je pomemben elektrokemični gradient. Mutacije v MPC1 lahko povzročijo resne zdravstvene težave, kot so motnje transporta piruvata, laktacidoza in nevrološke okvare. Primeri mutacij so povezani z nevrodegenerativnimi boleznimi, kot sta Alzheimerjeva in Parkinsonova bolezen, kjer je moten mitohondrijski metabolizem. Nepravilnosti v metabolizmu piruvata so značilne tudi za bolezni, kot sta Leighov sindrom in srčno popuščanje. Nevrodegenerativne bolezni, kot sta Alzheimerjeva in Parkinsonova, so povezane z disfunkcijo mitohondrijev, oksidativnim stresom in zmanjšano aktivnostjo ključnih encimov, kot je piruvat dehidrogenaza (PDH). Disregulacija teh procesov vodi do zmanjšane sinteze ATP, kar prispeva k napredovanju bolezni. PDH igra ključno vlogo v celičnem metabolizmu in je strogo reguliran z energijskimi potrebami celice, kar vpliva na homeostazo in zdravje. Alzheimerjeva in Parkinsonova bolezen sta si zelo podobni, saj imata skupne značilnosti kot je npr. povišan ROS, hipometabolično stanje in celotno okvaro celičnega metabolizma v regijah v možganih. Pri Alzheimerjevi bolezni zaviralci acetilholinesteraze in NMDA receptorjev zmerno izboljšajo simptome, pri Parkinsonovi pa L-Dopa poveča dopamin. Vendar te terapije ne rešujejo oksidativnega stresa in hipometabolizma. Piruvat, kot antioksidant, lahko blaži oksidativni stres in ščiti nevrone, zato je obetavna možnost za prihodnje zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni
Tjaša Turk - Metabolni encimi z dvojno funkcijo v jedru: metabolna regulacija transkripcije genov
Odkrito je bilo, da lahko metabolni encimi s translokacijo prehajajo iz citoplazme v jedro, kjer opravljajo nove funkcije, kot je vpliv na izražanje genov. Nekateri izmed teh encimov so ACPE-ji, ki proizvajajo acetil-CoA (v jedru) in tako vplivajo na acetilacijo histonov. Razvita je tudi teorija o vplivu jedrnih metabolnih encimov na pomembne celične funkcije kot so proliferacija, diferenciacija in odziv na stradanje. Povezava med metabolizmom in specifičnim izražanjem genov pripomore k razumevanju prilagoditev celic na spremembe v okolju in tudi v mutiranih celicah (rakavih). Zaradi kompleksnosti mehanizma in pomankanja natančnih metod, v veliki večini te hipoteze oziroma trditve še niso dokončno potrjene. Nadaljnje raziskave se usmerjajo v izdelavo novih zdravil na osnovi povezave med metabolizmom in izražanjem genov. Cilj pa je, da bi poznali točen mehanizem translokacije metabolnih encimov v jedro, saj bi s pomočjo tega lahko razvijali nova zdravila s specifičnimi zaviralci translokacije. Tako bi lahko blokirali oziroma preprečili jedrne funkcije teh encimov, vendar pa bi morali zagotoviti, da se ne spremeni njihova vloga tudi v citoplazmi in mitohondrijih.
Mia Plantan - Vpliv intermediatov cikla citronske kisline na glavne telesne sisteme
Krebsov cikel, znan tudi kot cikel citronske kisline ali TCA cikel, je osrednji biokemični proces, ki poteka v mitohondrijih evkariontskih celic ali citoplazmi prokariontskih celic in omogoča pretvorbo glukoze v energijo v obliki ATP. Med procesom nastajajo ključni intermediati, kot so citrat, alfa-ketoglutarat, sukcinat in malat, ki poleg vloge v pridobivanju energije, delujejo tudi kot signalne molekule in vplivajo na različne celične funkcije in fiziološke sisteme. V endokrinem sistemu intermediati uravnavajo sintezo in sproščanje hormonov ter vplivajo na energijsko homeostazo, kar je ključno za pravilno delovanje telesa. Na imunski sistem vplivajo z modulacijo vnetnih poti in uravnavanjem aktivacije imunskih celic, kar omogoča učinkovit odziv na okužbe ter zaščito pred škodljivimi patogeni. Razumevanje vpliva teh intermediatov na fiziološke sisteme odpira nove možnosti za zdravljenje bolezni, saj presnovna neravnovesja in disfunkcije Krebsovega cikla prispevajo k razvoju kroničnih vnetnih bolezni, diabetesa, avtoimunskih bolezni in raka. Z usmerjanjem v specifične presnovne poti, ki jih intermediati uravnavajo, lahko razvijemo tarčna zdravljenja za obvladovanje bolezni in izboljšanje zdravja.
Anamarija Rozina - Kaj se v resnici dogaja med staranjem? Pomen epigenetsko regulirane mitohondrijsko-jedrne komunikacije pri procesih staranja
Staranje, ki ga povezujemo z oslabljenim delovanjem bioloških funkcij, pojavom bolezenskih stanj in na koncu s smrtjo, obsega več med seboj kompleksno povezanih procesov; čeprav je morda staranje težko absolutno definirati, ga spremljajo obsežne epigenetske spremembe in spremembe v metabolizmu. Eden od pomembnih faktorjev pri njegovi regulaciji je mitohondrijsko-jedrna komunikacija. Mitohondriji so osrednji organeli energijskega metabolizma, večina proteinskih kompleksov, ki pri tem sodeluje, pa je kodirana v jedrni DNA. Za zagotavljanje optimalnega delovanja mitohondrijev in usklajevanje izražanja genov in translacije je zato zelo pomembna stalna komunikacija med jedrom in temi organeli. Stresne okoliščine, ki jih povzročajo motnje in nepravilno delovanje mitohondrijev, npr. porušeno razmerje metabolitov, akumulacije mtDNA mutacij, oslabljeno celično dihanje, motena homeostaza mitohondrijskih proteinov in produkcija ROS, sprožijo vrsto različnih signalov, ki te informacije prenesejo v jedro; to povzroči aktivacijo ustreznih transkripcijskih signalov za ohranjanje homeostaze mitohondrijev in posledično celic, kar pa pomembno vpliva na uravnavanje procesov staranja in dolgoživosti. Nekateri izmed regulatornih signalov, katerih vloga pri regulaciji staranja je opisana v seminarski nalogi, so metaboliti cikla citronske kisline, ROS – reaktivne kisikove zvrsti in UPRmt (angl. mitochondrial unfolded protein response) – odziv na nezvite proteine. Ti preko vrste epigenetskih modifikacij spremenijo načine izražanja genov in vplivajo na procese staranja.
Loti Rotar - Biokemijska podlaga zlorabe trimetazidina v športu
Trimetazidin (TMZ) je zdravilo, razvito za zdravljenje angine pektoris. Za razliko od tradicionalnih zdravil deluje prek modulacije energijskega metabolizma srčne mišice. V normalnih razmerah so glavni vir energije za srce maščobne kisline. Njihova oksidacija proizvede veliko energije, a porabi tudi veliko kisika. Z inhibicijo encima 3-ketoacil-CoA tiolaze TMZ zmanjša oksidacijo dolgoverižnih maščobnih kislin in tako poveča uporabo glukoze kot energijskega substrata. Ta presnovna sprememba zmanjša potrebo srčne mišice po kisiku in zakisanost celic, kar izboljša učinkovitost srca brez vpliva na pretok krvi. Pri vrhunskih športnikih lahko TMZ zaradi podpore aerobnemu metabolizmu zmanjša zakisanost mišic in podaljša vzdržljivost pri visoko intenzivnih aktivnostih, kar je lahko ključno na tekmovanjih, kjer odločajo tisočinke sekunde. Zaradi potencialnih možnosti izboljšanja zmogljivosti je TMZ od leta 2014 uvrščen na seznam prepovedanih snovi Svetovne protidopinške organizacije. Čeprav ni bil povezan z neposrednimi zdravstvenimi tveganji za športnike, pa uporaba substanc za izboljšanje zmogljivosti ostaja v nasprotju s športnim načelom poštene igre.
Nika Habič - Motnje β-oksidacije in njihov vpliv na celično smrt
Beta oksidacija maščobnih kislin je ključna za energijsko produkcijo v primeru, da je dostop do glikogena omejen. Motnje mitohondrijske oksidacije so skupina genetskih bolezni, pri katerih so prizadeti encimi in proteini, ki sodelujejo v različnih stopnjah oksidacije. To lahko povzroči zmanjšano ali neučinkovito proizvodnjo ATP. Zaradi pomankanja energije lahko pride do poškodb celic, še posebej v energetsko bolj potratnih organih, kot so jetra, srce in skeletne mišice. Motnje se pogosto izražajo v obliki nevroloških in presnovnih težav, mišični oslabelosti in utrujenosti. Zdravljenje poteka simptomatsko ter temelji na dieti. Posamezniki z mutacijami encimov, ki sodelujejo pri oksidaciji, ne morejo razgraditi maščobnih kislin, zato se te kopičijo v tkivih. Pomankanje energijskih rezerv in toksično kopičenje različnih derivatov v mitohondrijih povzroča nastanek oksidativnega stresa. Ta nastaja tudi zaradi prekinitev v dihalni verigi in inhibicije kompleksov, potrebnih za tvorbo ATP. Oksidativna škoda nastane, ko je ravnovesje zaradi prostih radikalov med oksidanti in antioksidanti porušeno ter lahko vodi v nastanek mitohondrijskih tranzicijskih por. Vse spremembe, ki pri tem nastanejo porušijo homeostazo in vodijo v programirano celično smrt oziroma apoptozo.
Lola Ilievska - Cancer cells dependence on fatty acid catabolism for ATP production
Over time, many metabolic pathways have been proposed to supply cancer cells with adenosine triphosphate (ATP), the energy molecule critical for cellular function, but still, the classical theories were not satisfied by the experimental data obtained from certain researches. Thus, new explanations have emerged to explain the ATP supply in cancer, including metabolic reprogramming in the tumor microenvironment. Moreover, substantial evidence suggests that obesity, particularly resulting from a high-fat diet, significantly promotes cancer progression and development, with findings indicating that fatty acids (FA) are the primary energy source fueling tumor growth in such cases. In addition, it has become clear that tumor cells exhibit plasticity in fatty acid metabolism to facilitate aggression and treatment resistance. These researches can lead to the detailed discovery of the metabolic pathways of fatty acid catabolism in cancer cells. Therefore, exploring the targets of FA metabolism in cancer to improve the efficiency of cancer therapy or to create new types of drugs is of great interest.
Nina Kokalovikj - AMPK v možganih: njegova vloga pri metabolizmu glukoze in živčnem metabolizmu
AMPK (od AMP odvisna kinaza) je esencialni encim, ki je izjemno pomemben pri celičnem metabolizmu. S svojo regulacijsko funkcijo skrbi, da celica vzdržuje zadostni nivo energije in hranilnih snovi za nemoteno delovanje. AMPK je alosterično reguliran encim. Odziva se na signale, ki nastanejo zaradi razlike v koncentraciji molekul adeninskih nukleotidov AMP:ATP in ADP:ATP. Vezava molekul AMP in ADP na AMPK povzroči vrsto konformacijskih sprememb. Najprej fosforilacijo ostanka treonina v aktivnem mestu, Thr-172, ki omogoča, da protein ostane v aktivni obliki in ga ščiti pred fosfatazami. Ta protein je mogoče najti v različnih tkivih. Eden od njih so možgani, kjer ima hipotalamus ključno vlogo. Natančneje v nevronih in astrocitih, kjer je njegova funkcija povezana z nadzorom vnosa glukoze, uravnavanjem apetita in njegovega metabolizma. Možgani in centralni živčni sistem namreč uporabljajo samo energijo, ki izvira iz glukoze. AMPK poveča glikolizo s povečanjem privzema glukoze v celico s fosforilacijo proteinа TXNIP, kar povzroči translokacijo prenašalcev glukoze (GLUT1 ali 3) na plazmalemi. Aktivira encime, kot so: fosfofruktokinaza-1, piruvat kinaza in heksokinaza. Nadaljnje raziskave in študije v smeri AMPK pomagajo najti in razviti ustrezno zdravljenje nekaterih nevrodegenerativnih bolezni, pri čemer izkoriščajo njegov terapevtski potencial in metabolitsko regulativno vlogo.
Hana Vozelj - Urea transportni proteini kot tarče za razvoj diuretikov
Urea, polarna molekula, nastaja kot produkt presnove dušika v jetrih in se izloča preko ledvic. Zaradi svoje polarnosti težko prehaja čez lipidno membrano, zato potrebuje posebne transportne proteine, imenovane urea transporterji (UT), ki omogočajo njen prehod. UT-ji se delijo na dve družini: UT-A in UT-B. Nahajajo se predvsem v ledvicah, kjer so ključni za nastanek koncentriranega urina, saj omogočajo recikliranje uree in ustvarjanje osmotskega gradienta, ki spodbuja reabsorpcijo vode, najdemo pa jih tudi v drugih tkivih. Raziskave so pokazale, da inhibitorji urea transporterjev (UT) delujejo kot diuretiki s posebnim mehanizmom, ki omogoča izločanje vode brez stranskih učinkov na ravnovesje soli in elektrolitov v telesu. Inhibitorji, kot je UTBinh-14 in UTAinh-E02, so pokazali visoko selektivnost in učinkovitost v zgodnjih študijah, zlasti na UT-A1 in UT-B, ki sta ključna za koncentriranje urina. UT inhibitorji zato predstavljajo obetaven pristop k diuretični terapiji, ki cilja na specifične mehanizme v ledvicah in bi lahko v kombinaciji s tradicionalnimi diuretiki izboljšali učinkovitost zdravljenja pri bolnikih, ki slabo reagirajo na običajne diuretike.
Zala Kek - Vpliv ketogene diete na vzdraženost nevronov
Ketogena dieta (KD) je prehranski pristop, ki temelji na visokem vnosu maščob in nizki vsebnosti ogljikovih hidratov ter dokazano vpliva na zmanjšanje nevronske vzdraženosti. Uporablja se kot terapija pri zdravljenju trdovratne epilepsije, še posebej pri pacientih, ki se ne odzivajo na običajna proti epileptična zdravila. Ketonska telesca, kot sta acetoacetat in β-hidroksibutirat, nastanejo ob razgradnji maščobnih kislin in služijo kot alternativni vir energije, kadar primanjkuje glukoze. Ketoza, stanje, v katerem je telo, kadar se presnovno prilagodi na porabo maščob, pozitivno vpliva na sinaptično aktivnost v možganih. KD povečuje proizvodnjo ketonskih telesc, ki vplivajo na različne celične mehanizme, ki med drugim nadzorujejo potovanje električnih signalov med nevroni. Vplivajo na ionske kanalčke (predvsem od ATP-odvisne kalijeve kanalčke (K-ATP) in napetostno odvisne Ca2+ kanalčke (VDCCs)) in uravnavanje razmerja živčnih prenašalcev (glutamat - preko VGLUT in GABA). Delujejo tudi na BCL-2 povezan agonist celične smrti (BAD) ter na prepustnost mitohondrijske membrane (mPT). Mehanizmi, preko katerih KD vpliva na vzdraženost nevronov so zanimivi predvsem za razvoj novih proti epileptičnih zdravil, ki bi s posnemanjem učinkov KD omogočala enake rezultate z manjšo prehransko restrikcijo. Opisani procesi še niso povsem razumljeni, vendar kažejo na perspektivno področje nadaljnjih raziskav za zdravljenje epilepsije.
Jana Likar Ivanov - Hiperamonijmija in mehanizmi urea cikla kot tarče za njeno zdravljenje
Hiperamonijmija je stanje, ko je koncentracija nam strupenega amonijaka v krvi previsoka. To lahko vodi v številne bolezni jeter, možganske okvare in celo smrt. Vzrok zanjo so večinoma genetske mutacije, ki povzročijo motnje v ciklu uree – procesu, odgovornem za odstranjevanje odvečnega amonijaka iz telesa. Poleg genetskih vzrokov pa lahko hiperamonijmijo povzročijo tudi nekatera zdravila, ki vplivajo na različne molekule, sodelujoče v ciklu uree. Cikel uree je petstopenjski cikel encimsko kataliziranih reakcij, pri katerem iz amonijaka preko različnih intermediatov nastane urea, ki se transportira v ledvice in izloči iz telesa. Je zelo kompleksen, natančno reguliran z velikim številom molekul in v veliki medsebojni odvisnosti z ostalimi metabolnimi procesi v jetrih, kot je Krebsov cikel v mitohondrijih. Sodelujoči encimi in drugi regulatorji cikla predstavljajo tako tarče za inhibitorje, ki povzročajo hiperamonijmijo (če gre za z zdravili inducirano HA), kot tudi tarče za razvoj novih zdravil za njeno zdravljenje. Na tem področju je potrebnih še veliko raziskav, velik korak naprej pri diagnozi hiperamonijmije pa bi predstavljalo tudi rutinsko merjenje prisotnosti amonijaka v krvi, zlasti pri pacientih z okvarami jeter.
Hana Marovt - Metabolne poti aminokislin in njihov pomen pri imunskem odzivu
Celice imunskega sistema za diferenciacijo, proliferacijo in sintezo vseh produktov, ki jih potrebujejo za lastno presnovo ali jih izločajo, potrebujejo velike količine energije. Za uspešno obrambo pred tujki pogosto energijske zaloge iz glukoze niso dovolj – ključni regulatorji njihovega delovanja postanejo aminokisline. Razpoložljivost glutamina in še nekaterih ak postane ključna v obdobjih fiziološkega stresa, imunske celice, natančneje T limfociti pa skoraj popolnoma odvisni od njih. Če na glutamin deluje GLS (glutaminaza), nastaja glutamat, ki se lahko preko nadaljnjih reakcij pretvori v α-ketoglutarat in vstopi v cikel citronske kisline. V tej obliki je vir energije, drugače pa je glutamin transporter amonijaka in vir za sintezo proteinov in nukleotidov imunskih celic. Imunski odziv pa ni zgolj odvisen od metabolizma aminokislin kot vira energije in substratov za celice. V seminarju sta obravnavani katabolni poti arginina in triptofana, katerih encimi in produkti imajo pomembno vlogo v imunskem odzivu in lahko delujejo imunosupresivno ali imunoregulatorno. Pri katabolizmu arginina sta izpostavljeni arginaza in sintaza dušikovega oksida (NOS), pri triptofanu pa indolamin-2,3-dioksigenaza (IDO). Ta mehanizma med seboj sodelujeta, določene encime aktivirajo isti citokini (IFN-γ in izraža NOS in IDO) spet drugi imajo nasprotno delovanje (arginaza razgrajuje arginin, saj s tem zmanjšuje razpoložljivost substrata za produkcijo NO – zavira vnetje). S terapevstkimi sredstvi, ki vplivajo na specifične molekule ali celo signalne in metabolne poti, bi lahko še izboljšali imunoregulacijske učinke.
Julija Dolinšek - Metabolne poti triptofana - potencialna patofiziološka povezava med depresijo in prekomerno prehranjenostjo?
Depresija in prekomerna prehranjenost sta vse bolj pereča problema sodobne zahodne družbe, ključ do mehanizma, ki ju povezuje, pa leži v eni od katabolnih poti aminokisline tripotafana – kinureninski poti. Prevelika aktivacija te poti vodi v pomanjkanje nevrotransmiterja serotonina, ki je produkt druge, serotoninske metabolne poti. Povišana raven vnetja v telesu in s tem vnetnih citokinov IFN-γ, TNFα in IL-1β inducira encim IDO, ta pa razgradnjo triptofana do katabolnih produktov – TRYCAT-ov. Ti so povezani z razvojem metabolnih bolezni in nevrotoksičnostjo, saj vplivajo na metabolne organe, imunski odziva telesa in nevrodegeneracijo. Pri depresiji so povišani TRYCAT-i prisotni zaradi stresa, aktivacije osi hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza (HPA) in povečanega vnetja. Vnetje sproži povečano izločanje ACTH hormona, posledično se zviša nivo kortizola, ki spodbudi encim TDO v jetrih, kar še dodatno zniža nivo triptofana. Aktivacija mikroglia celic poveča raven pro-vnetnih citokinov , kar ponovno vodi do katabolizma po kinureninski poti. Nekateri izmed katabolnih produktov neposredno vplivajo na adipocite in trebušno slinavko, kar povzroči povečanje sistemskega vnetja, s tem pa na inzulinsko rezistenco in spremembe v metabolizmu. Obe omenjeni bolezni sta povezani z možganskim vnetjem, zato so TRY kataboliti potencialna terapevtska tarča za razvoj učinkovin, ki bi hkrati izboljšale simptome depresije in debelosti.
Klara Žerovnik - Peroksisomski proliferator aktivirani receptorji (PPAR)
Peroksisomski proliferatorji aktivirani receptorji (PPAR) so skupina jedrnih transkripcijskih faktorjev, ki uravnavajo gene povezane z energijsko homeostazo, metabolizmom lipidov, glukoze, in vnetnimi procesi. Obstajajo trije glavni tipi PPAR: PPARα (alpha), PPARβ/δ (beta/delta), PPARγ (gamma), vsak s specifično funkcijo in izražanjem v različnih tkivih. PPARα se izraža v oksidativnih tkivih, kot so hepatocite, kardiomiocite, miocitie in rjave adipocite. PPARβ/δ nastopa v vseh tkivih, predvsem v skeletnih mišicah, koži, maščobnem tkivu, srcu, jetrih in vnetnih celicah. PPARγ pa je ključnega pomena za lipogenezo, zelo pomembna je njegova lokacija v maščobnem tkivu, kjer uravnava sintezo in shranjevanje lipidov. Struktura peroksisomskih porliferatorjev aktiviranih receptorjev vključuje štiri funkcionalne domene (A/B, C, D, E/F), ki omogočajo vezavo na ligande, DNA in koaktivatorje ter korepresorje. Aktivacijo receptorja omogoči vezava na ligande, ki so lahko endogeni (maščobne kisline) ali sintetični (zdravila, pesticidi). PPAR delujejo kot heterodimeri z retinoidnim-X receptorjem (RXR), ki skupaj prepoznata specifične DNA sekvence, imenovane peroksisomski poliferatorski odzivni elementi (PPREs), in regulirata ekspresijo tarčnih genov. PPAR aktivnosti so regulirane tudi preko posttranslacijskih modifikacij, kot so acetilacija, fosforilacija, ubikvitinacija in SUMOilacija. Te dodatno usklajujejo aktivnost PPAR receptorjev, omogočajo dinamične prilagoditve in vplivajo na stabilnost ter delovanje. Vezava različnih koaktivatorjev in korepresorjev pa omogoča fine nastavitve njihove transkripcijske aktivnosti, kar je ključno za presnovno ravnotežje.
Žiga Poklečki - Vloga sprememb metabolizma aminokislin pri akutni ishemični možganski kapi
Akutna ishemična možganska kap (AIS) je najpogostejša oblika možganske kapi, ki zaradi velikega števila primerov invalidnosti in smrtnosti predstavlja veliko breme za zdravstveni sistem. Aminokisline spadajo med najpomembnejše presnovne produkte v človeškem telesu. Spremembe v njihovih presnovnih poteh so bile opažene v mikrookolju AIS, kjer te spremembe močno vplivajo na razvoj same bolezni. Presnova aminokislin je tesno prepletena z energetskim metabolizmom, nevrotoksičnostjo, vnetnimi procesi in imunskimi odzivi, ki spremljajo AIS. Ključne aminokisline, kot so glutamat, glicin, triptofan, arginin in metionin, kažejo dinamične spremembe koncentracij med kapjo. Spremembe v njihovih presnovnih poteh so povezane z oksidativnim stresom, mitohondrijsko disfunkcijo in nevrotoksičnostjo. Poleg tega metaboliti teh aminokislin vplivajo na delovanje imunskega sistema in okrepijo vnetne odzive. Pri AIS metabolno reprogramiranje aminokislin prispeva k patogenezi in prognozi bolezni, saj vpliva na mikrookolje možganov. Metabolne spremembe so dvosmerne, heterogene, dinamične in odvisne od odmerka. Med AIS je presnova aminokislin zelo kompleksna, saj hitro napredovanje bolezni nenehno preoblikuje vzorce presnove aminokislin, ki pa lahko imajo negativno ali pozitivne učinke na AIS (odvisno od koncentracije). Znanstveniki pa se še dandanes trudijo in poskušajo odkriti nove optimalne poti za zgodnjo diagnozo in zdravljenja te nepredvidljive in zahrbtne bolezni.
Matic Krašna - Vloga receptorjev za rastni hormon pri zdravljenju sladkorne bolezni
Sladkorna bolezen je kronična presnovna motnja, ki vključuje dve glavni obliki: tip 1 in tip 2. Pri sladkorni bolezni tipa 1 gre za avtoimunsko uničenje β-celic, odgovornih za proizvodnjo inzulina, medtem ko sladkorna bolezen tipa 2 nastane zaradi inzulinske rezistence, kar vodi v nezadostno izločanje inzulina. Seminarska naloga preučuje vlogo receptorja za rastni hormon (GH) pri delovanju β-celic trebušne slinavke in njegov vpliv na sladkorno bolezen. Receptor za rastni hormon aktivira ključne signalne poti, kot sta JAK2/STAT in PI3K/Akt, ki uravnavajo rast, proliferacijo in zaščito β-celic pred apoptozo. Te poti so bistvenega pomena za ohranjanje funkcionalnosti β-celic, ki igrajo ključno vlogo pri uravnavanju ravni glukoze v krvi. Raziskave kažejo, da signalizacija prek receptorja za rastni hormon izboljša izločanje inzulina in spodbuja rast β-celic, kar odpira nove terapevtske možnosti za zdravljenje sladkorne bolezni tipa 2. Razumevanje teh signalnih procesov ponuja priložnosti za razvoj učinkovitih strategij za preprečevanje napredovanja sladkorne bolezni in njenih zapletov, kar bi lahko imelo pomemben vpliv na obvladovanje te razširjene bolezni.
Nejc Kovačič - Odkritja vpliva alfa-ketoglutarata na podaljšanje življenja na modelnih organizmih in potencial za človeka
Alfa-ketoglutarat (AKG) je spojina, ki je v veliki meri prisotna v človeškem telesu, saj je eden izmed intermediatov Krebsovega cikla. Ugotovili so, da ima poleg presnovne vloge tudi potencial za vpliv na upočasnjevanje staranja, o čemer je bilo opravljenih že veliko raziskav na številnih modelnih organizmih, ki jih predstavlja ta seminarska naloga. V vrsti gliste AKG podaljša življenje z inhibicijo ATP-sintaze. To lahko stori z direktno vezavo na ATP-sintazo, z regulacijo drugih metabolitov v celici, z vplivom na redoks stanje, signalne poti in na mitohondrijsko dinamiko. V vinskih mušicah je način delovanja podoben, a kompleksnejši. Zanimivo je, da ima AKG večji vpliv na ženske kot moške osebke. AKG prav tako vpliva na tako imenovano mrzlo komo, ko živali preidejo v stanje, ko jim delujejo le najpomembnejši mehanizmi za preživetje. Pomembno odkritje je tudi zaviranje Warburgovega efekta, ki omogoča hitrejšo rast tumorjev. Pri miših AKG vzdržuje dobro glukozno toleranco, to je optimalna količina glukoze v krvi po zaužitju, kar ima potencial pri zdravljenju ljudi z diabetesom. Znano je, da AKG dobro deluje tudi na vnetja in zmanjšuje preveč burne imunske reakcije. Ima tudi pozitiven vpliv proti kolitisu - vnetju debelega črevesja. Na človeku še ni bilo narejenih veliko raziskav, vendar je tudi tu potencial ogromen. AKG namreč omogoča povečanje mišične mase, vpliva pa tudi na tvorbo matičnih celic in plodnost.
Sara Kragelj - Nastanek, regulacija in okvare citokrom bc1 kompleksa v kvasu
Elektronska prenašalna veriga predstavlja zadnjo fazo v celičnem dihanju, njen produkt pa so energijsko bogate molekule ATP. Tvorijo jo štirje (pet, skupaj z ATP-sintazo) proteinski kompleksi, med katerimi je tudi kompleks III oziroma citokrom bc1 kompleks. Ta je ključen del elektronske prenašalne verige, saj prenaša elektrone z ubikvinola QH2 na citokrom c. Kompleks je sestavljen iz treh katalitičnih podenot (citokroma c1, citokroma b in Rieske železo-žveplovega proteina) in več strukturnih podenot. Nastane v več med seboj povezanih stopnjah, ki jih regulirajo posebni proteini (ang. translational activators in ang. assembly factors). Zaradi mutacij v genih, ki kodirajo proteine, vključene v kompleks III, pride do njegove okvare in posledično nezmožnosti delovanja. To se kaže kot posebno bolezensko stanje (ang. mitochondrial complex III deficiency), ki pa je na srečo zelo redko. Odkrita pa je bila tudi povezava med kompleksom III (in nanj vezanim TRAP1) ter rakom. Kompleks III so najprej raziskali v celicah kvasa (Saccharomyces cerevisiae), saj so te enostavnejše za gojenje, hkrati pa so evkariontske in posledično nekoliko podobne človeškim. Kompleks III pri ljudeh je zaradi raziskav v kvasu dokaj dobro razumljen, še vedno pa obstaja veliko podrobnosti glede njegovega delovanja in regulacije, ki so nam za zdaj še neznane.
Urban Črv - Razčlenjenje oksidativne fosforilacije med sepso
Sepsa predstavlja velik odstotek smrti pacientov v intenzivni negi. Visoka smrtnost je povezana z eksperimentalno dokazano slabšo efektivnostjo oksidativne fosforilacije. Velike izgube pri poroizvodnji ATP se začnejo pojavljati v poznejših fazah sepse (po 36 urah), ko pride do prekinitve povezanosti med dihalno verigo in sintezo ATP (uncoupling). Razlogi za to ostajajo še ne popolnoma raziskani, vendar veliko vlogo igrata nepravilno delovanje citokrom oksidaze in ATP-sintaze. Pomembnejši mehanizmi za tem so najverjetneje znižana koncentracija nekaterih podenot teh dveh proteinov (podenota 1 citokrom oksidaze in podenota β ATP-sintaze) in vpliv povečane koncentracije NO, do česar dokazano pride med sepso. Odkritje teh dejstev odpira pot novim raziskavam na tem področju v bližnji prihodnosti, v upanju odkritja novih načinov zdravljenja te bolezni.
David Lenart - Proteolitična regulacija oksidativne fosforilacije
Oksidativna fosforilacija je zelo kompleksen in močno reguliran proces. Vseh pet sodelujočih kompleksov je sestavljenih iz večih podenot, ki se posamično izmenjajo/obnovijo, ko pridejo do konca svoje življenske dobe, ki se razlikuje od kompleksa do kompleksa in od tikiva do tkiva. Celica lahko jedrno kodirane mitoproteine z degradacijo regulira takoj po translaciji, če se te ne uspejo importirati, ali pa se med importom razvijejo. Če se poškodovani močno nakopičijo v mitohondriju, ali iz drugih razlogov ne more vzdrževati membranskega potenciala in postane nepopravljiv, se lahko sproži mitofagija, oziroma popolna degradacija mitohondrija, ki prepreči nadaljno škodo celici in ji dovoli reciklirati nekatere sestavne dele. Nekoliko manj destruktivna metoda izločanja škodljivih proteinskih agregatov iz mitohondrija je tvorba mitohondrijsko izvirajočih veziklov oz. MDV-jev. Po uspešnem importu se morajo mitoproteini najprej procesirati, tako da se jim odreže signalna sekvenca in občasno jih celica že takrat degradira. Najpomembnejši način regulacije mitoproteinov in še posebej oksidativne fosforilacije pa je z intramitohondrijskimi proteazami. Te imajo tudi sekundarne regulatorne funkcije, razlikujejo pa se po lokaciji, kjer se nahajajo in po substratih, za katere so precej specifične. Med najpomembnejše take proteaze uvrščamo FTSH, LON in CLPXP.
Hana Funa - Ko stres pospeši rast: skrivnosti učinkovite proizvodnje biogoriv
Eden ključnih izzivov sodobnega sveta je onesnaževanje, ki vodi v podnebne spremembe. Pomemben prispevek k tem spremembam ima ogljikov dioksid (CO₂), ki nastaja pri izgorevanju fosilnih goriv, kot so nafta, premog in zemeljski plin.. Povečanje koncentracije CO₂ negativno vpliva na okolje, zlasti na oceane, kjer vodi v zakisanje in dvig temperature. Zaradi naraščajoče zaskrbljenosti zaradi podnebnih sprememb se raziskave vse bolj usmerjajo v obnovljive vire energije. Mikroalge, sestavljene iz enoceličnih organizmov, so obetaven naravni vir. Te organizmi se prilagajajo različnim okoljskim pogojem, uspevajo v različnih vodah, vključno z odpadno vodo, in lahko opravljajo fotosintezo, kar prispeva k ravnovesju ogljika in kisika. Mikroalge so bogate z lipidi in lahko proizvajajo biogoriva, kot so biodizel, bioetanol in bioplin. Kljub temu njihov energetski izkoristek še ne dosega fosilnih goriv. Znanstveniki proučujejo načine za optimizacijo mikroalg, vključno z gensko modifikacijo, manipulacijo presnovnih poti in ustvarjanjem stresnih pogojev, ki spodbujajo nastanek reaktivnih kisikovih zvrsti (ROS). ROS vplivajo na makromolekule in povzročajo oksidativni stres, kar sproži obrambne mehanizme, kot so antioksidanti in epigenetske spremembe. Epigenetske prilagoditve vplivajo na izražanje genov za ključne encime, kot so NADH dehidrogenaza, citokromi in ATP sintaza. Ti encimi uravnavajo energetski metabolizem in fotosintezo, kar omogoča boljše prilagajanje na okoljske stresorje. S prilagoditvijo okoljskih pogojev lahko mikroalge povečajo proizvodnjo lipidov in biomase, kar poudarja njihov potencial za trajnostno proizvodnjo energije.
Žan Kos - Biogeneza in regulacija rastlinskega sistema oksidativne fosforilacije
Pretvarjanje energije iz ene oblike v drugo, je med ključnimi procesi živih bitij. Anaerobne celice potreben ATP pridobivajo le z glikolizo, v aerobnih organizmih pa se večina ADP fosforilira v procesu oksidativne fosforilacije (OXPHOS). OXPHOS sistemi se med mitohondriji evkariontov minimalno razlikujejo, saj je konservativnost zaradi izrednih razmer v mitohondriju zelo visoka. Mnogo raziskav je že bilo narejenih na sistemih živalskih celic, vendar so novi podatki pokazali, da se kljub konservativnosti OXPHOS sistem, pri rastlinah pojavlja nekaj razlik. Z naprednimi metodami smo v mitohondrijih rastlin opazili poznane in do zdaj še neodkrite strukture, ki komplekse oksidativne fosforilacije, kot jih poznamo pri sesalcih, dopolnjujejo na različne načine. Nekatere od teh struktur so ostanek prvih evkariontov, ki so se prvič spoprijemali z aerobno respiracijo, spet drugi pa skrbno pridobljeni segmenti, pridobljeni zaradi načina življenja rastlin. Tako smo spoznali da se kljub visoki konservativnosti in aktivnosti kompleksov, komponente celic neprestano spreminjajo, ter modificirajo, tudi v tako osnovnih procesi kot je OXPHOS. Kljub povečanju zanimanja za področje rastlinskih mitohondrijev je le to, zaradi svoje temeljne narave, v primerjavi z raziskavami človeške respiracije, slabo raziskano. Vendar se področje vztrajno razvija in z vsakim novim odkritjem smo bliže razumevanju rastlinskih OXPHOS sistemov.
Tinkara Pepelnjak - Specializirane rastlinske celice in razlike v njihovih metabolizmih
Specializirane rastlinske celice se od običajnih rastlinskih celic razlikujejo po njihovih funkcijah in metabolnih procesih, ki se v njih odvijajo. Celice rastlin se delijo na proizvodne, kjer prevladuje anabolizem (npr. mezofilne celice stebričastega in gobastega parenhimskega tkiva), in na porabniške, kjer prevladuje katabolizem (npr. korenine in semena). Te razlike omogočajo učinkovito delovanje celotnega rastlinskega organizma. Primeri specializiranih celic oziroma sistemov so glandularni trihomi (GT) in celice zapiralke. GT so epidermalne strukture, specializirane za sintezo sekundarnih metabolitov - terpenov. Ti služijo kot obramba proti patogenom in rastlinojedcem ter imajo komercialno vrednost v kozmetiki in farmacevtiki. Njihov metabolizem temelji na dveh sinteznih poteh, metil eritritol-4-fosfatni (MEP) poti in poti mevalonske kisline (MVA). Celice zapiralke uravnavajo odpiranje in zapiranje listnih rež, kar omogoča prilagoditev rastline na okoljske spremembe. Njihov metabolizem je usmerjen v sintezo malata in saharoze, ključnih ozmolitov. Vključuje asimilacijo ogljika s fosfoenolpiruvat karboksilazo, oziroma C4 metabolno pot, in dnevne pretvorbe med saharozo in škrobom. Raziskave specializiranih metabolnih poti omogočajo genetske izboljšave v kmetijstvu in farmaciji, kar bi lahko povečalo produktivnost rastlin in sintezo pomembnih spojin.
Toni Hočevar - Epigenetska povezava med Krebsovim ciklom in procesom staranja: Kako intermediati vplivajo na metilacijo DNA in histonov
Staranje je kompleksen proces, ki je povezan s spremembami v presnovi, pri čemer imajo intermediati Krebsovega cikla, kot so 2-oksoglutarat, sukcinat in fumarat, ključno vlogo. Ti intermediati uravnavajo delovanje encimov iz družine 2-oksoglutarat-odvisnih dioksigenaz (2-OGDO), ki so odgovorni za pomembne epigenetske spremembe, kot sta demetilacija in hidroksilacija DNA ter histonov. Epigenetske spremembe lahko spodbujajo ali zavirajo transkripcijo genov, kar neposredno vpliva na celične funkcije, kot so sinteza kolagena, odzivi na hipoksijo ter epigenetske vplive. Pri staranju se zaradi zmanjšane aktivnosti encimov Krebsovega cikla v celicah kopičita sukcinat in 2-oksoglutarat. Medtem ko je 2-oksoglutarat bistven za delovanje encimov 2-OGDO, sukcinat deluje kot inhibitor. Ta neravnovesja vodijo do motenj v delovanju encimov, kar povzroči globalne epigenetske spremembe, kot je povečana metilacija DNA in histonov v somatskih celicah. Posledično je transkripcija genov spremenjena, kar vpliva na delovanje celic in pospešuje proces staranja. Intermediati Krebsovega cikla so zato ključni regulatorji epigenetskih sprememb, ki so povezane s staranjem. Njihova vloga pri uravnavanju aktivnosti 2-OGDO encimov in posledične epigenetske spremembe, kot je metilacija DNA, kažejo na pomembno povezavo med presnovo, epigenetiko in staranjem organizma.
Sanja Gajanović - Mutanti zelene alge brez enega najučinkovitejših transportnih proteinov na notranji membrani kloroplastov
Pri fotosintetskih evkariontih kloroplasti oskrbujejo druge celične kompartmente z energijo in fiksiranim/organskim ogljikom prek številnih transporterjev v ovojih kloroplastov. Modulacija izvoza metabolitov iz kloroplastov lahko pomembno vpliva na rast celic, nadzor razporeditve fiksnega ogljika v celici, prenos signalov v jedra in ohranjanje optimalnih fotosintetskih stopenj. Porodila so se vprašanja, kateri transporterji metabolitov na ovoju kloroplastov so ključni za prenos sladkorjev med kloroplastom in citosolom pri zeleni algi Chlamydomonas in kako ta izvoz uravnava rast celic, presnovo, celične redoks pogoje in nastanek potencialno toksičnih kisikovih radikalov, zato so se Huang in sodelavci lotili raziskovanja. Pri zeleni algi so identificirali dva gena (CreTPT2 in CreTPT3) trioza-fosfat/fosfat translokatorja (TPT), ki katalizira strogo 1:1 izmenjavo trioza fosfata, 3-fosfoglicerata in anorganskega fosfata skozi ovojnico kloroplasta. Oba substrata sta vezana v istem osrednjem žepu, kjer konzervirani lizinski, argininski in tirozinski ostanki prepoznajo skupni fosfatni del. Odstranitev funkcionalnega CreTPT3 je vplivala na rast, fotosintetske aktivnosti, presnovne profile, porazdelitev ogljika in organsko specifično kopičenje H2O2. Ti rezultati so pokazali, da je TPT3 glavni kanal na ovoju kloroplasta za transport fotoasimilatov. Poleg tega lahko CreTPT3 deluje kot varnostni ventil, ki odstranjuje presežek reducentov iz kloroplasta in se zdi bistven za preprečevanje oksidativnega stresa in kopičenja reaktivnih kisikovih zvrsti v celicah, tudi pri nizki/srednji svetlobni intenzivnosti.
Tjaša Velkavrh - Kako izboljšati fotosintezo?
Pomanjkanje hrane je velik problem sodobnega sveta. Številne raziskave so pokazale, da bi z genskim inženiringom lahko vplivali na učinkovitost fotosinteze in tako povečali pridelek za več kot 40 %. Pri večini rastlin velike izgube predstavlja pretvorba energije: pri določenih pogojih se do 50 % vezanega ogljika izgubi med fotorespiracijo. C4 rastline učinkoviteje koncentrirajo CO₂, kar zmanjša vezavo O₂ na Rubisco. Vezava O2 predstavlja izgube v učinkovitosti fotosinteze. Izražanje citokroma c6 in proteina Rieske FeS izboljša učinkovitost prenosa elektronov, poveča vezavo CO₂ ter količino biomase. Povečanje proteina plastocianina lahko zmanjša oksidativni stres in izboljša toleranco na okoljske dejavnike. Ugotovili so, da pri vezavi ogljika ni enega samega omejujočega koraka in da na tok molekul CO2 v Kalvinovem ciklu v različni meri vpliva več encimov. Koliko vpliva ima posamezen encim, je odvisno od okolijskih faktorjev in stopnje razvoja rastline. Hitrejša prilagoditev na spreminjajočo se svetlobo omogoča učinkovitejšo fotosintezo. Usklajevanje Kalvinovega cikla in elektronskega transporta z modulacijo molekul Trxs in NTRC izboljšuje produktivnost in odpornost rastlin na stres. Zmanjšanje absorpcije svetlobe v višje-ležečih listih omogoča boljšo distribucijo svetlobe v nižjih listih, kar povečuje celokupno fotosintezo. Vključitev pigmentov, kot so klorofil d in f, razširi absorpcijski spekter na skrajno rdečo svetlobo, kar povečuje učinkovitost fotosinteze za 20 %.
Manca Pintar - Saharoza in encim saharoza sintaza
Fotosinteza je osnovni biokemijski proces v rastlinah, ki omogoča pretvorbo sončne energije v kemično energijo v obliki sladkorjev, kot so glukoza, saharoza in škrob. Ogljikovi hidrati so ključni za rast in razvoj rastlin, saj delujejo kot vir energije, gradbeni material in regulator bioloških procesov. Glukoza je osnovni vir energije za rastlinske celice, saharoza pa je glavni transportni sladkor, ki se po floemu prenaša iz listov v druga tkiva, kjer se porablja ali shranjuje.Razgradnjo saharoze v rastlinah omogočata dva encima: invertaza, ki jo nepovratno hidrolizira v glukozo in fruktozo ter saharoza sintaza (SuSy), ki saharozo cepi na fruktozo in UDP-glukozo. SuSy ima pomembno vlogo v ponornih tkivih, kot so korenine, gomolji in v razvijajočih plodovih. SuSy je prisotna predvsem v citosolu in plazemski membrani, manj pa tudi v celični steni. Njena aktivnost sodeluje v procesu sinteze celuloze in kaloze, ki sta pomembni komponenti celične stene. Družine rastlinskih genov SUS so običajno majhne, sestavljene iz štirih do sedmih genov z različnimi strukturami ekson-intron. SUS gene v grobem delimo na tri klade in sicer SUS I, SUS II in SUS III. Poleg rastlin je SuSy prisotna tudi pri cianobakterijah, kjer sodeluje pri sintezi glikogena in drugih polisaharidov.
Nejc Ljubič - Vpliv B6 vitamina na sintezo sladkorjev
V seminarju bom obravnaval B 6 vitamin na splošno ter njegovo vlogo pri sintezi ogljikovih hidratov. Spoznali bomo njegovo aktivno in neaktivno obliko, njegov način delovanja oz. njegov mehanizem delovanja kot koencima. Spoznali bomo tudi kako se sintetizira piridoksal 5 – fosfat, ter njegovo vlogo pri človeku. Obravnaval bom nekatere značilne reakcije za piridoksal 5 – fosfat, ki so v povezavi z ogljikovimi hidrati, se pravi: sinteza aminosladkorjev, deoksisladkorjev, sladkorjev s fosfatnimi skupinami ter sinteza 5 – aminolevulinske kisline, ki je prekurzor vseh tetrapirolov (klorofila). B 6 vitamin je zelo pomemben koencim za vse organizme, saj sodeluje v več kot 150 biokemijskih reakcijah. B 6 vitamin je običajno asociiran s tvorbo protiteles, rdečih kvnih krvničk, solne kisline. Asociiran je tudi s sintezo in razgradnjo serotina, histamina. Znan je pa tudi po transaminaciji (razgradnja aminokislin oz. sinteza aminosladkorjev), sodeluje pa tudi pri razgradnji in sintezi aminokislin, maščob in ogljikovih hidratov. B6 vitamin pa tudi igra pomembno vlogo pri biosintezi hormonov, nevrotransmiterjev in tetrapirolov (hem, klorofil, citokrom, B 12 vitamin). Na kratko povedano, brez vitamina B 6 ni življenja kot ga poznamo.
Saška Žavcer - Omega maščobne kisline sestavine nanostruktur
Na današnjem trgu najdemo veliko zdravil, ki delujejo v našem telesu ne le na obolela tkiva, ampak tudi na zdrava, kar je bil povod za razvoj nove tehnologije-nanotehnologije. Nanodelec je jedro, ki skupaj z nanoprevleko tvori kompleksne nanostrukture (celoten sistem) in predstavlja dostavni sistem zdravilnih učinkovin. Novost predstavljajo nanodelci, sestavljeni iz binarnih mešanic fosfatidilglicerola in treh vrst omega-3 polinenasičenih maščobnih kislin( ω-3 PUFAs) ali posameznih ω-3 PUFA monoacilglicerolov. Posebej so Izpostavljene so predvsem a-linolensko kislina (ALA), eikozapentaenojska kislina (EPA) in dokozaheksenojska kislina (DHA), ki so zaradi svojih kemijskih in bioloških lastnosti primerne za vključitev v nanodelce. Pri tvorbi takšnih nanodelcev je potrebno upoštevati značilnosti, kot so: vpliv občutljivosti maščobnih kislin na pH, stopnja nasičenosti in dolžina verige. Ključno vlogo ima tudi koncentracija maščobnih kislin, saj vpliva na strukturo nanodelca in njegovo učinkovitost kot dober dostavni sistem. Kljub pridobljenim podatkom ostajajo odprta raziskovalna vprašanja. Raziskovalci bi se lahko še osredotočili na potencialne aplikacije tekočih kristalnih faz in njihovih ustreznih dispergiranih oblik (npr.hexosomov) pri razvoju multifunkcionalnih nanozdravil. Takšna zdravila bi omogočala kombinirano terapijo, s katero bi bilo mogoče vključiti več različnih oblik zdravljenja hkrati. Na primer, kombinacija kemoterapevtskih in imunoterapevtskih učinkovin bi lahko bistveno izboljšala učinkovitost zdravljenja.
Taja Tepuš - Transkripcijska regulacija lipogeneze
Lipogeneza, proces sinteze maščobnih kislin in triacilglicerolov, ima ključno vlogo pri shranjevanju energije in ohranjanju metabolnega ravnovesja. Poteka v jetrih in maščobnem tkivu ter je strogo regulirana, da prepreči kopičenje lipidov v tkivih. Proces je reguliran z inzulinom in glukozo, ki aktivirata ključne transkripcijske faktorje, kot so USF, SREBP1C, LXR in ChREBP, preko signalnih poti, ki vključujejo kinaze, fosfataze in epigenetske modifikacije. Ti transkripcijski faktorji nadzorujejo izražanje genov, ki so odgovorni za sintezo lipidov. Raziskave kažejo, da lahko motnje v regulaciji lipogeneze povzročijo kopičenje triacilglicerolov v jetrih (jetrna steatoza), kar je povezano z debelostjo, inzulinsko rezistenco in razvojem presnovnih bolezni, kot sta sladkorna bolezen tipa 2 in presnovni sindrom. Ugotovljeno je bilo tudi, da cirkadiani ritem vpliva na lipogenezo, saj uravnava biosintezo in razgradnjo lipidov glede na dnevno-nočni cikel. Namen seminarske naloge je preučiti transkripcijsko regulacijo lipogeneze z osredotočanjem na vlogo transkripcijskih faktorjev, signalnih poti in epigenetskih modifikacij ter njihov vpliv na metabolne bolezni. Opisane so tudi možnosti uporabe teh ugotovitev za razvoj terapevtskih strategij, ki bi omogočile selektivno zaviranje lipogeneze za zdravljenje inzulinske rezistence in jetrne steatoze. Ti vpogledi so pomembni za razumevanje kompleksne regulacije lipogeneze in odpirajo vrata za nove pristope v obravnavi presnovnih motenj.
Maša Kovačič - Inhibitorji biosinteze lipidov kot antimikotične učinkovine
Glivične okužbe predstavljajo resen zdravstveni problem, ki se je še poslabšal po pandemiji COVID-19 zaradi zmanjšane odpornosti pri številnih ljudeh. Lipidi, ki vključujejo fosfolipide, sfingolipide, maščobne kisline, sterole in triacilglicerole, so ključne biomolekule za preživetje vseh celic. Približno 5 % vseh genov v celicah je povezanih s presnovo lipidov, kar poudarja njihovo kompleksnost in biološki pomen. Vplivajo na strukturo in funkcionalnost celičnih membran ter za številne signalne in presnovne procese. Fosfolipidi, sfingolipidi in steroli so glavni gradniki bioloških membran, ki zagotavljajo stabilnost, fluidnost in podporo membranskim proteinom. Ena izmed ključnih razlik med glivičnimi in sesalskimi celicami je specifičnost lipidnih presnovnih poti. Glivični ergosterol, ki je glavni sterol v njihovih membranah, je homolog holesterola v sesalskih celicah, vendar je njegova biosinteza odvisna od encimov, ki so edinstveni za glive, kot sta lanosterol-14α-demetilaza in sterol-C24-metiltransferaza. Te razlike omogočajo razvoj antimikotikov, ki selektivno zavirajo glivične encime, brez škodljivega vpliva na gostitelja. Napredek v lipidomiki, ki omogoča analizo lipidnih profilov z visoko natančnostjo, je bistveno prispeval k prepoznavanju novih terapevtskih tarč. Zaviranje specifičnih encimov, vključenih v biosintezo fosfolipidov, sfingolipidov in sterolov, se je izkazalo za učinkovito pri destabilizaciji glivičnih celičnih membran in preprečevanju njihovega preživetja.