Prostorske mutacije: nov način mehanskega vpliva na signalni proteinski kompleks, bistven za metastazo rakastih celic

Tirozin kinazni celični receptor EphA2 na membrani odzivne celice se ob prejemu signala z ekstracelularno domeno veže v kompleks z ligandnim membranskim proteinom ephirin-A1 sosednje signalne celice. Posledica te povezave je dimerizacija kompleksa in konformacijska sprememba, ki na intracelularni domeni receptorja povzroči avtofosforilacijo tirozinskih ostankov v aktivnem mestu in nadaljni prenos signala preko kaskade.

Njegovo delovanje je med drugim bistveno v procesih segmentacije celic, vzpostavitve krvožilnega sistema in celične migracije.

Pri malignih tumorskih celicah je problematična prekomerna aktivnost omenjenega kompleksa. Aktivirani receptorji z vezanim ligandom se namreč združujejo v večje skupke, ki lahko vodijo do prekinitve medceličnih povezav, kar je bistven korak v metastazi tumorskih celic.

Raziskovalci iz Berkeley lab so pripravili silikatne membrane s kromovimi kovinskimi ograjicami, širokimi 100 nm in visokimi 10 nm, na membrane nanesli lipidni dvosloj v katerem je bil fluorescenčno označen ligandni protein ephirin-A1 horizontalno mobilen, nato pa te sintetične membrane vzpostavili v kontakt s tumorskimi celicami raka na dojki. Izkazalo se je, da je nasprotujoča mehanska sila zaradi fizičnih barier preprečila združevanje kompleksa receptor-ligand v večje skupke, kar so opazovali z imunofluorescenčno mikroskopijo.

Postopek so poimenovali prostorske mutacije, ker z njimi ne deaktiviramo receptorjev, ampak jim le fizično preprečimo združevanje, kar vpliva na njihovo biokemijsko vedenje.

Ker je možno z različnimi učinkovinami membrano modificirati na podoben način kot so jo kovinske pregrade, bi lahko metodo aplicirali za iskanje zdravila proti različnim oblikam raka.

Povzeto po članku Salaita et al. Restriction of Receptor Movement Alters Cellular Response: Physical Force Sensing by EphA2. Science, 2010; letn. 327, str. 1380-1385