Vloga krožne RNA pri avtoimunskih boleznih

Vloga krožne RNA pri avtoimunskih boleznih

---

Avtoimunske bolezni so zdravstvene težave, ki nastanejo zaradi pretiranega odziva imunskega sistema na celice lastnega telesa. Prizadenejo lahko številne dele telesa in so kronične bolezni. So med bolj pogostimi boleznimi, zato se ves čas razvija potencialna zdravila in markerje, s katerimi bi jih lahko hitreje odkrili. Z novejšo tehnologijo za sekvenciranje je bila odkrita krožna RNA (circRNA). Kot že pove ime, ima krožno strukturo in je v večjih količinah prisotna v evkariontskih celicah, pomembno vlogo pa igra predvsem v regulaciji izražanja genov in sinteze proteinov. Raziskave kažejo, da je circRNA povezana z različnimi avtoimunskimi boleznimi, kar bi lahko v prihodnosti uporabili za diagnostiko in zdravljenje.

circRNA

Značilnosti in biološka funkcija

Krožne RNA (circRNA) so družina nekodirajočih krožnih RNA molekul. Nahajajo se v evkariontskih celicah, nivo ekspresije pa je odvisen od številnih dejavnikov, npr. razvoj, bolezensko stanje, okoljski dejavniki. Prvič so circRNA opazili med raziskovanjem virusne RNA. Takrat so menili, da gre za stranski produkt, ki nima posebne biološke funkcije. V zadnjih letih so raziskave pokazale, da gre za pomembne molekule s ključno vlogo v regulaciji proliferacije celic, avtofagije, razvoja in imunskega odziva, kar pomembno vpliva na nastanek in napredovanje avtoimunskih bolezni preko različnih mehanizmov: delovanje kot miRNA spužve, interakcije s proteini, modulacija izražanja genov in druge funkcije, vezane na translacijo. CircRNA se v veliki meri izraža v celicah. Zaradi krožne strukture jo ekstracelularne nukleaze težje razgradijo in je bolj obstojna. CircRNA je zelo ohranjena – nekatere človeške circRNA imajo homologna zaporedja s circRNA drugih vrst. Je tudi tkivno specifična molekula.

Struktura in nastanek

CircRNA so kovalentno povezane v krožno strukturo – taka molekula nima niti 5' kape, ne 3' poli-A repa. Nastanejo iz prekurzorske mRNA (pre-mRNA). Povezovanje v krožno strukturo imenujemo back-splicing. Običajno gre molekula RNA skozi proces linearnega splicinga, pri katerem se odstranijo introni, eksoni, ki ostanejo, pa se povežejo v linearno zaporedje. Pri back splicingu pa se donorji na spodnji strani povežejo z akceptorji na zgornji strani. Tako nastane kovalentno povezana zaprta krožna struktura. Pri tem sodelujejo različni proteini. Lahko dobimo 4 vrste circRNA: eksonska, ekson-intronska, intronska in mitohondrijska circRNA.

Vloga circRNA pri različnih avtoimunskih boleznih

Raziskave kažejo, da circRNA lahko povzroči imunski odziv na lastne celice in nastanek avtoreaktivnih T limfocitov (avtoprotiteles). B limfociti imajo sposobnost diferenciacije v krvne celice, ki lahko proizvajajo različna protitelesa. Novejše raziskave so potrdile povezavo med circRNA in prehodi B celic, ki se zgodijo zaradi imunske stimulacije. CircRNA pomembno prispeva k regulaciji genov pri teh procesih. Prav tako so pokazali, da tiste circRNA, ki so v krvnih celicah izražene v večjih količinah, izvirajo iz Ig genov. Raven izražanja circRNA kaže tudi negativno korelacijo z geni za proliferacijo celic. Vse to nakazuje na možnost regulacijskega mehanizma pri preurejanju Ig mesta. Vsak preurejen gen Ig bi lahko vodil do sinteze nove circRNA, kar bi pojasnilo njeno funkcijo v plazemskih celicah.

Lupus (sistemski eritematozni lupus) je kompleksna avtoimunska bolezen, ki prizadene številne organske sisteme. Najbolj pogost je pri mladih ženskah, mehanizem bolezni pa še ni jasen. Raziskave kažejo, da je circRNA pomembna pri regulaciji transkripcije v povezavi z razvojem in napredovanjem lupusa. Določene circRNA so direktno povezane z različnimi znaki bolezni, npr. znižan IgG, trombocitopenija (znižana raven trombocitov) in anti-dsDNA protitelesa, zato bi jih lahko potencialno uporabljali kot diagnostične markerje/biomarkerje za oceno učinkovitosti zdravljenja. Primer tega je hsa_circ_0008675, ki je povezan z problemi ledvic pri lupusu. Izražanje različnih circRNA je bilo pri lupusu v primerjavi z zdravimi posamezniki bistveno višje ali nižje. To dodatno potrjuje potencial le teh za uporabo v diagnostiki. Kljub temu je potrebno več raziskav, mogoča bi bila lahko celo uporaba circRNA za identifikacijo tarč za zdravljenje lupusa.

Revmatoidni artritis je kronično vnetje sklepov. Povzroča poškodbe kosti in hrustanca in v nekaterih primerih lahko vodi v invalidnost. Pomembna vloga circRNA je predmet raziskav tudi pri tej bolezni. Na primer, circRNA_09505 je močno povečana in deluje kot miRNA spužva. Njena tarča je protein kinaza B α (PKBα), ki uravnava vnetni proces pri makrofagih. Z inhibicijo te circRNA so pri miših uspeli zmanjšati vnetje in poškodbe sklepov. Nekatere druge circRNA kažejo potencial za uporabo v diagnostiki kot biomarkerji za revamtoidni artritis. Pokazali so tudi povezavo circRNA hsa_circ_0008410 z različnimi parametri, povezanimi z resnostjo bolezni.

Diabetes tipa 1 je dokaj pogosta avtoimunska bolezen pri kateri se zaradi imunskega odziva uničijo  celice trebušne slinavke, kar povzroči motnjo v proizvodnji inzulina. CircRNA imajo pomembno vlogo v številnih procesih povezanih s to boleznijo: sinteza in izločanje inzulina, programirana celična smrt  celic, inzulinska rezistenca in vnetje trebušne slinavke. V celicah trebušne slinavke so raziskovalci identificirali 10 830 circRNA, med katerimi se je večina nahajala v  in  celicah. Te so pokazale tudi selektivno izražanje, ki je povezano s prej omenjenimi procesi. hsa_circ_0060450 je izstopala kot povišana krožna RNA v mononuklearnih celicah oseb z diabetesom tipa 1, kar je potrdilo njeno uporabnost kot biomarker v diagnostiki. Preko regulatornih mehanizmov bi lahko delovala tudi kot zaviralec vnetja, povezanega s to boleznijo.

Vlogo circRNA so raziskovali tudi pri številnih drugih avtoimunskih boleznih, npr. pri multipli sklerozi, luskavici, Crohnovi bolezni, Hashimotovem tiroiditisu itd.

Zaključek

Molekule circRNA imajo v procesih avtoimunskih bolezni zapleteno, ponekod še vedno nejasno vlogo. Njihovo izražnje ima pomemben vpliv na nastanek in razvoj različnih avtoimunskih motenj, ravni pa pogosto kažejo korelacijo z resnostjo bolezni. Zaradi tega imajo circRNA potencial za uporabo v diagnostiki in morda tudi zdravljenju. CircRNA se že uporabljajo tudi v obliki cepiv. Trenutno je razumevanje vloge circRNA pri avtoimunskih boleznih še pomanjkljivo, študij in raziskav na človeku še ni dovolj, tehnologija in metode pa še niso dovolj razvite. Pričakuje pa se, da bo v prihodnosti celoten mehanizem interakcij circRNA bolj jasen, kar bi lahko vodilo do novih diagnostičnih in terapevtskih možnosti.

Viri

• Li X, Wang J, Wang P, et al. The role of circular RNAs in autoimmune diseases: Potential diagnostic biomarkers and therapeutic targets. The FASEB Journal. 2025; 39:e70263. https://doi.org/10.1096/fj.202401764R
• Memczak, S., Jens, M., Elefsinioti, A. et al. Circular RNAs are a large class of animal RNAs with regulatory potency. Nature 495, 333–338 (2013). https://doi.org/10.1038/nature11928
• Hwang, H.J., Kim, Y.K. Molecular mechanisms of circular RNA translation. Exp Mol Med 56, 1272–1280 (2024). https://doi.org/10.1038/s12276-024-01220-3