Epigenetska regulacija celičnega cikla

1.CELIČNI CIKEL

Celica se razmnožuje z izvajanjem urejenega zaporedja dogodkov pri čemer podvoji svojo vsebino in se nato deli v dve celici. Ta cikel podvajanja in delitve, imenovan celični cikel[[1]], je bistven mehanizem s pomočjo katerega se razmnožujejo vsa živa bitja. Pri evkariontskih celicah je celični cikel razdeljen na 4 faze. Pod mikroskopom je najbolj zanimiva M faza v kateri pride do mitoze in citokineze. Čas med eno in drugo M fazo se imenuje interfaza. Sestavljajo jo S faza, G1 faza ter G2 faza. Med S fazo celica podvoji svojo jedrno DNA , kar je bistveno za celično delitev.

2.EPIGENETSKO DEDOVANJE MED CELIČNIM CIKLOM

V zadnjih letih je prišlo do velikega napredka na področju identifikacije ključnih kandidatov za epigenetske označevalce in mehanizmov, ki zagotavljajo njihovo dedovanje in reverzibilnost. Sedaj je jasno, da pri replikacijskih vilicah delujejo kompleksni mehanizmi, ki zagotavljajo epigenetsko dedovanje metilacije DNA , DNA in kromatin vezajočih faktorjev, modifikacij histonov ter drugih faktorjev, ki prispevajo k visoki organiziranosti struktur. Poleg tega so ugotovili, da niso vsi markerji neposredno vključeni v procese replikacijskih vilic, saj je kromatin podvržen tudi procesom, ki niso povezani z procesom replikacije . Določene variante histonov (npr.CENP-A) se dedujejo na način neodvisen od replikacije, kar kaže na pomebnost ostalih faz celičnega cikla (ne zgolj S faze).

V vsakem ceilčnem ciklu je celovitost genetske in epigentske informacije testirana med procesom podvajanja DNA. Ta proces predstavlja tudi možnost za spremebe epigenetskih stanj med diferenciacijo in razvojem. V ta namen so se razvili precizni mehanizmi, ki zagotavljajo stabilnost med prenosom genetske in epigentske informacije v replikacijskih vilicah ter omogočajo možnost želenih zamenjav med razvojem.

2.1Dedovanje metilacije DNA med podvajanjem

Replikacija DNA poteka asimetrično , z neprekinjeno sintezo na vodilni verigi ter prekinjeno na zastajajoči verigi. Sinteza je katalizirana s pomočjo DNA polimeraze na vsaki verigi.DNA polimerazi pri tem pomaga še proliferacijski celični jedrni antigen (proliferating cell nuclear antigen- PCNA), ki je naložen na obe verigi. Na ta način PCNA služi kot pomembna povezava med verigama in zvijanje verig v prostoru zagotavlja sklopitev replikacijskega mehanzma na obeh verigah. Poleg vloge v DNA sintezi, naj bi PCNA povezoval tudi DNA sintezo in dedovanje epigenetskih markerjev ter interagiral s faktorji, ki sodelujejo pri modificiranju in sestavljanju kromatina. Poleg PCNA so še drugi faktorji, ki prispevajo k povezavi med dedovanjem genetske in epigentske informacije: