Receptorji TLR

TRL (toll-like receptors) so vrsta proteinov, ki imajo ključno vlogo v imunskem sistemu. So samostojni, z membrano obdani, nekatalitični receptorji, ki prepoznajo strukturno ohranjene molekule mikrobov. Ko mikrobi prestopijo fizične prepreke, kot je koža ali gastrointestinalni predel, jih TRL prepoznajo in aktivirajo imunski odziv.

RAZNOLIKOST

TRL so vrsta prepoznavnih receptorjev, ki prepoznajo molekule, ki so širšem zastopane v patogenih in so hkrati različne od gostiteljskih molekul. Te so imenovane kot s patogeni povezani molekularni vzorci (ang. pathogen-associated molecular patterns, PAMPs). TRL skupaj z interlevkin-1 receptorji oblikujejo super-družino receptorjev, imenovano interlevkin-1/TRL super-družina receptorjev; vsi člani te družine imajo skupne t.i. TIR (Toll-IL-1 receptor) domene. Obstajajo tri podvrste TIR domen. Proteini z podvrsto 1 TIR domen so receptorji za interlevkine , ki nastajajo preko makrofagov, monocitov in dendritnih celic in vse vsebujejo ekstracelularne Ig domene. Proteini z podvrsto 2 TIR domen so klasični TRL in se vežejo direktno ali indirektno na molekule mikrobnega izvora. Tretja podvrsta proteinov, ki vsebujejo TIR domene, sestavljajo prilagojevalni proteini, ki so izključno citosolni in posredujejo pri signalizaciji proteinov podvrste 1 in 2. TRL so prisotni v vretenčarjih kot tudi v nevretenčarjih. Molekularni gradniki TRL-jev so zastopani v bakterijah in rastlinah.

LIGANDI

Ker specifičnost TRL-jev in drugih prirojenih imunskih receptorjev ne more biti zlahka spremenjena v poteku evolucije, so te receptorno prepoznavne molekule konstantno pod vplivi patogenov in celičnega stresa in so visoko specifične za te vplive. S patogeni povezane molekule, ki sledijo tem zahtevam, so običajno ključne za funkcijo patogenov in ne morejo biti odstranjene ali spremenjene preko mutacij; torej so evolucijsko ohranjene. Dobro ohranjene značilnosti v patogenih vključujejo bakterijsko celično površino lipopolisharidov(LPS), lipoproteinov, lipopeptidov in lipoarabinomanan; proteini kot so flagelin iz bakterijskega flagela; dvojna vijačnica RNA virusov ali ne metilirane CpG regije (CpG island) bakterijskih in virusnih DNA in določenih drugih RNA in DNA.

ENDOGENI LIGANDI Stereotipni vnetni odziv, povzročen z aktivacijo TLR, je spodbudilo špekulacije, ali bi lahko endogeni aktivatorji TLR-ja sodelovali v avtoimunskih boleznih. TLR so tako osumljeni vezave na gostiteljske molekule, vključno z fibrinogenom (sodeluje pri strjevanju krvi), proteinov šoka toplote (HSPs) in gostiteljevo DNA.

SIGNALNE POTI TLR

TLR delujejo kot dimeri. Večina TLR-jev sicer deluje kot homodimeri, nekateri, npr. TLR2, pa tvorijo heterodimere z TLR1 ali TLR6, od katerih ima vsak dimer svojo ligandno specifičnost. TLR so odvisni tudi od drugih koreceptorjev za polno-občutljivostni ligand, kot naprimer v primeru TLR4 prepoznavnega mesta LPS, ki zahteva MD-2. Za CD14 in LPS-vezavni protein (LBP) je znano, da olajšata prepoznavo LPS-ja MD-2 proteinu. Adaptorski proteini in kinaze, ki posredujejo pri TLR signalizaciji, so ciljno usmerjeni. Naključna germline mutageneza z ENU je bila uporabljena za razvozlavanje TLR signalnih poti. Z aktivacijo TLR ti vežejo adaptorske molekule v citoplazmi z namenom širjenja signala. Štiri adaptorske molekule naj bi bile del takšnega signaliziranja. Ti proteini so: MyD88, Tirap (imenovan tudi Mal), Trif in Tram. Adaptorski proteini aktivirajo tudi druge celične molekule, kot so nekatere protein kinaze (IRAK1, IRAK4, TBK1 in Ikki ), ki razširjajo signal, kar na koncu pripelje do indukcije ali zatiranje genov, ki nadzorujejo vnetni odziv. Na tisoče genov je torej aktiviranih preko TLR signalizacije, zato TLR-ji predstavljajo eno izmed najbolj pleitropskih in strogo reguliranih pristopov genske modulacije.