Uravnavanje X-inaktivacije pri boleznih

Naključna inaktivacija enega izmed X kromosomov (XCI) pri ženskah omogoči uravnavanje količine genov v primerjavi z moškimi, ki imajo le en X kromosom. To je seveda reguliran proces, vseeno pa se lahko v zvezi z njim zgodijo določene nepravilnosti, ki vplivajo na razvoj bolezni. Zaradi razlik med moškimi in ženskami je tudi razvoj bolezni, povezanih z X kromosomom močno odvisen od spola. Ker imajo moški le en X kromosom, so podvrženi tako recesivnim kot dominantnim mutacijam zaradi prisotnosti le enega alela. Pri moških je tudi zelo problematično, če se pojavi podvojitev X genov, saj za razliko od žensk nimajo mehanizma za utišanje. Pri ženskah pa se zgodi, da se alel z mutacijo v približno polovici celic inaktivira, kar je velikokrat dovolj, da ne pride do kliničnih znakov bolezni. Lahko pa se zgodi tudi neenakomerna XCI, torej, da se v več celicah inaktivira isti X kromosom; to je lahko posledica inaktivacije, ki ni bila naključna, oziroma se zaradi naključnosti statistično zgodi. Posledica tega je lahko torej, da se mutacija izraža v večini celic in pride do bolezni ali pa se v večini celic ne izraža in se bolezen ne razvije (odvisno od tega, ali je mutacija, ki povzroča bolezen na tistem X kromosomu, ki se izraža v večini celic). Fenotipski znaki se razlikujejo tudi glede na to, kateri geni uidejo XCI. Lahko se namreč zgodi, da ravno mutiran gen uide XCI in se izraža, kar pa privede do bolezni. Pride pa lahko tudi no nenormalnega procesa reaktivacije X kromosoma v somatskih celicah, kar je prav tako lahko vzrok za bolezen.

Prednostna inaktivacija enega izmed kromosomov X

Prednostna inaktivacija kromosoma X pomeni, da v celici obstaja pot, ki vodi k temu, da se eden izmed para kromosomov X z večjo verjetnostjo inaktivira. Če gen pobegne inaktivaciji kromosoma X, bo prednostna inaktivacija le delno povrnila normalen fenotip. Za gene, ki so udeleženi pri inaktivaciji kromosoma X je zaščita pred delecijskimi učinki odvisna od stopnje prednostne inaktivacije enega od kormosomov X, ki je povezana z razširjenostjo celičnega izbora v posameznih tkivih. Na prednostno inaktivacijo vplivajo mutacija gena, ki nosi zapis za avtonomen ali za sekrecijski protein ter če je ta proteinski produkt drugače del multimernega kompleksa. Prednostna inaktivacija se lahko selektivno pojavi pojavi v celicah, kjer je izražanje normalnega alela ključno. Nivo prednostne inaktivacije je povezan tudi s starostjo in fazo razvoja celic. Napredna prednostna inaktivacija je občasno lahko tudi razlog za delecije pri odkritih mutacijah, kar se lahko pokaže pri avtoimunih boleznih pri ženskah. Prednostna inaktivacija ima pomembno vlogo tudi pri raku. Tak primer je ekspresija tumor supresorskega gena FoxP3, ki je spreminjajoča ravno zaradi prednostne inaktivacije kromosoma X.

Mutacije na pobeglih genih

Pobegli geni so tisti geni, ki se v ženski somatski celici izražajo bialelično – torej gre za podksupino genov na paru kromosomov X, kjer se prepisujeta obe kopiji tega gena. Mutacije, delecije in duplikacije pobeglih genov povzročajo veliko število različnih nepravilnosti in bolezni. Preoblikovalci kromatina lahko vplivajo na ekspresijo celotnega gena preko epigenetskih sprememb. Mutacije pobeglega gena KDM6A so vpletene v malignem možganskem tumorju, raku prostate in ledvic. KDM6A je gen, ki nosi zapis za histonsko demetilazo, ki interagira z encimom MLL2. Čeprav se KDM6A izogne inaktivaciji, obstaja vzorec prednostne inaktivacije kromosoma X, kjer se inaktivira tisti kromosom, ki smo mu izbrisali gen za KDM6A. Neločljivo povezan z mutacijo tega gena pa je tudi Kabukijev sindrom. Gre za sindrom povezan z prirojenimi nepravilnostmi in intelektualnimi nezmožnostmi. Različna mera vpliva na ženske, ki imajo dva različna alela za ta gen, je najverjetneje posledica nizke ekspresije gena iz običajnega alela, ki je na inaktiviranem kromosomu X. Osebe z Kabukijevim sindromom ne morejo imeti hkrati tudi Turnerjevega sindroma, kar kaže na to, da je monoalelno izražanje KDM6A dovolj učinkovito, da prepreči fenotip Turnerjevega sindroma. Izmed pobeglih genov je znan tudi t.i. KDM5C gen, ki je pomemben pri razvoju živčnih celic. Z mutacijo okvarjen gen vpliva sicer le na moške, kar kaže na to, da haploinsuficienca (ko ima diploidni organizem le eno funkcionalno kopijo gena) na ženskah pusti le blage posledice.

Spolna kromosomska anevploidija

Pri anevploidiji gre za variacije v številu kromosomov, pri kateri gre za neaktivnost enega ali več kromosomov, ali pa povečanje števila kromosomov. Eden od poznanih sindromov je Klinefelterjev sindrom, pri katerem imajo osebe moškega spola kromosom odveč, sicer gre za dokaj pogost pojav, ki se pojavi na enega izmed 700 rojenih, vendar pa se ne deduje. Do tega sindroma pride, ker se spolni kromosomi pri mejozi I pri moškem oz. pri mejozi II pri ženski ne razdvajajo. Z višanjem starosti matere se povečuje možnost otroka, da bi dobil ta sindrom. Za take o, ki dobijo sindrom je fenotipsko značilno, da so zelo visoki, imajo široke boke in so skoraj ne poraščeni, so tudi mišično šibkejši pogosto neplodni in imajo psihološke motnje. Ta bolezen se drugače imenuje tudi 47XXY, ker imajo osebe s tem sindromom 47 kromosomov, obstajajo pa tudi osebki z 48, XXYY in 48, XXXY kromosomi, ali celo 49, XXXXY kromosomi, pri slednjem primeru gre za hudo oblike retardacije. Pri osebah z Klinefelterjevim sindromom poteka zdravljenje oz. uravnavanje bolezni v obliki testosteronske terapije pri kateri fantu v puberteti dodajajo hormon testosteron, ki mu omogoča spremembo telesa v puberteti, mutacijo glasu in pa poraščenost, ter povečanje spolovila. Poleg testosterona je pomembna tudi psihična podpora v puberteti in pa pomoč kirurga pri odstranjevanju tkiva dojk. Drugi poznani sindrom pa je Turnerjev sindrom oz. tako imenovan X sindrom, pri katerem gre za celotno oz. delno odsotnost X kromosoma pri dekletih, zato pravimo, da gre za kromosomsko anomalijo. To je sicer bolj redek primer, vendar pa se pojavlja na povprečno vsako 2000 deklico. Za osebe s Turnerjevim sindromom je značilno, da so nizke rasti, imajo širok prstni koš, temne madeže po telesu in pa otečene noge, gležnje ter prste na rokah in nogah. Anomalija se kaže tudi pri razvijanju spolovil, spolnih organov, imajo tudi probleme z dihanjem oz. rebri ter žilami. Dosti otrok s tem sindromom v 99%, se rodi mrtvih ali pa še pred rojstvom pride do spontanega splava. V večini primerov, se pravi več kot polovici, se zgubi oz. je ne aktiven celoten kromosom X, zaradi česar posledično pride do pojava kariotipa 45,X. Zdravljenje oz. uravnavanje posledic inaktiviranega kromosoma X, poteka z dodajanjem rastnega hormona v letih, ko se dekleta najbolj razvijajo, kar pomeni v zgodnji puberteti, če pa je napredek majhen se dodaja tudi androgen imenovan Oxandrin. Pri večini deklet poteka tudi estrogenska terapija, se pravi hormonska terapija, ki pa običajno poteka vse od pubertete pa do menopavze.

Bolezni, povezane z reaktivacijo kromosoma X v somatskih tkivih

Sprva je veljalo, da je lncRNA Xist ni nujen za vzdrževanje utišanja X kromosoma, vendar se je pri poskusih, kjer so odstranili Xist pokazalo, da ima to precejšnje posledice. V miših z odstranjenim Xist v krvi se je razvila oblika raka, ki naj bi bil posledica motenj v homeostatskih poteh zaradi povečanega izražanja genov z X kromosoma (kar se je očitno zgodilo zaradi odsotnosti Xist). Pokazalo pa se je tudi obratno; reaktivacija Xist v mišjih imunskih celicah je povzročila ponovno utišanje X kromosoma. Tudi pri ljudeh so nepravilnosti pri XCI povezane z razvojem raka (na primer gen za encim OGT). Tudi pri avtoimunih boleznih se začenjajo odkrivati povezave z XCI. Primer take bolezni je lupus, h kateremu naj bi prispevale povišanje koncentracije proteinov, ki jih povzroči reaktivacija gena CD40LG, kar se zgodi zaradi hipometilacije CG območij. Ta bolezen je pogostejša pri ženskah, kar utrjuje vedno bolj raziskan sklep , da obstaja pomembna povezava med pogostostjo pojava avtoimunskih motenj pri ženskah in reaktivacijo genov na X kromosomu. Sicer pa je veliko raziskav usmerjenih tudi v pojav od starosti odvisne reaktivacije kromosoma X, saj je je vedno več raziskav, ki dokazujejo, da se reaktivacija kromosoma poveča v starejših osebkih.

Viri

• Deng, X., Berletch, J. B., Nguyen, D. K., Disteche, C. M. X chromosome regulation: diverse patterns in development, tissues and disease. Nature, 2014, letnik 15, str. 367-378.
• Medema, R. H. in Burgering, B. M. The X Factor: Skewing X Inactivation towards Cancer. Cell, 2007, letnik 129, str. 1253-1254.
• Lederer, D., Grisart, B., Digilio, M. C., Benoit, V., Crespin, M., Ghariani, S. C., Maystadt, I., Dallapiccola, B., Verellen-Dumoulin, C. Deletion of KDM6A, a Histone Demethylase Interacting with MLL2, in Three Patients with Kabuki Syndrome. The American Journal of Human Genetics, 2012, letnik 90, str. 119-124.
• Puck, Jennifer M., Willard, Huntington F. X Inactivation in Females with X-Linked Disease. The New England Journal of Medicine, 1998, letnik 338, str. 325-328.