Kanonične in nekanonične funkcije​ nekodirajoče RNA-komponente (TERC)​ telomeraznega kompleksa

Uvod

Telomeraza je ribonukleoproteinska polimeraza (RNP), sestavljena iz dveh glavnih komponent. Prva je beljakovinska komponenta (TERT) in deluje kot reverzna transkriptaza, druga pa je RNA komponenta (TERC), ki služi kot matrica za podaljševanje telomer. TERT prebere matrico v smeri 3’–5’ in na konce telomer dodaja ponavljajoče se zaporedje 5’-TTAGGG-3’ v smeri 5’–3’. Za pravilno delovanje telomeraznega kompleksa je potrebna prisotnost številnih vezavnih proteinov [1].

Kanonične funkcije telomeraze

Aktivnost telomeraze je ključna za stabilnost kromosomov, preprečevanje celične senescence in ohranjanje genomske integritete. Medtem ko je njena aktivnost visoka v zarodnih, matičnih in rakavih celicah, se v večini somatskih celic po rojstvu močno zmanjša. Mehanizmi, ki uravnavajo izražanje in utišanje gena TERT, še niso povsem raziskani. Vendar pa je znano, da obstaja neposredna povezava med izražanjem TERT in telomerazno aktivnostjo, saj sta v večini somatskih celic TERC in večina vezavnih proteinov stalno prisotna [1]. Kanonična oziroma glavna funkcija telomeraze je podaljševanje telomer na koncih kromosomov. Njena prisotnost je nujna za stabilnost telomeraznega kompleksa in pravilno vezavo na telomere. Odsotnost TERC vodi do progresivnega krajšanja telomer, kar sproži porušenje heterokromatina, aktivacijo retrotranspozonov (npr. LINE1), spremembe v epigenetski regulaciji in s tem genomsko nestabilnost [1].

Germinalne mutacije v TERC

Germinalne mutacije v TERC so povezane s spektrom bolezni, znanih kot motnje biologije telomer. Te vključujejo diskeratozo kongenito (DC), aplastično anemijo, idiopatsko pljučno fibrozo in jetrne bolezni. Kanonični učinki mutacij so povezani z okvarjenim vzdrževanjem telomer, pri čemer pride do zmanjšane aktivnosti telomeraze in pospešenega krajšanja telomer, kar vodi v prezgodnjo celično senescenco [1].

Zaviralci telomeraze

Med terapevtskimi pristopi so izpostavljeni zaviralci telomeraze. Ključni primer je Imetelstat (sedaj preimenovan v Rytelo), ki je prvi klinično potrjen zaviralec telomeraze, ki se veže na TERC in prepreči njeno interakcijo s TERT. Leta 2024 ga je ameriška FDA odobrila za zdravljenje mielodispastičnega sindroma in anemij, odvisnih od transfuzije. Poleg Rytelo so razviti tudi drugi pristopi: majhne molekule (npr. BIBR1532), G-kvadrupleksne strukture, ki fizično blokirajo dostop telomeraze do telomer, ter molekule, ki ciljajo nekanonične funkcije telomeraze. Vendar pa so ti pristopi povezani z izzivi, kot so toksičnost za normalne celice z visoko delitveno aktivnostjo, razvoj odpornosti in povečana genomska nestabilnost [1].

TERRA

Poleg telomeraze ima pomembno vlogo TERRA, dolga nekodirajoča RNA sestavljena iz ponovitev zaporedja 5'-UUAGGG-3'. Sodeluje pri regulaciji dolžine telomer, ohranjanju heterokromatina ter odzivu celice na stres. TERRA deluje preko interakcij z encimi za modifikacijo histonov in sodeluje pri reorganizaciji kromatina. Ima tudi vlogo v nastanku R-zank. To so triverižne nukleinske strukture, sestavljene iz izpodrinjene enoverižne DNA in RNA-DNA hibrida. Tvorijo se med transkripcijo in predstavljajo ključno strukturo za vzdrževanje telomer. V primeru disregulacije pa lahko povzročijo genomsko nestabilnost in razvoj raka [1,2].

Zaključek

Zaradi povezanosti kanoničnih in nekanoničnih funkcij telomeraz z rakom ter njihove selektivne prisotnosti v tumorskih celicah predstavljajo te komponente izjemen potencial za razvoj ciljno usmerjenih terapij, ki bi učinkovito zatrle rast tumorjev, zmanjšale odpornost na zdravila in spodbudile imunski odziv, ob tem pa čim manj vplivale na zdrava tkiva. TERC, TERT in TERRA so zaradi povezav z rakom, staranjem in drugimi boleznimi postali pomembne tarče za razvoj terapevtskih strategij. Razumevanje njihovih funkcij, mutacij in interakcij je ključno za prihodnje napredke v medicini.

Viri

[1] C. Cao, W. Gong, Y. Shuai, S. Rasouli, Q. Ge, A. Khan, A. Dakic, N. Putluri, G. Shvets, Y. Zheng, D. Daneshdoust, R. Mahyoob, J. Li, X. Liu: Canonical and non-canonical functions of the non-coding RNA component (TERC) of telomerase complex. Cell & Bioscience. 2025, 15, 30. DOI: 10.1186/s13578-025-01367-0 [2] Caiqin Wang, Li Zhao, Shiming Lu: Role of TERRA in the Regulation of Telomere Length. IJBS, 2015, 11, 2-6. DOI: 10.7150/ijbs.10528 [3] Liu, T., Zhang, L., Joo, D. et al. NF-κB signaling in inflammation. Sig Transduct Target Ther 2, 17023 (2017). https://doi.org/10.1038/sigtrans.2017.23 [4] J. Zhou, D. Ding, M. Wang, Y. Cong: Telomerase reverse transcriptase in the regulation of gene expression. BMP rep. 2014, 47, 8–14. DOI: 10.5483/BMBRep.2014.47.1.284