G proteini

G PROTEINI

G proteini (guanine nucleotide binding protein) so družina proteinov, ki sodelujejo pri prenašanju kemičnih signalov iz zunanjosti celice v notranjost, in tako povzročijo spremembe v celici. Odkrila sta jih Alfred G. Gilman in Martin Rodbell, ko sta preučevala delovanje adrenalina na celice. Ugotovila sta, da se ob vezavi andrenalina na receptor, celice ne stimulirajo direktno, ampak da receptor stimulira G protein, ki deluje na encim. Primer encima je adenilat ciklaza, ki katalizira nastanek cAMP. Za to odkritje sta leta 1994 prejela Nobelovo nagrado za medicino. G proteini prenašajo signale mnogih hormonov, nevrotransmiterjev, rastnih faktorjev in drugih signalnih faktorjev, sodelujejo pa pri regulaciji metaboličnih encimov, ionskih kanalčkov in transporterjev in tako nadzorujejo transkripcijo, premikanje celice in njeno krčenje ter sekrecijo. G proteini vplivajo na embrionalni razvoj, spomin, učenje in homeostazo.

GPCR-ji

Receptorji, povezani z G proteini (GPCRs – G Protein Coupled Receptors) so transmembranski receptorji, ki jih sestavlja sedem transmembranskih heliksov. Okvare GPCR so krive za mnoge bolezni, kot so alergije, depresija, slepota, nekatere oblike raka, kolera, diabetes in razne kardiovaskularne bolezni. Skoraj polovica vseh zdravil spremeni delovanje enega izmed receptorjev, ki je povezan z G proteinom. Ocenjujejo, da človeški genom kodira več kot 1000 receptorjev, povezanih z G proteinom, od tega je za 150 receptorjev funkcija še neznana.

GPCR deluje tako, da se signalna molekula se veže na domeno na zunanji strani celične membrane. Znotrajcelična domena receptorja aktivira G protein, ki veže fosfatno skupino in iz GDP sintetizira GTP, s čimer sproži kaskado drugih reakcij in spremembe v celici.

G proteini so molekularna stikala

Kompleksi G proteina delujejo kot molekularna stikala. Vsi G proteini imajo enako osnovno strukturo in uporabljajo enake mehanizme za ″preklapljanje″ med neaktivno in aktivno obliko. G proteine delimo na dve skupini: heterotrimere in monomere. Prvi so veliki in vezani na notranjo stran membrane. Sestavljajo jih tri različne podenote: α, β in γ. Neaktivna oblika G proteina prednostno veže GDP, aktivna oblika pa GTP. V obliki, kjer je vezan GTP, se G protein konformacijsko spremeni. Protein se loči na α podenoto in βγ kompleks, ki sta zdaj prosta, a še vedno vezana na plazemsko membrano. Obstaja več Gα podenot : stimulatorna, inhibitorna in druge. Stimulatorno deluje na adenilat ciklazo in fosfolipazo C, inhibitorno na adenilat ciklazo. G protein sodeluje tudi pri zaznavanju svetlobe. Gαt je del transducina, ki prenaša svetlobni signal do cGMP fosfodiesteraze, ki zniža nivo cGMP v celici. Ko se βγ kompleks odcepi, se izpostavijo predeli, ki so bili pred tem zakriti, zdaj pa omogočajo interakcijo z nadaljnjimi proteini ali ionskimi kanalčki, ki sodelujejo v signalizacijski poti. βγ kompleks se v srčni mišici veže na K+ kanalček in ga s tem odpre. S tem iz celice spusti K+ ione, kar spremeni električni naboj celice in inhibira delovanje celice. Monomeri so majhni, imajo le eno podenoto in se nahajajo prosto v citosolu in nukleoplazmi. So majhne GTPaze z molekulsko maso okoli 20-40 kDa. Delimo jih na več skupin: Ras, Rho, Rab, Rap, Arf, Ran in druge. Sodelujejo kot regulatorji v ključnih procesih, kot so celična delitev, transport veziklov in celična diferenciacija.

Povrnitev v prvotno stanje

Menjava GDP za GTP poteka počasi, katalizirajo pa jo GEF faktorji (guanosine nucleotide-exchange factors). G protein se sam inaktivira s hidrolizo vezanega GTP do GDP, kar pomeni, da imajo G proteini GTPazno aktivnost. GTPazna aktivnost se poveča zaradi delovanja GAP proteinov (GTPase activator protein). GAP proteini odločajo, kako dolgo naj bo stikalo ″prižgano″, saj prispevajo pomemben argininski ostanek, ki sega v aktivno mesto G proteina, kjer je uravnavana GTPazna aktivnost. Ta argininski ostanek je pomemben pri katalizi. Če bi bil G protein stalno aktiviran, bi to privedlo do raznih bolezni, npr. nekaterih oblik raka.