LncRNA-ključni dejavnik pri vplivu telesne aktivnosti na razvoj raka

UVOD

Rak že desetletja velja za eno najbolj pogostih bolezni in je zadnja leta tudi eden izmed vodilnih vzrokov za smrt. Leta 2022 je za rakom zbolelo kar 20 milijonov ljudi, od katerih je 9 milijon zaradi te smrtonosne bolezni izgubilo življenje. Veliko dosedanjih raziskav na področju raka, je prišlo do zaključka, da je redna telesna dejavnost ena izmed najučinkovitejših načinov za preprečevanje raka. Raziskovalci so ugotovili, da lahko redna telesna aktivnost (od 75 do 150 min na teden) upočasni rast tumorjev za kar 67%. Potrebno je omeniti, da ta lahko le zmanjša tveganje za nastanek raka, vendar ne more popolnoma odpraviti že obstoječih tumorjev. Prav tako se vse vrste raka ne odzivajo enako na fizično dejavnost, pri raku na prsih in debelem črevesu je ta bolj učinkovita, pri drugih vrstah malo manj. S telesno vadbo je povezana lncRNA. Ta deluje kot nekakšen dvorezen meč, saj poleg tega, da igra pomembno vlogo pri preprečevanju razvoja raka oz. upočasnitvi njegovega napredovanja, lahko njegov razvoj tudi inducira.[1]

DISKUSIJA

LncRNA

LncRNA je nekodirajoča RNA z več kot 200 nukleotidi, ki se nahaja v celičnem jedru in citoplazmi. LncRNA se kot druge nekodirajoče RNA prepiše na podoben način kot mRNA z RNA polimerazo II s tem, da ne zapisuje za noben protein, pri procesiranju pa sodelujejo encimi RNaze P in snoRNP delci. Sprva so mislili, da je ta v celici nekakšen odpadek,brez signifikantne funkcije. Izkazalo pa se je, da ima pomembno vlogo pri diferenciaciji celic, celičnem transportu, regulaciji celičnega cikla, translaciji,posttranslacijskih modifikacijah kromatina, apopotozi,pojavu raznih bolezni. Lahko pa tudi regulira ekspresijo genov, npr. veže se na mikro RNA in jim tako onemogoči da bi interagirale z mRNA.[1]

DELITEV lncRNA

Kot je bilo omenjeno prej lahko lncRNA bodisi spodbuja razvoj raka bodisi ga zavira. Lahko rečemo, da ima hkrati vlogi onkogenov in tumorsupresorskih genov. LncRNA lahko delimo v več kategorij. Glede na to kje se na genomu nahaja gen za lncRNA v primerjavi z geni, ki kodirajo protein jih delimo na: dvosmerne(Bidirectional), smerne(sense),antismerne(antisense),intronske in intergenske. LncRNA lahko delimo tudi glede na lokacijo v celici na jedrno, citoplazemsko in mitohondrijsko. [1]

VLOGA lncRNA PRI RAKU

Rakave celice imajo sposobnost, da se nekontrolirano delijo, sposobne so blokirati apoptozo, namesto celičnega dihanja vršijo glikolizo, kar imenujemo Warburgov efekt, imajo aktivne telomeraze ter najpomembnejše imajo sposobnost, da se izogibajo imunskemu sistemu npr. T celicam, protitelesom… Pri tem ima glavno vlogo lncRNA, ki lahko modificira način na katerega se imunski sistem odzove na rakave celice. [1] Primer je Lnc-EGFR mehanizem v rakavih celicah v jetrih. EGFR je receptor na površini celice, ki po vezavi liganda sproži signalno kaskado, ki aktivira prolifercaijo celic, migracijo… Lnc-EGFR sproži ekspresijo in aktivacijo EGFR, ta pa sproži imunski sistem, ki vodi do sinteze Treg celic. To so celice, ki zavirajo druge imunske celice npr. T celice, makrofage, B celice… in s tem tumorju omogočajo nemoteno rast in metastazo.[5] LncRNA SAMMSON se specifično izraža v celicah melanoma. Večji del te lncRNA se nahaja v citoplazmi blizu mitohondrijev. Za normalno delovanje mitohondrija je ključen p32 protein, ki se nahaja v mitohondrijskem matriksu in pomembno vpliva na produkcijo ATP. Zaradi nekontrolirane delitve, rakave celice porabljajo velike količine energije, za kar potrebujejo veliko p32 proteina. SAMMSON se v citoplazmi veže na p32 in omogoča njegov vnos v mitohondrijski matriks. [2] HIF1 je transkripcijski faktor, ki uravnava Warburgov efekt. Najverjetneje HIF1- podenota regulira aktivacijo različnih genov, ki so povezani z glikolizo. Pogosto deluje skupaj z lncHIFCAR in LINK-A, ki omogoča njegovo fosofrilacijo in obstojnost. [3],[1] P53 je tumorsupresorski protein, s katerim sta povezani lncRNA MEG3 in lncRNA DINO. lncRNA MEG3 aktivira p53, ta pa lahko spodbudi transkripcijo lncRNA DINO, ki sproži signalno kaskado, ki vodi v aktivacijo DNA popravljalnih mehanizmov.[5] Podobno vlogo imata CUPID1 in CUPID2 pri raku na prsih in lncRNA HOTAIR pri raku na jetrih in trebušni slinavki.[1]

VLOGA lncRNA PRI TELESNI AKTIVNOST

Ugotovili so, da se pri HIIT (visoko intenzivnem intervalnem treningu) in treningu vzdržljivosti poveča ekspresija lcnRNA H19. Ta naj bi regulirala vnos glukoze v celice z vezavo na Let-7 (mikro RNA) in aktivacijo AMPK v skeletnih mišicah. Ugotovili so, da se je ekspresija H19 pri miših hranjenih z maščobami zmanjšala, povečal pa se pojav diabetesa tipa 2. Po HIIT se je v celicah miši z diabetesom dvignil nivo glukoze, najverjetneje zaradi povečane koncentracije H19. [1] LncRNA H19 je ključna za proizvajanje ATP v mišicah, saj so ugotovili, da utišanje gena zanjo vodi v zmanjšanje števila mitohondrijev in zmanjša delovanje encimov, ključnih v procesu oksidativne fosforilacije (sukcinat dehidrogenaze, laktat dehidrogenaze…).[1] LINCMD1 je še ena lncRNA, ki ima vpliv v mišicah. Ta namreč z vezavo na mikro RNA miR-133 in miR-135 omogoča diferenciacijo mišičnih celic iz prekurzorskih mioblastov. Ekspresija te lncRNA je pri posameznikih z Duchennovo mišično distrofijo zmanjšana.[1] LncRNA CYTOR v mišjih mioblastih spodbuja tvorbo mišičnih vlaken tipa 2. S starostjo se koncentracija lncRNA CYTOR zmanjšuje, torej je teh mišičnih vlaken vse manj. Z metodo CRISPR je raziskovalcem uspelo ta proces obrniti. Zaključili so, da lncRNA CYTOR regulira količino miozina tipa II v celicah z vezavo na transkripcijski faktor Tead1. [4] Na ekspresijo LncRNA pri telesni dejavnosti vpliva več faktorjev. Prvi je encim AMPK, ki s fosforilacijo vpliva na povečano proizvodnje energije v celici in kot je bilo omenjeno že prej regulira izražanje H19. Drugi je PGC-1α. To je transkripcijski koaktivator, ki z vezavo na transkripcijske faktorje regulira izražanje genov. V skeletnih mišicah se veže na transkripcijska faktorja NRF1 in ERRα in tako regulira ekspresijo lncRNA. Tretji faktor pa so epigenetske modifikacije npr. acetilacija na promotorju lncRNA poveča njeno transkripcijo.[1]

ALI LAHKO TELESNA AKTIVNOST ZAVIRA RAZVOJ RAKA PREKO lncRNA?

Izražanje lncRNA je odvisno od številnih faktorjev in je zato precej dinamično. Nivoji nekaterih lncRNA se precej povečajo pri raku in telesni aktivnosti, drugih pa le pri enem od teh. Povezava med lncRNA in vplivom njenega izražanja na telo je izredno kompleksna. Npr. po eni strani lahko H19 lncRNA spodbudi proliferacijo celic, kar lahko vodi v pojav raka, po drugi pa pri telesni aktivnosti spodbuja rast in regeneracijo mišic.[1]. Tako pri raku kot pri telesni aktivnosti prihaja v celicah do podobnih potreb (signalnih poti). Rakave celice se nekontrolirano delijo in rastejo, zato pa potrebujejo veliko metabolitov, kar lahko vodi v stres in povečano produkcijo lncRNA. Podobno velja za mišične celice med fizično aktivnostjo. Pri raku se celice neprestano delijo, zato so koncentracije lncRNA konstantno visoke, nasprotno pa je pri vadbi to dogajanje kratkočasno.[1] Potrebno je omeniti, da lahko redna telesna dejavnost bistveno vpliva na epigenetske modifikacije na lncRNA od katerih je odvisna njena funkcija. Lahko vodijo v to, da ta spodbuja nekontrolirano rast celic in nastanke tumorjev ali pa imajo v telesu koristen učinek s tem, da spodbujajo normalno rast celic, imunski sistem, regeneracijo…[1]

ZAKLJUČEK

Kljub temu, da so mehanizmi delovanja lncRNA izredno kompleksni in še vedno niso popolnoma razumljeni je v znanstvenem svetu lncRNA precej aktualna in hitro razvijajoča se tema. V prihodnosti bi lahko pridobljeno znanje na tem področju pripomoglo k razvoju novih biomarkerjev za zgodnje odkrivanje raka ter k oblikovanju naprednih pristopov za preprečevanje te bolezni. Verjamem, da bo lncRNA predmet številnih raziskav, saj jo bomo z novimi znanji in izkušnjami, ki jih kot družba iz dneva v dan pridobivamo na področju znanosti in tehnologije, najverjetneje nekoč znali bolje razumeti in izkoristiti njen potencial.

VIRI

1. Liu Q. Role of exercise on the reduction of cancer development: a mechanistic review from the lncRNA point of view. Clin Exp Med. 2025 Mar 10;25(1):77. doi: 10.1007/s10238-025-01618-x. PMID: 40063304; PMCID: PMC11893680.

2. Melanoma Addiction to the Long Non-Coding RNA SAMMSON. Qiagen. Dostopno na: https://www.qiagen.com/us/knowledge-and-support/knowledge-hub/technology-and-research/lna-technology/lna-application-stories/melanoma-addiction-to-the-long-non-coding-rna-sammson [Citirano 14.4.2025]

3. AUTHOR=Sharma Abhilasha , Sinha Sonam , Shrivastava Neeta ,TITLE=Therapeutic Targeting Hypoxia-Inducible Factor (HIF-1) in Cancer: Cutting Gordian Knot of Cancer Cell Metabolism,JOURNAL=Frontiers in Genetics,VOLUME=Volume 13 – 2022,YEAR=2022,URL=https://www.frontiersin.org/journals/genetics/articles/10.3389/fgene.2022.849040,DOI=10.3389/fgene.2022.849040,ISSN=1664-8021

4. T, Pattawaran P, Benegiamo G, Salonen M, Schneider BL, Lahti J, Eriksson JG, Barrès R, Wisløff U, Moreira JBN, Auwerx J. The exercise-induced long noncoding RNA CYTOR promotes fast-twitch myogenesis in aging. Sci Transl Med. 2021 Dec 8;13(623):eabc7367. doi: 10.1126/scitranslmed.abc7367. Epub 2021 Dec 8. PMID: 34878822.

5. Jiang MC, Ni JJ, Cui WY, Wang BY, Zhuo W. Emerging roles of lncRNA in cancer and therapeutic opportunities. Am J Cancer Res. 2019 Jul 1;9(7):1354-1366. PMID: 31392074; PMCID: PMC6682721.