Ksenobiotiki in epigenetske spremembe: Difference between revisions
Alenka Mikuž (talk | contribs) No edit summary |
|||
| (96 intermediate revisions by 3 users not shown) | |||
| Line 1: | Line 1: | ||
Kar nekaj okoljskih faktorjev je povezanih z abnormalnimi epigenetskimi spremembami, ki so jih odkrili z eksperimenti in epidemiološkimi raziskavami. Določeni epigenetski mehanizmi so se razvili zaradi izpostavljenosti toksinom in določenim kemikalijam. Ne glede nato, da je v zadnjem času veliko študij v povezavi z epigenetskimi spremembami, še vedno ni jasno delovanje nekaterih mehanizmov. | Kar nekaj okoljskih faktorjev je povezanih z abnormalnimi epigenetskimi spremembami, ki so jih odkrili z eksperimenti in epidemiološkimi raziskavami. Določeni epigenetski mehanizmi so se razvili zaradi izpostavljenosti toksinom in določenim kemikalijam. Ne glede nato, da je v zadnjem času veliko študij v povezavi z epigenetskimi spremembami, še vedno ni jasno delovanje nekaterih mehanizmov. Razlog je, da so epigenetske spremembe majhne, skoncentrirane na določenih mestih in se lahko razvijejo čez določen čas, kar pa zaplete določanje vzroka oziroma povzročitelja spremembe. | ||
===KSENOBIOTIKI=== | ===KSENOBIOTIKI=== | ||
| Line 5: | Line 5: | ||
---- | ---- | ||
Ksenobiotiki so kemijske spojine, ki jih je sintetiziral človek, organizmom pa so le-ti tuji. Med ksenobiotike spadajo pesticidi, prehranski dodatki, zdravila in industrijski polutanti. Najdemo jih v hrani, embalaži, v zraku, vodi, kozmetičnih sredstvih, čistilih,… Večina ksenobiotikov je slabo topnih v vodi, saj gre predvsem za organske spojine. Ksenobiotiki se akumulirajo predvsem v maščevju, lahko tudi v možganih. So vzrok za različna kronična obolenja kot so migrena, kronična utrujenost, slabost, rak, nevrodegenerativne bolezni. | [http://en.wikipedia.org/wiki/Xenobiotic Ksenobiotiki] so kemijske spojine, ki jih je sintetiziral človek, organizmom pa so le-ti tuji. Med ksenobiotike spadajo pesticidi, prehranski dodatki, zdravila in industrijski polutanti. Najdemo jih v hrani, embalaži, v zraku, vodi, kozmetičnih sredstvih, čistilih,… Večina ksenobiotikov je slabo topnih v vodi, saj gre predvsem za organske spojine. Ksenobiotiki se akumulirajo predvsem v maščevju, lahko tudi v možganih. So vzrok za različna kronična obolenja kot so migrena, kronična utrujenost, slabost, rak, nevrodegenerativne bolezni. | ||
V telo najpogosteje preidejo skozi prebavni trakt, lahko tudi skozi respiratorni sistem, kožo ali sluznico. Iz telesa se jih največ izloči z ureo (sečnino), z znojem in z izdihanim zrakom. Skozi celično membrano prehajajo le nepolarne spojine, zato ledvice učinkovito izločajo le vodotopne spojine, snovi, ki pa niso topne vodi pa se v obliki primarnega urina reabsorbirajo nazaj v krvni obtok. Če bi želeli, da se ksenobiotiki popolnoma izločijo iz telesa, bi morali le-ti biti polarni. Ksenobiotiki, ki vstopijo v krvni obtok iz prebavnega trakta, pridejo po portalni veni | V telo najpogosteje preidejo skozi prebavni trakt, lahko tudi skozi respiratorni sistem, kožo ali sluznico. Iz telesa se jih največ izloči z [http://www.wisegeek.com/what-is-urea.htm ureo] (sečnino), z znojem in z izdihanim zrakom. Skozi celično membrano prehajajo le nepolarne spojine, zato ledvice učinkovito izločajo le vodotopne spojine, snovi, ki pa niso topne v vodi pa se v obliki primarnega urina reabsorbirajo nazaj v krvni obtok. Če bi želeli, da se ksenobiotiki popolnoma izločijo iz telesa, bi morali le-ti biti polarni. Ksenobiotiki, ki vstopijo v krvni obtok iz prebavnega trakta, pridejo po portalni veni v jetra, kjer se pretvorijo v bolj polarno obliko. | ||
===PREGLED EPIGENETSKIH MEHANIZMOV=== | ===PREGLED EPIGENETSKIH MEHANIZMOV=== | ||
| Line 13: | Line 13: | ||
---- | ---- | ||
Epigenetika je študija v epigenetskih spremembah v izražanju genov, ki se pojavijo brez sprememb v DNA zaporedju. Vključuje številne mehanizme, kot so metilacija DNA, modifikacije histonov in ekspresija miRNA. Mehanizmi so fleksibilni genomski parametri, ki lahko spremenijo funkcijo genoma pod vplivom ksenobiotikov, le-ti pa se prenašajo iz generacije v generacijo. | Epigenetika je študija v epigenetskih spremembah v izražanju genov, ki se pojavijo brez sprememb v DNA zaporedju. Vključuje številne mehanizme, kot so [http://www.youtube.com/watch?v=eYrQ0EhVCYA&playnext=1&list=PL3B8541297CE1712D metilacija DNA, modifikacije histonov] in ekspresija miRNA. Mehanizmi so fleksibilni genomski parametri, ki lahko spremenijo funkcijo genoma pod vplivom ksenobiotikov, le-ti pa se prenašajo iz generacije v generacijo. | ||
==== Metilacija DNA ==== | ==== Metilacija DNA ==== | ||
Od vseh epigenetskih mehanizmov, je še najbolje | Od vseh epigenetskih mehanizmov, je še najbolje raziskana [http://en.wikipedia.org/wiki/DNA_methylation metilacija DNA]. Metilna skupina se doda na peti ogljik citozina v [http://en.wikipedia.org/wiki/CpG_site CpG dinukleotidu]. CpG dinukleotid je redko prisoten v genomu sesalcev in še takrat v metilirani obliki. Kjer se pa regije genskega promotorja prekrivajo s CpG regijo, je le-ta v nemetilirani obliki. Metilacija citozina ima regulacijsko vlogo. Metilna skupina 5-metilcitozina inhibira transkripcijo vezavnih proteinov in utiša gen. Metilacija DNA deluje kot umestitveno mesto za vezavne proteine, ki uravnavajo druge kromatinske preoblikovalne proteine. Sprememba metilacije na teh mestih je tako prepoznana. Tako hipermetilacija kot hipometilacija DNA sta lahko posledici izpostavljanja eksogenim kemikalijam. Za nekatere gene že zelo majhna sprememba v metilaciji DNA na nekaterih mestih CpG rahlo spremeni gensko izražanje in poveča dovzetnost za bolezni. DNA metilacija je katalizirana z družino DNA metiltransferaznih encimov (DNMT). Pri sesalcih obstajajo trije znani encimi: DNMT1, DNMT3A in DNMT3B. | ||
DNA metilacija je katalizirana z družino DNA metiltransferaznih encimov (DNMT). Pri sesalcih obstajajo trije znani encimi: DNMT1, DNMT3A in DNMT3B. | |||
==== Modifikacije histonov ==== | ==== Modifikacije histonov ==== | ||
Histoni so globularni proteini, ki skupaj z DNA tvorijo | [http://www.youtube.com/watch?v=h4aJzcoIhfQ&feature=related Histoni] so globularni proteini, ki skupaj z DNA tvorijo strukturne enote kromatina imenovane nukleosomi. Ti proteini vplivajo na kondenzacijo kromatina med fazo prepisovanja genov. Lahko so modificirani z [http://www.youtube.com/watch?v=yQ-GvPJH8T4&feature=related acetilacijo], metilacijo, fostorilacijo, glikozilacijo, sumolacijo ali ADP ribozilacijo. Najpogostejši modifikaciji sta acetilacija in metilacija lizinskih ostankov v amino koncu H3 in H4. Metilacija histonov je povezana z represijo ali aktivacijo transktripcije, ta pa je odvisna od lokacije lizinskih ostankov. | ||
==== Ekspresija miRNA ==== | ==== Ekspresija miRNA ==== | ||
miRNA je enoverižna ribonukleinska kislina sestavljena iz 21 so 23 nukleotidov. Zrela miRNA je delno komplementarna eni ali večim mRNA molekulam. Glavna funkcija miRNA v povezavi z mRNA je zmanjševanje ekspresije genov. | [http://www.youtube.com/watch?v=_-9pROnSD-A miRNA] je enoverižna ribonukleinska kislina sestavljena iz 21 so 23 nukleotidov. Zrela miRNA je delno komplementarna eni ali večim mRNA molekulam. Glavna funkcija [http://www.google.com/imgres?imgurl=http://2.bp.blogspot.com/_QpsYVZ9l72g/S_znGzykzWI/AAAAAAAAAGQ/a6aLpHnKXvs/s1600/MicroRna%2Bprocessing.gif&imgrefurl=http://immunotrends.blogspot.com/&usg=__XjZuRV52Bod1qhIvLPze3TF_EQ0=&h=338&w=400&sz=38&hl=sl&start=0&sig2=wbjzICGDNfHdkprfegvPAQ&zoom=1&tbnid=GF8BMzAYPNEUpM:&tbnh=121&tbnw=143&ei=YoqsTZHbMM-eOsLzgZQJ&prev=/images%3Fq%3Dmikro%2Brna%26um%3D1%26hl%3Dsl%26sa%3DN%26biw%3D1440%26bih%3D663%26tbm%3Disch&um=1&itbs=1&iact=hc&vpx=423&vpy=209&dur=18&hovh=206&hovw=244&tx=95&ty=105&oei=YoqsTZHbMM-eOsLzgZQJ&page=1&ndsp=34&ved=1t:429,r:11,s:0 miRNA v povezavi z mRNA] je zmanjševanje ekspresije genov. | ||
===EPIGENETIKA IN OKOLJE=== | ===EPIGENETIKA IN OKOLJE=== | ||
| Line 30: | Line 29: | ||
Epigenetika je temeljna za razumevanje molekulskega mehanizma okoljskih toksinov, prav tako kot napovedovanju tveganja ob izpostavljenosti okolju in individualno dovzetnost. | Epigenetika je temeljna za razumevanje molekulskega mehanizma okoljskih toksinov, prav tako kot napovedovanju tveganja ob izpostavljenosti okolju in individualno dovzetnost. | ||
Po podatkih svetovne zdravstvene organizacije WHO (World Health Organization) je več kot 13 milijonov smrti letno povzročenih zaradi okoljskih | Po podatkih svetovne zdravstvene organizacije [http://www.who.int/en/ WHO ](World Health Organization) je več kot 13 milijonov smrti letno povzročenih zaradi okoljskih dejavnikov in kar 24 % bolezni povzročenih zaradi izpostavljenosti okolju bi lahko preprečili. | ||
Med okoljske dejavnike štejemo tudi ksenobiotike. Mednje sodijo kovine, fitoestrogeni, | Med okoljske dejavnike štejemo tudi ksenobiotike. Mednje sodijo kovine, fitoestrogeni, policiklični aromatski ogljikovodiki, dioksinske spojine, polikloro bifenili, ftalati in pesticidi, motilci endokrinega sistema, RDX, bisfenol A,… | ||
Ljudje z genskimi polimorfizmi, kateri naredijo njihove celice manj sposobne za odgovor na oksidativni stres so bili spoznani za bolj dovzetne do kardiovaskularnih in respiratornih efektov zaradi onesnaženja zraka. To producira zdravstvene težave | Ljudje z genskimi polimorfizmi, kateri naredijo njihove celice manj sposobne za odgovor na oksidativni stres so bili spoznani za bolj dovzetne do kardiovaskularnih in respiratornih efektov zaradi onesnaženja zraka. To producira zdravstvene težave, še posebaj v tistih delih telesa, kjer se generira oksidativni stres. | ||
=== KOVINE=== | ===KOVINE=== | ||
---- | ---- | ||
Več študij je pokazalo povezavo z DNA metilacijo in okoljskimi kovinami, kot so nikelj, kadmij | Več študij je pokazalo povezavo z DNA metilacijo in okoljskimi kovinami, kot so nikelj, kadmij, živo srebro in še posebej arzen. | ||
==== Kadmij ==== | ==== Kadmij ==== | ||
Kadmij je rahlo bazična prehodna kovina. Je modrikasto | Kadmij je rahlo bazična dvovalentna prehodna kovina. Je [http://www.google.com/search?hl=sl&rlz=&=&q=kadmij&um=1&ie=UTF-8&tbm=isch&source=og&sa=N&tab=wi&biw=1440&bih=692 modrikasto bele barve] in je strupena. | ||
Je sestavni del baterij, televizorjev, najdeno pa ga tudi v PVC, kjer deluje kot stabilizator. Sodi med težke kovine in vpliva na DNA metilacijo. Znano je, da kadmij povzroči hipometilacjo DNA v jetrnih celicah po enem tednu izpostavljenosti. Po desetih tednih povzroči hipermetilacijo DNA jeternih celic. | |||
==== Nikelj ==== | ==== Nikelj ==== | ||
Nikelj v periodnem sistemu najdemo med prehodnimi elementi. Je srebrnkasto bela lesketajoča kovina. Ima feromagnetne lastnosti. Uporabljajo ga za prekrivanje manjših kovancev, saj prekriva medenino in železo. | Nikelj v periodnem sistemu najdemo med prehodnimi elementi. Je srebrnkasto bela lesketajoča kovina. Ima feromagnetne lastnosti. Uporabljajo ga za prekrivanje manjših kovancev, saj prekriva medenino in železo. | ||
Povezava niklja | Povezava niklja z zdravjem ljudi, ki so zboleli za rakom in kardiorespiratornimi boleznimi še dandanes ni pojasnjena. Znano je, da nikelj lahko zamenja magnezij pri DNA interakciji, povečani kondenzaciji kromatina in sprožanju de-novo DNA metilaciji. Vpliva lahko tudi na modifikacijo histonov. Izpostavljenost topnemu [http://en.wikipedia.org/wiki/Nickel%28II%29_chloride NiCl2] zmanjša atecilacijo histonov, poveča pa demetilacijo H3K9 in poveča monoubikvitinacijo H2A in H2B in vitro. | ||
Domnevajo, da vezava Ni2+ ionov omogoča sekundarno strukturo s stranskimi verigami N-terminalnega repa histona H4. | Domnevajo, da vezava Ni2+ ionov omogoča sekundarno strukturo s stranskimi verigami N-terminalnega repa histona H4. | ||
==== Krom ==== | ==== Krom ==== | ||
Krom sodi med prehodne kovine. Je sive sijoče barve in je trden | Krom sodi med prehodne kovine. Je [http://www.google.com/imgres?imgurl=http://www.9jcg.com/tutorials/mario_malagrino/chrome_material/chrome_material_01.jpg&imgrefurl=http://en.9jcg.com/comm_pages/blog_content-art-121.htm&usg=__ruLsMaShabh0dgxFRHOLiy-9rks=&h=472&w=630&sz=37&hl=sl&start=0&sig2=JSnycu0qAvhmrd0xoGmhtQ&zoom=1&tbnid=IVbh-mvXOOeSnM:&tbnh=168&tbnw=242&ei=8YSsTfTLK9DEtAaqyNCYBQ&prev=/images%3Fq%3Dchrome%26um%3D1%26hl%3Dsl%26sa%3DN%26biw%3D1440%26bih%3D692%26tbm%3Disch&um=1&itbs=1&iact=hc&vpx=641&vpy=319&dur=1810&hovh=194&hovw=259&tx=183&ty=62&oei=8YSsTfTLK9DEtAaqyNCYBQ&page=1&ndsp=17&ved=1t:429,r:8,s:0 sive sijoče barve] in je trden. Krom se težko spaja in je odporen proti koroziji ter potemnitvi. | ||
Krom je prisoten v telesu. Njegovo pomankanje povezujejo z zmanjševanjem glukozne tolerance, zvišano vsebnostjo trigliceridov in celotnega holesterola v krvi in zvišanimi vrednostmi krvnega sladkorja. To je še posebaj pomembno pri skupini ljudi kot so nosečnice, starejši ljudje, diabetiki in podhranjeni otroci. Koncentracija kroma v tkivu se zmanjšuje s starostjo. Naprej se pogosteje pojavlja pri starejših osebah glukozna intoleranca, diabetes, hiperlipidemija in arterioskleroza. Najverjetneje starejši organizem ni več sposoben sintetizirati zadosti GTF-ja iz razpoložljivega kroma. | |||
Epigenetski efekti kroma so še vedno zelo slabo pojasnjeni. | |||
==== | ==== Arzen ==== | ||
[http://en.wikipedia.org/wiki/Arsenic Arzen] je kovina in ima tri alotropne oblike, črno, rumeno in sivo. Med segrevanjem arzena se oksidira v arzenov oksid, ki spominja na vonj po česnu. Arzen in njegove spojine pa lahko tudi sublimirajo. Elementarni arzen se najde v dveh trdnih oblikah, rumeni in sivo-kovinski. V vodi je slabo topen in ni hlapljiv. | |||
Arzen v glavnem uporabljajo za krepitev zlitine bakra in zlasti svinca (npr. avtomobilske baterije). Arzen in njegove spojine se uporablja tudi v proizvodnji pesticidov, hebicidov in insekticidov. Kemijsko je podoben fosforju, zato ga delno nadomešča v biokemijskih reakcijah . Zaradi interakcij med ioni arzena in proteini je za človeka strupen. Velik problem je že pojav spojin arzena v pitni vodi. | |||
Človek je arzenu izpostavljen tako, da ga zaužije s hrano, z vdihovanjem ali preko kože. Izpostavljenost arzenu lahko povzroči marsikatere zdravstvene motnje, med njimi spremembe na koži, povečano količino belih in rdečih krvničk, raka, srčnožilne bolezni, poškodbe možganov. | |||
Izpostavljenost arzenu v maternici poveča umrljivost zaradi plučnega raka in bronhitisa v odraslem življenju. Pri eksperimentu z mišmi, ki so jih izpostavljali arzenu, so opazili povečano količino heptacelularnih karcinomov pri izpostavljenih potomcih, poleg tega pa tudi spremembo izražanja genov, ki sodelujejo pri celični proliferaciji, stresu in medceličnemu komuniciranju. Pri nosečih materah, ki so izpostavljene arzenu, lahko pride do epigenetskih sprememb v popkovnični krvi. Aktivira se omrežje poti z genom NF-kB (uravnava veliko genov, ki so odgovorni za apoptozo kot tudi vnetje, ki napreduje v tumor), posledično vnetje, celična proliferacija, stres in apoptoza. | |||
==== Živo srebro ==== | ==== Živo srebro ==== | ||
Živo srebro je edina kovina, ki je pri sobni temperaturi v tekočem agregatnem stanju. Ima tri oksidacijska stanja (elementarno, enovaletno in dvovalentno živo srebro). Organski obliki živega srebra (metil živo srebro – CH3Hg in dimetil živo srebro – (CH3)2Hg) nastaneta iz anorganske, kar se dogaja med tehnološkimi procesi v kemični industriji, lahko pa tudi spontano v naravi z metilacijo (mikroorganizmi) | [http://www.google.si/imgres?imgurl=http://blog.deborahblum.com/wp-content/uploads/2010/03/mercury_drops_large.jpg&imgrefurl=http://blog.deborahblum.com/%3Fp%3D154&usg=__7550YuGqAE0esZWYDZTcTtSJtVg=&h=480&w=508&sz=29&hl=sl&start=35&zoom=1&tbnid=VInhBxXBX9f-mM:&tbnh=160&tbnw=169&ei=Z2esTbrGHcaCOoLh9OYJ&prev=/search%3Fq%3Dmercury%26um%3D1%26hl%3Dsl%26biw%3D1366%26bih%3D667%26tbm%3Disch0%2C1226&um=1&itbs=1&iact=hc&vpx=307&vpy=162&dur=650&hovh=218&hovw=231&tx=153&ty=108&oei=Y2esTdPoJcXLtAb62OmoBw&page=3&ndsp=18&ved=1t:429,r:7,s:35&biw=1366&bih=667 Živo srebro] je edina kovina, ki je pri sobni temperaturi v tekočem agregatnem stanju. Ima tri oksidacijska stanja (elementarno, enovaletno in dvovalentno živo srebro). Organski obliki živega srebra (metil živo srebro – CH3Hg in dimetil živo srebro – (CH3)2Hg) nastaneta iz anorganske, kar se dogaja med tehnološkimi procesi v kemični industriji, lahko pa tudi spontano v naravi z metilacijo (mikroorganizmi). | ||
Različne oblike živega srebra se uporabljajo v merilnih instrumentih (termometri in barometri), pri izdelavi baterij, pri pridobivanju klora, zlata, v rudarstvu, v zobozdravstvu (izdelava plomb iz amalgama ) | Različne oblike živega srebra se uporabljajo v merilnih instrumentih (termometri in barometri), pri izdelavi baterij, pri pridobivanju klora, zlata, v rudarstvu, v zobozdravstvu (izdelava plomb iz [http://www.merriam-webster.com/dictionary/amalgam amalgama]) itd. Živo srebro so včasih uporabljali tudi za zdravljenje sifilisa, saj so menili, da učinkuje šele takrat, ko se razvijejo znaki zastrupitve. Kasneje so ga zamenjali za arzenske preparate (salvazan). | ||
Onesnaženost okolja povzroči | Onesnaženost okolja povzroči pretvorbo anorganskega živega srebra v organsko obliko, slednja pa posledično zastrupitev ljudi. Organski obliki sta slabo topni v vodi, dobro pa se topita v lipidih, zato se akumulirata predvsem v maščevju in tako vplivata na možgane in živčni sistem. | ||
Neželeni učinki živega srebra so insomnija, slabost, glavobol, izguba spomina in apetita, | Neželeni učinki živega srebra so insomnija, slabost, glavobol, izguba spomina in apetita, mravljinci v okončinah, motnje v hoji,… Najbolj občutljiv je zarodek, saj lahko metilirano živo srebro preide v placento in povzroči nepravilen razvoj žičevja. Dojenčki, ki uživajo materino mleko, ki vsebuje živo srebro lahko oslepijo, umsko zaostanejo, imajo onemogočen govor, nepravilno razvito živčevje in prebavni trakt ter poškodbe ledvic. | ||
=== | ===ONESNAŽEVANJE OKOLJA=== | ||
---- | ---- | ||
Izpostavljenost onesnaženemu zraku so povezovali z povečanim številom smrti zaradi kardiorespiratornih bolezni, prav tako pa tudi s tveganjem za obolelostjo | Izpostavljenost onesnaženemu zraku so povezovali z povečanim številom smrti zaradi kardiorespiratornih bolezni, prav tako pa tudi s tveganjem za obolelostjo za pljučnim rakom. | ||
Preiskovali so tudi v DNA metilaciji inducirane z manjšo vsebnostjo benzena v krvi pri zaposlenih na bencinskih črpalkah in prometnikih. | Preiskovali so tudi v DNA metilaciji inducirane z manjšo vsebnostjo benzena v krvi pri zaposlenih na bencinskih črpalkah in prometnikih. Visoka vsebnost benzena v krvi je povezana za obolelostjo za [http://novebiologije.wikia.com/wiki/Levkemija levkemijo]. | ||
==== Ftalati ==== | ==== Ftalati ==== | ||
Ftalati so kemijsko estri ftalne kisline in alifatskih alkoholov. Gre za hlapne tekočine, ki jih v industriji dodajajo plastičnim masam polimerov, da povečajo njihovo gibljivost. | |||
Za določanje ftalatov v živilih in drugih medijih se večinoma uporabljajo analitske tehnike tekočinske in plinske kromatografije v sklopu z različnimi detektorji, kot so masno - selektivni detektorji, spektrofotometri. | |||
[http://en.wikipedia.org/wiki/Bis%282-ethylhexyl%29_phthalate DEHP] (di-2-etilheksilftalat), [http://en.wikipedia.org/wiki/Dibutyl_phthalate DBP] (dibutilftalat) in [http://en.wikipedia.org/wiki/Benzyl_butyl_phthalate BBP] (butil benzil ftalat) so ftalati, ki so endokrini motilci zaradi njihovih antiandrogenih ali proestrogenih učinkov. Uporabljajo se za mehčanje polivinilklorida, prisotni pa so v lepilih, kmetijskih dodatkih, gradbenih materialih, osebnih predmetih, medicinskih pripomočkih, detergentih, otroških igračah, farmacevtskih izdelkih, prehrambenih proizvodih in v tekstilu. Izpostavljanje ftalatov je možno preko prehrane, vdihovanja ali vnosa v telo preko kože. | |||
Najbolj ranljive skupine za učinke ftalatov so nosečnice in dojenčki moškega spola. Izpostavljenost ftalatom med nosečnostjo privede do predčasnega poroda, veliko reproduktivnih in razvojnih motenj vključno z anogenitalno boleznijo pri novorojenih fantkih in nespuščenih modih, pri dekletih motnje v razvoju živčevja in zvišanju telesne teže v obdobju prvih 3 let življenja. Ftalati naj bi se na plod prenašali tudi preko placente, na dojenčka pa preko materinega mleka. Še več ga lahko dobijo preko plastičnih stekleničk, s katerimi jih hranimo, s kozmetiko za malčke in z igračami slabše kakovosti. Od leta 2005 se DEHP, DBP in BBP ne smejo uporabljati pri proizvodnji igrač in drugih otroških proizvodih. | |||
Izpostavljenost ftalatom dokazano moti funkcije številnih hormonov od reproduktivnih - testosterona, luteinizing hormona, folikl stimulirajočega hormona - pa do ščitničnih. Tako so hormonski motilci, ki poškodujejo ščitnico in imunski sistem. Poškodujejo tudi možgane in živčni sistem, pojavijo se lahko razne alergije. | |||
==== Bisfenol A ==== | |||
[http://en.wikipedia.org/wiki/Bisphenol_A Bisfenol A] (BPA) je organska molekula z dvema fenilnima skupinama. Je endokrini motilec in je prisoten v maščobnem tkivu. Uporablja se v produkciji plastike in smole, ki so v posodah za hrano in pijačo, zaviralcih ognja, zobozdravstvenih tesnilnih masah in pri recikliranju termalnega papirja. | |||
BPA je endokrini motilec, ki lahko oponaša telesu lastne hormone. Izpostavljenost BPA lahko povzroči nevrološke motnje, debelost in raka. Otroci so BPA izpostavljeni le preko prehrane, vendar pa je možno, da je BPA povezan z motnjami razmnoževanja pri ženskah in večji dovzetnosti za raka. Uporaba BPA za proizvodnjo otroških stekleničk je prepovedana v Evropski uniji in Kanadi. | |||
Pri podganah se je izpostavljenost BPA pokazala kot povečana incidenca interepitelijske [http://en.wikipedia.org/wiki/Neoplasm neoplazije] prostate, ki ji sledi podaljšano izpostavljanje estradiola in testosterona v odraslem življenju. Tkivo prostate je pokazalo spremembe v metilaciji kot rezultat estrogenega ali BPA izpostavljanja pri novorojenčku. Gen fosfodizertaze tipa 4 različice 4 (PDE4D4) je pokazal hipometilacijo 5'CpG regije in posledično do večjega izražanja PDE4D4 v prostati odraslega. To je pokazalo, da je epigenom prostate trajno sprememnjen zaradi BPA in da epigenetske spremembe lahko s staranjem vodijo do raka prostate. | |||
==== Tobak ==== | |||
[http://sl.wikipedia.org/wiki/Tobak Tobak] je rod 60 vrst, v uporabi pa sta le dve, kmečki in navadni tobak. Sestavljajo ju podobne spojine, alkaloidi iz družine nikotinov, ki so strupeni. Tobak se uporablja za kajenje, žvečenje in njuhanje, pa tudi kot nadomestek za pesticide v biološki pridelavi hrane, nikotin je namreč učinkovit insekticid. V tobačnem dimu je poleg nikotina prisotnih še nekaj primesi, cianid, amonijak, piridin, žveplo, ogljikov monoksid in še ostali. | |||
Številne zdravstvene organizacije že leta skušajo s svojimi kampanijami ljudi odvajati od kajenja, saj ima veliko negativnih učinkov na človeško zdravje. Prezgodnje staranje, pljučni rak, srčne bolezni, kronične pljučne bolezni so le ene izmed njih. Pri pasivnem ali aktivnem kajenju matere, se je izpostavljenost tobaku na potomcu pokazala kot zmanjšana funkcija pljuč, večja dovzetnost za astmo, rak, debelost, sladkorna bolezen tipa II in nizka porodna teža, ki je povezana z srčno-žilnimi boleznimi, debelostjo in sladkorno boleznijo tipa II. | |||
Predporodno izpostavljanje materninemu kajenju so povezali z zmanjšano globalno metilacijo v enojedrnih krvnih celicah odraslih žensk. Globalna hipometilacija z regijo ali specifična genska hipermetilacija je bila že povezana z rakom. Globalna hipometilacija je rezultat kromosomske nestabilnosti in povečanja števila mutacij, medtem ko lahko promotor hipermetilacije utiša izražanje genov tumorja. Vse to se lahko prenese tudi na kasnejše generacije. Vnuk, katerega babica je kadila med svojo nosečnostjo, je bil bolj dovzeten za astmo, čeprav njegova mati ni nikoli kadila. Tveganje se je še povečalo, če sta kadili tako babica kot mati. | |||
==== Onesnaževanje zraka ==== | |||
Onesnaževanje zraka je proces sprostitve kemičnih substanc v atmosfero. Te kemične substance so v največji meri ogljikov monoksid, žveplov dioksid, klorofluorokarbon in dušikov oksid. Ustvarja jih človek z industrijo in uporabo motornih strojev. Fotokemične spojine in smog se kreirajo pri zgorevanju ogljikovodikov. | |||
Benzopiren in drugi [http://en.wikipedia.org/wiki/Polycyclic_aromatic_hydrocarbon PAH] so povezani z epigenetsko in genomsko toksičnostjo (poškodbe DNA, adukcija DNA, mutacije). Nekateri PAH podobni steroidnim hormonom veljajo za endokrine motilce. So topni lipidi v maščobnem tkivu in se prenašajo preko placente in preko popkovnične krvi v možganske pregrade zarodka. | |||
Izpostavljenost gorjenju fosilnih goriv pri zarodku povzroči nazadovanje v rasti, zaostajanje v razvoju, znižanje inteligenčnega kvocienta in vedenjske motnje. Vse skupaj so povezali z genomsko hipometilacijo pri belih krvničkah v popkovini, ki je znatno znižana pri zarodkih, ki so izpostavljeni onesnaževanju. Nivo globalne metilacije ostane enaka vse do zgodnjega otroštva. | |||
==== Benzen ==== | ==== Benzen ==== | ||
Benzen je aromatski ogljikovodik, ki je brezbarven. Je zelo vnetljiv in dobro raztaplja smole, maščobe, jod in naftalen. Pridobivamo ga iz premogovega katrana, nafte ali sintetično. Zaradi njegove karcinogenosti je njegova uporaba omejena. Uporablja se predvsem kot dodatek k gorivu (bencinu). | Benzen je [http://www.google.com/imgres?imgurl=http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/f/f2/Benzen_01.png&imgrefurl=http://sl.wikipedia.org/wiki/Slika:Benzen_01.png&usg=__MWdMHEZvEkfE_8OVeHfQOmNCtvs=&h=581&w=800&sz=109&hl=sl&start=0&sig2=C6zST9AcFEGkW_Er2Mt_mw&zoom=1&tbnid=SYLmEyT2HsWUoM:&tbnh=110&tbnw=151&ei=x4ysTa3tI4KEOrGbyJsJ&prev=/images%3Fq%3Dbenzen%26um%3D1%26hl%3Dsl%26sa%3DN%26biw%3D1440%26bih%3D663%26tbm%3Disch0%2C385&um=1&itbs=1&iact=hc&vpx=1012&vpy=112&dur=567&hovh=110&hovw=151&tx=112&ty=91&oei=x4ysTa3tI4KEOrGbyJsJ&page=1&ndsp=30&ved=1t:429,r:28,s:0&biw=1440&bih=663 aromatski ogljikovodik], ki je brezbarven. Je zelo vnetljiv in dobro raztaplja smole, maščobe, jod in naftalen. Pridobivamo ga iz premogovega katrana, nafte ali sintetično. Zaradi njegove karcinogenosti je njegova uporaba omejena. Uporablja se predvsem kot dodatek k gorivu (bencinu). [http://www.brezcenzure.si/si/articles/details/165/Rakotvorni+benzen+v+avtomobilih Benzen] z dihanjem prehaja v kosti in povzroča anemijo ter zmanjšuje število belih krvnih celic. | ||
Benzen iz zraka povezujejo z hipermetilacijo v p15 in hipometilacijo MAGE-1 (melanoma antigen-1), ki je rakov antigen. Ta spoznanja so pokazala, da izpostavljenost nizki koncentraciji benzena lahko inducira spremenjeno DNA metilacijo, kar pa sproži nenormalne epigenetske vzorce, najdene pri malignih celicah. | Benzen iz zraka povezujejo z hipermetilacijo v p15 in hipometilacijo MAGE-1 (melanoma antigen-1), ki je rakov antigen. Ta spoznanja so pokazala, da izpostavljenost nizki koncentraciji benzena lahko inducira spremenjeno DNA metilacijo, kar pa sproži nenormalne epigenetske vzorce, najdene pri malignih celicah. | ||
==== Heksa-1,3,5-trinitro-1,3,5-triazen (RDX) ==== | ==== Heksa-1,3,5-trinitro-1,3,5-triazen (RDX) ==== | ||
RDX je eksploziven [http://www.google.com/imgres?imgurl=http://1.bp.blogspot.com/_zhw7Ns2scr4/SQ7zU6npdjI/AAAAAAAAAH4/iXf7JH2m9EM/s320/RDX%2BCHEMISTRY.gif&imgrefurl=http://entertainingchemistry.blogspot.com/2008/11/chemistry-of-rdx.html&usg=__rkB9vWG57QqhfOLBwfA7vzQ1ftM=&h=234&w=320&sz=34&hl=sl&start=0&sig2=GmjtYI2d8EKfE4qfNLLi3A&zoom=1&tbnid=wUvzo0H07GaeeM:&tbnh=123&tbnw=168&ei=NIysTbDSJJCgOrOh6YwJ&prev=/images%3Fq%3Drdx%2Bchemical%26um%3D1%26hl%3Dsl%26biw%3D1440%26bih%3D663%26tbm%3Disch&um=1&itbs=1&iact=hc&vpx=1143&vpy=210&dur=259&hovh=187&hovw=256&tx=165&ty=69&oei=NIysTbDSJJCgOrOh6YwJ&page=1&ndsp=30&ved=1t:429,r:14,s:0 nitroamin], ki je široko zastopan v [http://www.globalsecurity.org/military/systems/munitions/explosives-nitramines.htm vojski] in industriji. Znan je tudi pod imenom T4. | |||
Je pogost okoljski pulant, ki je posledica vojaških in civilnih aktivnosti. Povezujejo ga z nevrotoksičnostjo, imunotoksičnosjo in povečanim tveganjem za obolelostjo za rakom. | |||
===MOTILCI ENDOKRINEGA SISTEMA=== | ===MOTILCI ENDOKRINEGA SISTEMA=== | ||
| Line 86: | Line 120: | ||
---- | ---- | ||
==== Endokrini sistem ==== | ==== Endokrini sistem ==== | ||
Endokrini sistem sestavljajo žleze, le-te pa izločajo hormone. Hormone izločajo endokrino v kri. Hormoni krožijo po telesu po krvožilnem sistemu in vplivajo na delovanje oddaljenih organov. Hormoni se vežejo na tarčne celice in spremenijo delovanje celic oziroma organov. Glavne žleze endokrinega sistema so hipotalamus, hipofiza, ščitnica, obščitnične žleze, Langerhansovi otočki trebušne slinavke, nadledvične žleze, testisi in ovariji, med nosečnostjo pa še posteljica. | [http://www.endocrinedisruption.com/endocrine.introduction.overview.php Endokrini sistem] sestavljajo žleze, le-te pa izločajo [http://www.wisegeek.com/what-are-hormones.htm hormone]. Hormone izločajo endokrino v kri. Hormoni krožijo po telesu po krvožilnem sistemu in vplivajo na delovanje oddaljenih organov. Hormoni se vežejo na tarčne celice in spremenijo delovanje celic oziroma organov. Glavne žleze endokrinega sistema so hipotalamus, hipofiza, ščitnica, obščitnične žleze, Langerhansovi otočki trebušne slinavke, nadledvične žleze, testisi in ovariji, med nosečnostjo pa še posteljica. | ||
Motnja endokrinega sistema je posledica delovanja endokrinega motilca. Ti motilci so eksogena substanca ali mešanica substanc, ki spremenijo delovanje endokrinega sistema, kar sproži različne učinke na organizmu pri določeni stopnji izpostavljenosti. Večina le-teh vpliva na reproduktivne organe, lahko tudi na vse organe, edini pogoj pa je, da imajo ti organi receptorje zanje. Ti organi so jetra, ledvice, centralni živčni sistem, imunski sistem, kosti. | |||
==== Mehanizmi | ==== Mehanizmi motilcev endokrinega sistema ==== | ||
Poznamo več mehanizmov | Poznamo več mehanizmov motilcev, ki negativno delujejo na endokrini sistem kot so interakcije s hormoni, interakcije na nivoju receptorjev in blokada receptorjev. | ||
* Interakcije s hormoni: ksenobiotiki vplivajo na sintezo hormonov. Sem vključujemo sproščanje, transport, metabolizem, izločanje in učinkovanje hormonov. | * Interakcije s hormoni: ksenobiotiki vplivajo na sintezo hormonov. Sem vključujemo sproščanje, transport, metabolizem, izločanje in učinkovanje hormonov. | ||
* Interakcije na nivoju receptorjev: to so snovi, ki se vežejo na estrogenske receptorje in so kompetitivni antagonisti ali delni agonisti naravnega hormona. Sem spadajo fitoestrogeni (kumestrol, diadzein, genistein), zdravila (etinil, estradiol, tamoksifen) in industrijske snovi (DTT, p-nonilfenon, | * Interakcije na nivoju receptorjev: to so snovi, ki se vežejo na estrogenske receptorje in so kompetitivni antagonisti ali delni agonisti naravnega hormona. Sem spadajo fitoestrogeni (kumestrol, diadzein, genistein), zdravila (etinil, [http://wiki.fkkt.uni-lj.si/index.php/Estradiol estradiol], tamoksifen) in industrijske snovi (DTT, p-nonilfenon, bisfenol A) | ||
* Blokada receptorjev: ksenobiotiki, ki se vežejo na androgenske receptorje in jih blokirajo. Sem spadajo metabolit DTT (vinclozolinski metabolit). | * Blokada receptorjev: ksenobiotiki, ki se vežejo na androgenske receptorje in jih blokirajo. Sem spadajo metabolit DTT (vinclozolinski metabolit). | ||
Spremembe ali posledice zaradi endokrinih motilcev v naravi opažajo že desetletja. Posledice so disfunkcije in bolezni moških spolnih organov kot posledica substanc, katerih delovanje je podobno estrogenu (zdravila, estrogeni v kravjem mleku, industrijske kemikalije), kopičenje kemikalij v živalskih telesih in reproduktivne motnje teh živali (neoplojena jajca in manjši penisi pri aligatorjih po industrijski nesreči na Floridi, kjer je insekticid dikofol onesnažil jezero) ter več ženskih potomcev pri nekaterih vrstah rib, dvoživk in galebov, ki se prehranjujejo z njimi. | Spremembe ali posledice zaradi endokrinih motilcev v naravi opažajo že desetletja. Posledice so disfunkcije in bolezni moških spolnih organov kot posledica substanc, katerih delovanje je podobno estrogenu (zdravila, estrogeni v kravjem mleku, industrijske kemikalije), kopičenje kemikalij v živalskih telesih in reproduktivne motnje teh živali (neoplojena jajca in manjši penisi pri aligatorjih po industrijski nesreči na Floridi, kjer je insekticid dikofol onesnažil jezero) ter več ženskih potomcev pri nekaterih vrstah rib, [http://www.google.si/imgres?imgurl=http://3.bp.blogspot.com/_Gvv_MiJU5N4/TDcQw79usNI/AAAAAAAAAFI/SuPZ0OR6hZ4/s1600/amphibian.jpg&imgrefurl=http://faithnature.blogspot.com/&usg=__ljiyOfhKnfT-k-C0D6IcqCamtio=&h=333&w=500&sz=47&hl=sl&start=16&zoom=1&tbnid=TMSxmeoK1-DBtM:&tbnh=153&tbnw=203&ei=iG2sTdydKtGZOoKD0dkJ&prev=/search%3Fq%3Ddvo%25C5%25BEivke%26um%3D1%26hl%3Dsl%26sa%3DN%26rlz%3D1C1SKPL_enSI413%26biw%3D1366%26bih%3D667%26tbm%3Disch0%2C586&um=1&itbs=1&iact=hc&vpx=131&vpy=261&dur=1005&hovh=183&hovw=275&tx=149&ty=83&oei=d22sTZbBO4vRsgbG0JGdBw&page=2&ndsp=19&ved=1t:429,r:6,s:16&biw=1366&bih=667 dvoživk] in [http://www.google.si/imgres?imgurl=http://1.bp.blogspot.com/_6pwJiMjLAzs/SYNSwmMR4sI/AAAAAAAAAEA/EjkzBddDh0g/s400/galebi%2Bm.jpg&imgrefurl=http://dianaandelic.blogspot.com/2008/10/galebi-vrtec.html&usg=__HzJrekSH26M1R7UYTfppW-IAuSA=&h=273&w=400&sz=33&hl=sl&start=64&zoom=1&tbnid=fdye1f00uASnOM:&tbnh=159&tbnw=248&ei=Rm2sTfXWF9GfOtGGtd8J&prev=/search%3Fq%3Dgalebi%26um%3D1%26hl%3Dsl%26rlz%3D1C1SKPL_enSI413%26biw%3D1366%26bih%3D667%26tbm%3Disch0%2C1633&um=1&itbs=1&iact=hc&vpx=1061&vpy=153&dur=391&hovh=174&hovw=255&tx=159&ty=91&oei=PW2sTZC1EYnItAal7JiiBw&page=4&ndsp=17&ved=1t:429,r:4,s:64&biw=1366&bih=667 galebov], ki se prehranjujejo z njimi. | ||
Organizmi so v času razvoja zelo občutljivi na motnje v endokrinem sistemu, ki jih povzročijo kemikalije, le-te pa vplivajo na hormonsko aktivnost | Organizmi so v času razvoja zelo občutljivi na motnje v endokrinem sistemu, ki jih povzročijo kemikalije, le-te pa vplivajo na hormonsko aktivnost. | ||
==== Vrste endokrinih motilcev ==== | ==== Vrste endokrinih motilcev ==== | ||
| Line 108: | Line 142: | ||
Pri endokrinih motilcih ločimo naravni in umetni izvor. | Pri endokrinih motilcih ločimo naravni in umetni izvor. | ||
Naravnega izvora so fitoestrogeni. Ti so estrogenom podobne molekule, ki jih najdemo le v rastlinskem svetu. So nesteroidne molekule, ki se lahko vežejo na estrogenske receptorje. V telo jih vnesemo s hrano, prehajajo tudi placento, vsebuje jih lahko tudi materino mleko. Med fitoestrogene spadajo kumestani, derivat resorcinola ter za fiziološke učinke najpomembnejši lignani in izoflavonoidi. Veliko ga je v soji in njenih izdelkih, kjer najdemo | Naravnega izvora so [http://www.google.si/imgres?imgurl=http://nutrimenti.simplicissimus.it/files/2008/01/fito.jpg&imgrefurl=http://nutrimenti.simplicissimus.it/2008/02/07/la-genisteina/&usg=__9m2smbslm2Y6L7xjAtLkuphgxyc=&h=203&w=291&sz=18&hl=sl&start=0&zoom=1&tbnid=JcYCSiKzZtxi4M:&tbnh=125&tbnw=178&ei=tWusTaLoJI3LsgbuxKD7Bg&prev=/images%3Fq%3Dfitoestrogeni%26um%3D1%26hl%3Dsl%26sa%3DN%26rlz%3D1C1SKPL_enSI413%26biw%3D1366%26bih%3D667%26tbm%3Disch&um=1&itbs=1&iact=hc&vpx=142&vpy=89&dur=1546&hovh=162&hovw=232&tx=148&ty=88&oei=tWusTaLoJI3LsgbuxKD7Bg&page=1&ndsp=33&ved=1t:429,r:0,s:0 fitoestrogeni]. Ti so estrogenom podobne molekule, ki jih najdemo le v rastlinskem svetu. So nesteroidne molekule, ki se lahko vežejo na estrogenske receptorje. V telo jih vnesemo s hrano, prehajajo tudi placento, vsebuje jih lahko tudi materino mleko. Med fitoestrogene spadajo kumestani, derivat resorcinola ter za fiziološke učinke najpomembnejši lignani in izoflavonoidi. Veliko ga je v soji in njenih izdelkih, kjer najdemo izoflavon, danzidein in genistein. | ||
Med endokrine motilce spadajo tudi prehranski dodatki, npr. butiliran hidroksianizol, ki se uporablja kot antioksidanti ter pesticidi (DDT, ki se uporablja kot insekticid; pri ljudeh so ugotovili proestrogenske in antiandrogenske učinke ter povečano tveganje za raka dojke in lindan, ki je prav tako insekticid in ga ponekod v manjši meri uporabljajo za zatiranje mravelj in deluje na človeka spermatoksično). | Umetni endokrini motilci so lahko zaželeni ali ne. Sem spadajo dodatki k prehrani in [http://en.wikipedia.org/wiki/Pesticide pesticidi]. Poznamo kar nekaj industrijski endokrinih motilcev. To so ftalati, ki se uporabljajo široko v industriji umetnih mas, bisfenol A, ki se uporablja kot zaščita kovin in je zelo pomemben pri zobotehničnih posegih, uporablja pa se tudi kot notranja prevleka konzerv. Parabene najdemo v kozmetičnih preparatih kot konzervans in so estrogenski mimetiki. Umetni endokrini motilci so še alkilfenoli, PCB-ji in drugi. | ||
Med endokrine motilce spadajo tudi prehranski dodatki, npr. butiliran hidroksianizol, ki se uporablja kot antioksidanti ter pesticidi (DDT, ki se uporablja kot insekticid; pri ljudeh so ugotovili proestrogenske in antiandrogenske učinke ter povečano tveganje za raka dojke in lindan, ki je prav tako insekticid in ga ponekod v manjši meri uporabljajo za zatiranje mravelj in deluje na človeka spermatoksično) [4]. | |||
---- | ---- | ||
| Line 118: | Line 151: | ||
===VIRI IN LITERATURA=== | ===VIRI IN LITERATURA=== | ||
1. A. Baccarelli and V. Bollati. Epigenetics and environmental chemicals, Current opinion in pediatrics, 2009, str. 243-251 [12. april 2011] [http://journals.lww.com/co-pediatrics/Fulltext/2009/04000/Epigenetics_and_environmental_chemicals.14.aspx] | |||
2. Bollati V. et al. (2010, 105) Environmental epigenetics. Heredity, 105-112. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20179736] | |||
3. Bombail V. et al. (2004, 149) Perturbation of epigenetic status by toxicants. Toxicology Letters, 51-58. [http://www.unc.edu/courses/2008spring/envr/442/001/Bombail_2004.pdf] | |||
4. Endocrine disruption, TEDX – The endocrine disruption exchange [14. april 2011] [http://www.endocrinedisruption.com/home.php] | |||
5. F. Perera, J. Herbstman. Prenatal environmental exposures, epigenetics and disease. Reproductive Toxicology, 2011, str. 1-11 [18. april 20011] [http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6TC0-520J97V-1&_user=10&_coverDate=04%2F30%2F2011&_rdoc=1&_fmt=high&_orig=gateway&_origin=gateway&_sort=d&_docanchor=&view=c&_searchStrId=1722798980&_rerunOrigin=scholar.google&_acct=C000050221&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=f8f97326dcce8d0c789736fec41ac679&searchtype=a [5]] | |||
[[Category:SEM]] [[Category:BMB]] | [[Category:SEM]] [[Category:BMB]] | ||
Latest revision as of 10:08, 21 April 2011
Kar nekaj okoljskih faktorjev je povezanih z abnormalnimi epigenetskimi spremembami, ki so jih odkrili z eksperimenti in epidemiološkimi raziskavami. Določeni epigenetski mehanizmi so se razvili zaradi izpostavljenosti toksinom in določenim kemikalijam. Ne glede nato, da je v zadnjem času veliko študij v povezavi z epigenetskimi spremembami, še vedno ni jasno delovanje nekaterih mehanizmov. Razlog je, da so epigenetske spremembe majhne, skoncentrirane na določenih mestih in se lahko razvijejo čez določen čas, kar pa zaplete določanje vzroka oziroma povzročitelja spremembe.
KSENOBIOTIKI
Ksenobiotiki so kemijske spojine, ki jih je sintetiziral človek, organizmom pa so le-ti tuji. Med ksenobiotike spadajo pesticidi, prehranski dodatki, zdravila in industrijski polutanti. Najdemo jih v hrani, embalaži, v zraku, vodi, kozmetičnih sredstvih, čistilih,… Večina ksenobiotikov je slabo topnih v vodi, saj gre predvsem za organske spojine. Ksenobiotiki se akumulirajo predvsem v maščevju, lahko tudi v možganih. So vzrok za različna kronična obolenja kot so migrena, kronična utrujenost, slabost, rak, nevrodegenerativne bolezni.
V telo najpogosteje preidejo skozi prebavni trakt, lahko tudi skozi respiratorni sistem, kožo ali sluznico. Iz telesa se jih največ izloči z ureo (sečnino), z znojem in z izdihanim zrakom. Skozi celično membrano prehajajo le nepolarne spojine, zato ledvice učinkovito izločajo le vodotopne spojine, snovi, ki pa niso topne v vodi pa se v obliki primarnega urina reabsorbirajo nazaj v krvni obtok. Če bi želeli, da se ksenobiotiki popolnoma izločijo iz telesa, bi morali le-ti biti polarni. Ksenobiotiki, ki vstopijo v krvni obtok iz prebavnega trakta, pridejo po portalni veni v jetra, kjer se pretvorijo v bolj polarno obliko.
PREGLED EPIGENETSKIH MEHANIZMOV
Epigenetika je študija v epigenetskih spremembah v izražanju genov, ki se pojavijo brez sprememb v DNA zaporedju. Vključuje številne mehanizme, kot so metilacija DNA, modifikacije histonov in ekspresija miRNA. Mehanizmi so fleksibilni genomski parametri, ki lahko spremenijo funkcijo genoma pod vplivom ksenobiotikov, le-ti pa se prenašajo iz generacije v generacijo.
Metilacija DNA
Od vseh epigenetskih mehanizmov, je še najbolje raziskana metilacija DNA. Metilna skupina se doda na peti ogljik citozina v CpG dinukleotidu. CpG dinukleotid je redko prisoten v genomu sesalcev in še takrat v metilirani obliki. Kjer se pa regije genskega promotorja prekrivajo s CpG regijo, je le-ta v nemetilirani obliki. Metilacija citozina ima regulacijsko vlogo. Metilna skupina 5-metilcitozina inhibira transkripcijo vezavnih proteinov in utiša gen. Metilacija DNA deluje kot umestitveno mesto za vezavne proteine, ki uravnavajo druge kromatinske preoblikovalne proteine. Sprememba metilacije na teh mestih je tako prepoznana. Tako hipermetilacija kot hipometilacija DNA sta lahko posledici izpostavljanja eksogenim kemikalijam. Za nekatere gene že zelo majhna sprememba v metilaciji DNA na nekaterih mestih CpG rahlo spremeni gensko izražanje in poveča dovzetnost za bolezni. DNA metilacija je katalizirana z družino DNA metiltransferaznih encimov (DNMT). Pri sesalcih obstajajo trije znani encimi: DNMT1, DNMT3A in DNMT3B.
Modifikacije histonov
Histoni so globularni proteini, ki skupaj z DNA tvorijo strukturne enote kromatina imenovane nukleosomi. Ti proteini vplivajo na kondenzacijo kromatina med fazo prepisovanja genov. Lahko so modificirani z acetilacijo, metilacijo, fostorilacijo, glikozilacijo, sumolacijo ali ADP ribozilacijo. Najpogostejši modifikaciji sta acetilacija in metilacija lizinskih ostankov v amino koncu H3 in H4. Metilacija histonov je povezana z represijo ali aktivacijo transktripcije, ta pa je odvisna od lokacije lizinskih ostankov.
Ekspresija miRNA
miRNA je enoverižna ribonukleinska kislina sestavljena iz 21 so 23 nukleotidov. Zrela miRNA je delno komplementarna eni ali večim mRNA molekulam. Glavna funkcija miRNA v povezavi z mRNA je zmanjševanje ekspresije genov.
EPIGENETIKA IN OKOLJE
Epigenetika je temeljna za razumevanje molekulskega mehanizma okoljskih toksinov, prav tako kot napovedovanju tveganja ob izpostavljenosti okolju in individualno dovzetnost. Po podatkih svetovne zdravstvene organizacije WHO (World Health Organization) je več kot 13 milijonov smrti letno povzročenih zaradi okoljskih dejavnikov in kar 24 % bolezni povzročenih zaradi izpostavljenosti okolju bi lahko preprečili. Med okoljske dejavnike štejemo tudi ksenobiotike. Mednje sodijo kovine, fitoestrogeni, policiklični aromatski ogljikovodiki, dioksinske spojine, polikloro bifenili, ftalati in pesticidi, motilci endokrinega sistema, RDX, bisfenol A,… Ljudje z genskimi polimorfizmi, kateri naredijo njihove celice manj sposobne za odgovor na oksidativni stres so bili spoznani za bolj dovzetne do kardiovaskularnih in respiratornih efektov zaradi onesnaženja zraka. To producira zdravstvene težave, še posebaj v tistih delih telesa, kjer se generira oksidativni stres.
KOVINE
Več študij je pokazalo povezavo z DNA metilacijo in okoljskimi kovinami, kot so nikelj, kadmij, živo srebro in še posebej arzen.
Kadmij
Kadmij je rahlo bazična dvovalentna prehodna kovina. Je modrikasto bele barve in je strupena. Je sestavni del baterij, televizorjev, najdeno pa ga tudi v PVC, kjer deluje kot stabilizator. Sodi med težke kovine in vpliva na DNA metilacijo. Znano je, da kadmij povzroči hipometilacjo DNA v jetrnih celicah po enem tednu izpostavljenosti. Po desetih tednih povzroči hipermetilacijo DNA jeternih celic.
Nikelj
Nikelj v periodnem sistemu najdemo med prehodnimi elementi. Je srebrnkasto bela lesketajoča kovina. Ima feromagnetne lastnosti. Uporabljajo ga za prekrivanje manjših kovancev, saj prekriva medenino in železo. Povezava niklja z zdravjem ljudi, ki so zboleli za rakom in kardiorespiratornimi boleznimi še dandanes ni pojasnjena. Znano je, da nikelj lahko zamenja magnezij pri DNA interakciji, povečani kondenzaciji kromatina in sprožanju de-novo DNA metilaciji. Vpliva lahko tudi na modifikacijo histonov. Izpostavljenost topnemu NiCl2 zmanjša atecilacijo histonov, poveča pa demetilacijo H3K9 in poveča monoubikvitinacijo H2A in H2B in vitro. Domnevajo, da vezava Ni2+ ionov omogoča sekundarno strukturo s stranskimi verigami N-terminalnega repa histona H4.
Krom
Krom sodi med prehodne kovine. Je sive sijoče barve in je trden. Krom se težko spaja in je odporen proti koroziji ter potemnitvi. Krom je prisoten v telesu. Njegovo pomankanje povezujejo z zmanjševanjem glukozne tolerance, zvišano vsebnostjo trigliceridov in celotnega holesterola v krvi in zvišanimi vrednostmi krvnega sladkorja. To je še posebaj pomembno pri skupini ljudi kot so nosečnice, starejši ljudje, diabetiki in podhranjeni otroci. Koncentracija kroma v tkivu se zmanjšuje s starostjo. Naprej se pogosteje pojavlja pri starejših osebah glukozna intoleranca, diabetes, hiperlipidemija in arterioskleroza. Najverjetneje starejši organizem ni več sposoben sintetizirati zadosti GTF-ja iz razpoložljivega kroma. Epigenetski efekti kroma so še vedno zelo slabo pojasnjeni.
Arzen
Arzen je kovina in ima tri alotropne oblike, črno, rumeno in sivo. Med segrevanjem arzena se oksidira v arzenov oksid, ki spominja na vonj po česnu. Arzen in njegove spojine pa lahko tudi sublimirajo. Elementarni arzen se najde v dveh trdnih oblikah, rumeni in sivo-kovinski. V vodi je slabo topen in ni hlapljiv.
Arzen v glavnem uporabljajo za krepitev zlitine bakra in zlasti svinca (npr. avtomobilske baterije). Arzen in njegove spojine se uporablja tudi v proizvodnji pesticidov, hebicidov in insekticidov. Kemijsko je podoben fosforju, zato ga delno nadomešča v biokemijskih reakcijah . Zaradi interakcij med ioni arzena in proteini je za človeka strupen. Velik problem je že pojav spojin arzena v pitni vodi.
Človek je arzenu izpostavljen tako, da ga zaužije s hrano, z vdihovanjem ali preko kože. Izpostavljenost arzenu lahko povzroči marsikatere zdravstvene motnje, med njimi spremembe na koži, povečano količino belih in rdečih krvničk, raka, srčnožilne bolezni, poškodbe možganov.
Izpostavljenost arzenu v maternici poveča umrljivost zaradi plučnega raka in bronhitisa v odraslem življenju. Pri eksperimentu z mišmi, ki so jih izpostavljali arzenu, so opazili povečano količino heptacelularnih karcinomov pri izpostavljenih potomcih, poleg tega pa tudi spremembo izražanja genov, ki sodelujejo pri celični proliferaciji, stresu in medceličnemu komuniciranju. Pri nosečih materah, ki so izpostavljene arzenu, lahko pride do epigenetskih sprememb v popkovnični krvi. Aktivira se omrežje poti z genom NF-kB (uravnava veliko genov, ki so odgovorni za apoptozo kot tudi vnetje, ki napreduje v tumor), posledično vnetje, celična proliferacija, stres in apoptoza.
Živo srebro
Živo srebro je edina kovina, ki je pri sobni temperaturi v tekočem agregatnem stanju. Ima tri oksidacijska stanja (elementarno, enovaletno in dvovalentno živo srebro). Organski obliki živega srebra (metil živo srebro – CH3Hg in dimetil živo srebro – (CH3)2Hg) nastaneta iz anorganske, kar se dogaja med tehnološkimi procesi v kemični industriji, lahko pa tudi spontano v naravi z metilacijo (mikroorganizmi).
Različne oblike živega srebra se uporabljajo v merilnih instrumentih (termometri in barometri), pri izdelavi baterij, pri pridobivanju klora, zlata, v rudarstvu, v zobozdravstvu (izdelava plomb iz amalgama) itd. Živo srebro so včasih uporabljali tudi za zdravljenje sifilisa, saj so menili, da učinkuje šele takrat, ko se razvijejo znaki zastrupitve. Kasneje so ga zamenjali za arzenske preparate (salvazan).
Onesnaženost okolja povzroči pretvorbo anorganskega živega srebra v organsko obliko, slednja pa posledično zastrupitev ljudi. Organski obliki sta slabo topni v vodi, dobro pa se topita v lipidih, zato se akumulirata predvsem v maščevju in tako vplivata na možgane in živčni sistem.
Neželeni učinki živega srebra so insomnija, slabost, glavobol, izguba spomina in apetita, mravljinci v okončinah, motnje v hoji,… Najbolj občutljiv je zarodek, saj lahko metilirano živo srebro preide v placento in povzroči nepravilen razvoj žičevja. Dojenčki, ki uživajo materino mleko, ki vsebuje živo srebro lahko oslepijo, umsko zaostanejo, imajo onemogočen govor, nepravilno razvito živčevje in prebavni trakt ter poškodbe ledvic.
ONESNAŽEVANJE OKOLJA
Izpostavljenost onesnaženemu zraku so povezovali z povečanim številom smrti zaradi kardiorespiratornih bolezni, prav tako pa tudi s tveganjem za obolelostjo za pljučnim rakom. Preiskovali so tudi v DNA metilaciji inducirane z manjšo vsebnostjo benzena v krvi pri zaposlenih na bencinskih črpalkah in prometnikih. Visoka vsebnost benzena v krvi je povezana za obolelostjo za levkemijo.
Ftalati
Ftalati so kemijsko estri ftalne kisline in alifatskih alkoholov. Gre za hlapne tekočine, ki jih v industriji dodajajo plastičnim masam polimerov, da povečajo njihovo gibljivost.
Za določanje ftalatov v živilih in drugih medijih se večinoma uporabljajo analitske tehnike tekočinske in plinske kromatografije v sklopu z različnimi detektorji, kot so masno - selektivni detektorji, spektrofotometri.
DEHP (di-2-etilheksilftalat), DBP (dibutilftalat) in BBP (butil benzil ftalat) so ftalati, ki so endokrini motilci zaradi njihovih antiandrogenih ali proestrogenih učinkov. Uporabljajo se za mehčanje polivinilklorida, prisotni pa so v lepilih, kmetijskih dodatkih, gradbenih materialih, osebnih predmetih, medicinskih pripomočkih, detergentih, otroških igračah, farmacevtskih izdelkih, prehrambenih proizvodih in v tekstilu. Izpostavljanje ftalatov je možno preko prehrane, vdihovanja ali vnosa v telo preko kože.
Najbolj ranljive skupine za učinke ftalatov so nosečnice in dojenčki moškega spola. Izpostavljenost ftalatom med nosečnostjo privede do predčasnega poroda, veliko reproduktivnih in razvojnih motenj vključno z anogenitalno boleznijo pri novorojenih fantkih in nespuščenih modih, pri dekletih motnje v razvoju živčevja in zvišanju telesne teže v obdobju prvih 3 let življenja. Ftalati naj bi se na plod prenašali tudi preko placente, na dojenčka pa preko materinega mleka. Še več ga lahko dobijo preko plastičnih stekleničk, s katerimi jih hranimo, s kozmetiko za malčke in z igračami slabše kakovosti. Od leta 2005 se DEHP, DBP in BBP ne smejo uporabljati pri proizvodnji igrač in drugih otroških proizvodih. Izpostavljenost ftalatom dokazano moti funkcije številnih hormonov od reproduktivnih - testosterona, luteinizing hormona, folikl stimulirajočega hormona - pa do ščitničnih. Tako so hormonski motilci, ki poškodujejo ščitnico in imunski sistem. Poškodujejo tudi možgane in živčni sistem, pojavijo se lahko razne alergije.
Bisfenol A
Bisfenol A (BPA) je organska molekula z dvema fenilnima skupinama. Je endokrini motilec in je prisoten v maščobnem tkivu. Uporablja se v produkciji plastike in smole, ki so v posodah za hrano in pijačo, zaviralcih ognja, zobozdravstvenih tesnilnih masah in pri recikliranju termalnega papirja.
BPA je endokrini motilec, ki lahko oponaša telesu lastne hormone. Izpostavljenost BPA lahko povzroči nevrološke motnje, debelost in raka. Otroci so BPA izpostavljeni le preko prehrane, vendar pa je možno, da je BPA povezan z motnjami razmnoževanja pri ženskah in večji dovzetnosti za raka. Uporaba BPA za proizvodnjo otroških stekleničk je prepovedana v Evropski uniji in Kanadi.
Pri podganah se je izpostavljenost BPA pokazala kot povečana incidenca interepitelijske neoplazije prostate, ki ji sledi podaljšano izpostavljanje estradiola in testosterona v odraslem življenju. Tkivo prostate je pokazalo spremembe v metilaciji kot rezultat estrogenega ali BPA izpostavljanja pri novorojenčku. Gen fosfodizertaze tipa 4 različice 4 (PDE4D4) je pokazal hipometilacijo 5'CpG regije in posledično do večjega izražanja PDE4D4 v prostati odraslega. To je pokazalo, da je epigenom prostate trajno sprememnjen zaradi BPA in da epigenetske spremembe lahko s staranjem vodijo do raka prostate.
Tobak
Tobak je rod 60 vrst, v uporabi pa sta le dve, kmečki in navadni tobak. Sestavljajo ju podobne spojine, alkaloidi iz družine nikotinov, ki so strupeni. Tobak se uporablja za kajenje, žvečenje in njuhanje, pa tudi kot nadomestek za pesticide v biološki pridelavi hrane, nikotin je namreč učinkovit insekticid. V tobačnem dimu je poleg nikotina prisotnih še nekaj primesi, cianid, amonijak, piridin, žveplo, ogljikov monoksid in še ostali.
Številne zdravstvene organizacije že leta skušajo s svojimi kampanijami ljudi odvajati od kajenja, saj ima veliko negativnih učinkov na človeško zdravje. Prezgodnje staranje, pljučni rak, srčne bolezni, kronične pljučne bolezni so le ene izmed njih. Pri pasivnem ali aktivnem kajenju matere, se je izpostavljenost tobaku na potomcu pokazala kot zmanjšana funkcija pljuč, večja dovzetnost za astmo, rak, debelost, sladkorna bolezen tipa II in nizka porodna teža, ki je povezana z srčno-žilnimi boleznimi, debelostjo in sladkorno boleznijo tipa II.
Predporodno izpostavljanje materninemu kajenju so povezali z zmanjšano globalno metilacijo v enojedrnih krvnih celicah odraslih žensk. Globalna hipometilacija z regijo ali specifična genska hipermetilacija je bila že povezana z rakom. Globalna hipometilacija je rezultat kromosomske nestabilnosti in povečanja števila mutacij, medtem ko lahko promotor hipermetilacije utiša izražanje genov tumorja. Vse to se lahko prenese tudi na kasnejše generacije. Vnuk, katerega babica je kadila med svojo nosečnostjo, je bil bolj dovzeten za astmo, čeprav njegova mati ni nikoli kadila. Tveganje se je še povečalo, če sta kadili tako babica kot mati.
Onesnaževanje zraka
Onesnaževanje zraka je proces sprostitve kemičnih substanc v atmosfero. Te kemične substance so v največji meri ogljikov monoksid, žveplov dioksid, klorofluorokarbon in dušikov oksid. Ustvarja jih človek z industrijo in uporabo motornih strojev. Fotokemične spojine in smog se kreirajo pri zgorevanju ogljikovodikov.
Benzopiren in drugi PAH so povezani z epigenetsko in genomsko toksičnostjo (poškodbe DNA, adukcija DNA, mutacije). Nekateri PAH podobni steroidnim hormonom veljajo za endokrine motilce. So topni lipidi v maščobnem tkivu in se prenašajo preko placente in preko popkovnične krvi v možganske pregrade zarodka. Izpostavljenost gorjenju fosilnih goriv pri zarodku povzroči nazadovanje v rasti, zaostajanje v razvoju, znižanje inteligenčnega kvocienta in vedenjske motnje. Vse skupaj so povezali z genomsko hipometilacijo pri belih krvničkah v popkovini, ki je znatno znižana pri zarodkih, ki so izpostavljeni onesnaževanju. Nivo globalne metilacije ostane enaka vse do zgodnjega otroštva.
Benzen
Benzen je aromatski ogljikovodik, ki je brezbarven. Je zelo vnetljiv in dobro raztaplja smole, maščobe, jod in naftalen. Pridobivamo ga iz premogovega katrana, nafte ali sintetično. Zaradi njegove karcinogenosti je njegova uporaba omejena. Uporablja se predvsem kot dodatek k gorivu (bencinu). Benzen z dihanjem prehaja v kosti in povzroča anemijo ter zmanjšuje število belih krvnih celic.
Benzen iz zraka povezujejo z hipermetilacijo v p15 in hipometilacijo MAGE-1 (melanoma antigen-1), ki je rakov antigen. Ta spoznanja so pokazala, da izpostavljenost nizki koncentraciji benzena lahko inducira spremenjeno DNA metilacijo, kar pa sproži nenormalne epigenetske vzorce, najdene pri malignih celicah.
Heksa-1,3,5-trinitro-1,3,5-triazen (RDX)
RDX je eksploziven nitroamin, ki je široko zastopan v vojski in industriji. Znan je tudi pod imenom T4. Je pogost okoljski pulant, ki je posledica vojaških in civilnih aktivnosti. Povezujejo ga z nevrotoksičnostjo, imunotoksičnosjo in povečanim tveganjem za obolelostjo za rakom.
MOTILCI ENDOKRINEGA SISTEMA
Endokrini sistem
Endokrini sistem sestavljajo žleze, le-te pa izločajo hormone. Hormone izločajo endokrino v kri. Hormoni krožijo po telesu po krvožilnem sistemu in vplivajo na delovanje oddaljenih organov. Hormoni se vežejo na tarčne celice in spremenijo delovanje celic oziroma organov. Glavne žleze endokrinega sistema so hipotalamus, hipofiza, ščitnica, obščitnične žleze, Langerhansovi otočki trebušne slinavke, nadledvične žleze, testisi in ovariji, med nosečnostjo pa še posteljica.
Motnja endokrinega sistema je posledica delovanja endokrinega motilca. Ti motilci so eksogena substanca ali mešanica substanc, ki spremenijo delovanje endokrinega sistema, kar sproži različne učinke na organizmu pri določeni stopnji izpostavljenosti. Večina le-teh vpliva na reproduktivne organe, lahko tudi na vse organe, edini pogoj pa je, da imajo ti organi receptorje zanje. Ti organi so jetra, ledvice, centralni živčni sistem, imunski sistem, kosti.
Mehanizmi motilcev endokrinega sistema
Poznamo več mehanizmov motilcev, ki negativno delujejo na endokrini sistem kot so interakcije s hormoni, interakcije na nivoju receptorjev in blokada receptorjev.
- Interakcije s hormoni: ksenobiotiki vplivajo na sintezo hormonov. Sem vključujemo sproščanje, transport, metabolizem, izločanje in učinkovanje hormonov.
- Interakcije na nivoju receptorjev: to so snovi, ki se vežejo na estrogenske receptorje in so kompetitivni antagonisti ali delni agonisti naravnega hormona. Sem spadajo fitoestrogeni (kumestrol, diadzein, genistein), zdravila (etinil, estradiol, tamoksifen) in industrijske snovi (DTT, p-nonilfenon, bisfenol A)
- Blokada receptorjev: ksenobiotiki, ki se vežejo na androgenske receptorje in jih blokirajo. Sem spadajo metabolit DTT (vinclozolinski metabolit).
Spremembe ali posledice zaradi endokrinih motilcev v naravi opažajo že desetletja. Posledice so disfunkcije in bolezni moških spolnih organov kot posledica substanc, katerih delovanje je podobno estrogenu (zdravila, estrogeni v kravjem mleku, industrijske kemikalije), kopičenje kemikalij v živalskih telesih in reproduktivne motnje teh živali (neoplojena jajca in manjši penisi pri aligatorjih po industrijski nesreči na Floridi, kjer je insekticid dikofol onesnažil jezero) ter več ženskih potomcev pri nekaterih vrstah rib, dvoživk in galebov, ki se prehranjujejo z njimi.
Organizmi so v času razvoja zelo občutljivi na motnje v endokrinem sistemu, ki jih povzročijo kemikalije, le-te pa vplivajo na hormonsko aktivnost.
Vrste endokrinih motilcev
Na endokrine motnje smo najbolj občutljivi v času živahne delitve celic, izoblikovanja specializiranih funkcij, v času migracije celic in razvoju organov, saj so to procesi, ki so regulirani preko hormonov. Seveda pa so spremembe odvisne tudi od same izpostavljenosti osebka. Pri endokrinih motilcih ločimo naravni in umetni izvor.
Naravnega izvora so fitoestrogeni. Ti so estrogenom podobne molekule, ki jih najdemo le v rastlinskem svetu. So nesteroidne molekule, ki se lahko vežejo na estrogenske receptorje. V telo jih vnesemo s hrano, prehajajo tudi placento, vsebuje jih lahko tudi materino mleko. Med fitoestrogene spadajo kumestani, derivat resorcinola ter za fiziološke učinke najpomembnejši lignani in izoflavonoidi. Veliko ga je v soji in njenih izdelkih, kjer najdemo izoflavon, danzidein in genistein.
Umetni endokrini motilci so lahko zaželeni ali ne. Sem spadajo dodatki k prehrani in pesticidi. Poznamo kar nekaj industrijski endokrinih motilcev. To so ftalati, ki se uporabljajo široko v industriji umetnih mas, bisfenol A, ki se uporablja kot zaščita kovin in je zelo pomemben pri zobotehničnih posegih, uporablja pa se tudi kot notranja prevleka konzerv. Parabene najdemo v kozmetičnih preparatih kot konzervans in so estrogenski mimetiki. Umetni endokrini motilci so še alkilfenoli, PCB-ji in drugi. Med endokrine motilce spadajo tudi prehranski dodatki, npr. butiliran hidroksianizol, ki se uporablja kot antioksidanti ter pesticidi (DDT, ki se uporablja kot insekticid; pri ljudeh so ugotovili proestrogenske in antiandrogenske učinke ter povečano tveganje za raka dojke in lindan, ki je prav tako insekticid in ga ponekod v manjši meri uporabljajo za zatiranje mravelj in deluje na človeka spermatoksično) [4].
VIRI IN LITERATURA
1. A. Baccarelli and V. Bollati. Epigenetics and environmental chemicals, Current opinion in pediatrics, 2009, str. 243-251 [12. april 2011] [1]
2. Bollati V. et al. (2010, 105) Environmental epigenetics. Heredity, 105-112. [2]
3. Bombail V. et al. (2004, 149) Perturbation of epigenetic status by toxicants. Toxicology Letters, 51-58. [3]
4. Endocrine disruption, TEDX – The endocrine disruption exchange [14. april 2011] [4]
5. F. Perera, J. Herbstman. Prenatal environmental exposures, epigenetics and disease. Reproductive Toxicology, 2011, str. 1-11 [18. april 20011] [5]
