Značilnosti s kromosomom X povezanih genov

Uvod

Geni na kromosomu X sesalcev so pri samcih prisotni v eni kopiji, pri samicah pa v dveh. Živali, ki imajo XX samice in XY ali X0 samce, imajo pri vsakem spolu različne količine genov, ki so povezani s kromosomom X. Regulacija kromosoma X vključuje več mehanizmov, eden od teh pa je tudi inaktivacija X kromosoma (to je, utišanje enega X kromosoma pri samicah sesalcev v somatskih celicah). Inaktivacija kromosoma je naključna, zato so samice finozrnat mozaik celic, ki izražajo alel zapisan na enem od kromosomov. Vsi mehanizmi izenačijo izražanje genov, ki so povezani s kromosomom X, neuspešno izenačenje pa običajno vodi v smrt že v začetku razvoja.

Zahtevni mehanizmi vodijo v evolucijske in fizične razlike v izražanju genov med vrstami, spoloma, posamezniki, razvojnimi stopnjami, tkivi in tipi celic. X inaktivacija lahko odstrani spolne razlike zaradi izražanja genov povezanih s kromosomom X, ki jih povzročijo razlike v številu kopij gena. Pri nekaterih vrstah pa je v zgodnjem razvoju zakasnjena in nepopolna inaktivacija X kromosoma povzročila razlike v izražanju genov.

Da bi razumeli regulacijo in funkcijo kromosoma X, moramo najprej definirati gensko sestavo tega kromosoma.

Različni tipi s kromosomom X povezanih genov

S kromosomom X povezane gene lahko kategoriziramo na podlagi števila kopij gena, zgodovine evolucije, način zvišanja ravni X izražanja in status inaktivacije X kromosoma (XCI).

Število kopij

S kromosomom X povezani geni se delijo na gene z eno kopijo, z več kopijami (z najmanj dvema kopijama, ki nista prisotni na amplikonski regiji) in amplikonske gene (to so geni, ki so prisotni v segmentnih podvojitvah z več kot 10 kb po dolžini in si delijo več kot 99% enakih nukleotidov). Podobno kot avtosomni geni, tudi s kromosomom X povezani geni z eno kopijo in z več kopijami ne kažejo posebnega vzorca izražanja v testisih. Amplikonski s kromosomom X povezani geni pa se izražajo pretežno pri zarodnih celicah mod.

Zgodovina evolucije

»Stari« s kromosomom X povezani geni so tisti, ki jih najdemo na ortolognih avtosomih 1 in 4 piščanca, medtem ko so »novi«  tisti, ki so bili pridobljeni med evolucijo kromosoma X sesalca. Genska sestava X kromosoma višjih sesalcev je visoko ohranjena. Kartiranje genov na X kromosomu pri sesalcih v daljnem sorodstvu je pokazalo, da je le del kromosoma ohranjenega med višjimi sesalci in vrečarji (zadnji so se od višjih sesalcev »odcepili« 180 milijonov let nazaj). Daljša ročica in osrednja regija X kromosoma je ekvivalentna X kromosomu vrečarjev, kar pomeni da je ta del star vsaj 180 milijonov let. Ta regija je znana tudi kot ohranjena regija X kromosoma – XCR. Geni na kratki ročici pa so avtosomni pri vrečarjih, kar pomeni da se je ta regija dodala na spolne kromosome nekje od 130 do 80 milijonov let nazaj. Ta regija se imenuje dodana regija – XAR. Večino s kromosomom X povezanih genov z eno kopijo in več kopijami imamo ljudje in miši enake, medtem ko je bila večina s kromosomom X povezanih amplikonskih genov pridobljena neodvisno pri teh vrstah sesalcev.

Leta 2012 je bila objavljena analiza izražanja genov na kromosomu X v 6 različnih somatskih tkivih miši na podlagi spolov. Rezultati kažejo, da je X kromosom miši obogaten z geni, ki so pri samicah drugače izraženi, osiromašen pa z geni, ki so drugače izraženi pri samcih. Iz tega sklepamo, da se feminizacija, prav tako kot tudi de-maskulinizacija X kromosoma pojavi ob pogojih genskega izražanja v ne-razmnoževalnih tkivih. Pobeg X inaktivaciji je eden izmed glavnih mehanizmov, ki naj bi bili odgovorni za nadzor izražanja genov, ki so pri ženskah drugače izraženi. Pobeg je bil potrjen v primeru Tmem29, v katerem je bila uporabljena RNA-FISH analiza. Prav tako so odkrili, da že znani pobegli geni le delno obrazložijo preveliko zastopanje s kromosomom X povezanih genov, ki so pri samicah drugače izraženi, predvsem za tkivno-specifične gene.

Analiza starosti genov je pokazala, da so evolucijsko stari geni, ki so povezani s kromosomom X, pogosteje geni, ki se drugače izražajo pri samicah, kot pa mlajši geni. Kot zaključek analize pa je podano, da imajo njihovi rezultati vpliv na razumevanje regulacije in evolucije genov kromosoma X sesalcev.

Način zvišanja ravni X izražanja

Do sedaj sta bila opisana dva mehanizma zvišanja kromosoma X: s histon-acetiltransferaza KAT8 posredovan mehanizem za izboljšano iniciacijo transkripcije in mehanizem, ki poviša razpolovni čas RNA. Nekateri geni so bolj občutljivi na regulacijo KAT8, nekateri pa na regulacijo stabilnosti RNA. Geni, ki so povezani v mreže in velike proteinske komplekse so občutljivi za dozo.

XCI status

S kromosomom X povezani geni se ali izognejo ali pa doživijo XCI do različne stopnje. Geni, ki se izognejo XCI, so definirani kot tisti, ki kažejo več kot 10 % izražanja iz neaktivnega X alela v primerjavi z aktivnim. Pobegli geni se lahko izražajo izključno iz neaktivnega kromosoma X, na primer X inaktiven specifičen transkript (XIST). Nekateri pobegli geni so pripadniki X-Y genskega para s paralogom na Y kromosomu, ki ima lahko isto funkcijo kot X paralog. Drugi pobegli geni so svoj Y paralog izgubili ali pa se je ta razvil ločeno, večinoma za testise specifično funkcijo.

Geni značilni za samce

Kopičenje genov na X kromosomu sesalcev, ki so koristni za samce, razloži veliko teorij, vključno s spolnim antagonizmom (to je, evolucija alelov, ki so koristni enemu spolu in škodljivi drugemu), X hemizigotnostjo pri moških in X prenosom, ki je drugačen pri ženskah (to je, dvojen prenašalni čas pri ženskah glede na moške). Kromosom X je obogaten s kodirajočimi geni za proteine in miRNA, ki se izražajo v testisih. Večina s kromosomom X povezanih genov specifičnih za samce je pretežno ali izključno izražena v testisih v stopnjah pred in po mejozi, kar podpira hipotezo o spolnem antagonizmu. Med tema stopnjama inaktivacija mejoznih spolnih kromosomov (MSCI) utiša s kromosomom X povezane gene – popolno utišanje genov na XY bivalentu v profazi mejoze.

Poleg genov, ki se izražajo v testisih, obstaja tudi veliko amplikonskih genov, ki predstavljajo 13 % s kromosomom X povezanih genov pri človeku in 17 % pri miših. Po razhodu skupnega prednika človeka in miši, je večina s kromosomom X povezanih amplikonskih genov pridobljenih neodvisno pri obeh vrstah. Nasprotno pa je več kot 94 % s kromosomom X povezanih genov z eno kopijo ohranjenih med temi vrstami.

Ker imata razvoj zarodne celice in funkcija mod podobne značilnosti pri človeku in miših, so si funkcije amplikonskih s kromosomom X povezanih genov verjetno podobne in se prekrivajo, ne glede na njihov različen izvor. Nasprotno pa so fenotipske razlike v funkciji mod med vrstami lahko delno določene z neodvisno pridobitvijo iz različnih družin genov.

Geni značilni za samice

Pri človeku so stara skupina s kromosomom X povezani geni pogosto taki, da so pri samicah drugače izraženi in imajo visoke stopnje izražanja v jajčnikih v primerjavi s kontrolno skupino starih avtosomnih genov.S kromosomom X povezani geni preživijo dvakrat več svojega razvojnega časa pri samicah kot pri samcih. Zato so lahko aleli, ki so dobri za samice privilegirani na X kromosomu, če niso slabi za samce. Geni, ki so dobri za samce in slabi za samice, pa težje preživijo na X kromosomu.Povečano izražanje s kromosomom X povezanih genov je nujno za normalno delovanje jajčnikov. To podpira dejstvo, da posamezniki s Turnerjevim sindromom, ki imajo samo en X kromosom, kažejo na motnje v razvoju jajčnikov.V genski sestavi je X kromosom različen po spolu, vendar v določenih primerih lahko ta različnost favorizira gene, ki koristijo obema spoloma.

Geni značilni za možgane

Poleg genov, ki so pomembni za razmnoževanje, je X kromosom sesalcev obogaten tudi z geni povezanimi z nevrološkimi funkcijami. Veliko istih genov, ki se izraža v modih, se izraža tudi v možganih. Ti s kromosomom X povezani geni so pomembni pri razvoju možganov in njihovem delovanju, zato lahko mozaicizem polimorfnih X alelov prispeva h spolnim razlikam pri delovanju možganov - vplivajo na spolno dimorfen razvoj možganov. Lahko imajo vlogo pri spolni diferenciaciji, če so bolj izraženi pri ženskah kot pri moških, zaradi nepopolne X inaktivacije.

X kromosom sesalcev vsebuje okoli 1800 genov, med katerimi so geni pomembni pri delovanju možganov in pri razmnoževanju zastopani nesorazmerno. Delež teh genov je znatno višji kot pri drugih somatskih tkivih. Da ima X kromosom pomembno vlogo pri razvoju možganov in njihovem delovanju, dokazuje visoka vsebnost genov, katerih mutacija povzroča umsko prizadetost. S kromosomom X povezane oblike umske prizadetosti so 3,5-krat bolj pogoste kot avtosomske oblike. Pri takem prizadetem posamezniku ima skoraj 100 človeških s kromosomom X povezanih genov mutacije. Učinki teh mutacij se razlikujejo pri ženskah, zaradi nenaključne inaktivacije X kromosoma ali pobega pri XCI. Občutljivost moških na mutacije s kromosomom X povezanih genov pa je očiten vir spolnih razlik pri boleznih. Že več kot stoletje je znano da je umska prizadetost bolj pogosta pri moških kot pri ženskah.

Viri

• Deng, X. D., Berletch, J.B., Nguyen, D.K., Disteche, C. M.: X chromosome regulation: diverse patterns in development, tissues and disease, Nat Rev Genet., [online] 6, (10), 2014, 367-378
• Reinius, B., Johansson M. M., Radomska1 K.J., Morrow, E.H., Pandey, G.K, Kanduri, C. , Sandberg, R., Williams, W.R., Jazin, E. : Abundance of female-biased and paucity of male-biased somatically expressed genes on the mouse X-chromosome, Reinius et al. BMC Genomics, [online] 2012, 13-607
• Mueller, J., L., Mahadevaiah, S., K., Park, P., J., Warburton, P., E., Page, D., C., Turner, J., M., A.: The mouse X chromosome is enriched for multicpy testis genes showing postmeiotic expression, Nature Genetics., [online] 6, (40), 2008, 794-799
• Xu, J., Disteche, C., M.: Sex differences in brain expression of X- and Y-linked genes, Brain Research., [online] 1126, 2006, 50-55
• Meller, V., H.: Dosage compensation: making 1x equal 2X, Cell Biology., [online] 10, 2000, 54-59
• Delbridge, M., L., McMillan, D., A., Doherty, R., J., Deakin, J., E., Graves, J., A., G.: Origin and evolution of candidate mental retardation genes on the human X chromosome (MRX), BMC Genomics., [online] 9, (65), 2008, 1-10
• Zheng, K., Yang, F., Wang, P., J.: Regulation of Male Fertility by X-Linked Genes, Journal of andrology., [online] 1, (31), 2010, 79-85
• Arnold, A., P.: Sex chromosomes and brain gender, Nature Reviews, Neuroscience., [online] (5), 2004, 1-8