Epigenetske spremembe in debelost

Večina današnje svetovne populacije ima prekomerno težo. Predispozicija za povečano telesno težo ali drugače rečeno debelost, pa se od posameznika do posameznika razlikuje. Znanstveniki si zadnja leta prizadevajo raziskati, kakšen vpliv na debelost ima DNA sekvenca. Z raziskavami, opravljenimi v ZDA, so namreč identificirali gene, ki vplivajo na posameznikov indeks telesne mase (ITM) oziroma debelost. Vendar, čeprav genom vsebuje vse potrebne informacije, ki določajo posameznika, sama prisotnost oz. obstoj teh genov pri debelosti nima ključnega pomena. Bistveno je namreč, ali so tej geni izraženi ali ne, ključ je torej v genski ekspresiji.

Na izraženost genov vpliva posameznikov epigenom. V njem so zapisane informacije, ki predpisujejo način delovanja genov - tako je zapisan tudi način nalaganja, shranjevanja in kurjenja maščob in maščobnih zalog. Epigenetika tako v zadnjih letih postaja vse bolj in bolj perspektivna pri ugotavljanju presnovnih motenj.

VPLIV METILACIJE

Na izražanje oz. transkripcijo z debelostjo povezanih genov, in s tem posledično na debelost, močno vpliva metilacija DNA. Metilne skupine, zataknjene na določene regije DNA namreč preprečujejo transkripcijo genov in geni so tako utišani. V nasprotnem primeru so geni izraženi, transkripcija steče.

Primer vpliva metilnih skupin je bil preučen na agouti miših. Preučevali so gene dveh genetsko enakih, a po fenotipu različnih miši – ena je bila majhna in drobna, druga pa bolj vzrejena (debela). Na primeru miši, ki je bila drobna, so bili geni metilirani in neizraženi, pri debeli miši pa nemetilirani in vključeni, potekla je transkripcija genov. Rezultat raziskav je torej sledeč:

• metilacija genov prepreči njihovo izražanje, demetilacija pa izražanje genov vključi in vodi v debelost
• čeprav je genotip enak, se epigenetske spremembe lahko odražajo v različnih fenotipih.

Na razmerje med metiliranimi in nemetiliranimi geni vplivajo različni faktorji

Eden izmed faktorjev, ki vplivajo na debelost je izpostavljenost specifičnim okoljskim toksinom, kar rezultira v demetilaciji agouti genov in posledično v debelosti. Mednje spada kemikalija bisfenol A (BFA), prisotna v plastenkah in stekleničkah za dojenčke, ki lahko preide iz plastike v živila. Gre za spojino, ki poveča delovanje epigenoma za odstranjevanje metilnih skupin z DNA - demetilira torej gene in organizem je tako izpostavljen debelosti. Vendar, kot so ugotovili v Jirtle-vem eksperimentu, izpostavljenost BFA ne vodi vedno in zagotovo k debelosti, temveč le poveča verjetnost zanjo za 31%.

K epigenetskim spremembam prispeva tudi prehrana noseče matere. Če le ta uživa hrano, ki je bogata z metilnimi skupinami, kot je folna kislina, vitamin B12 in holin, se metilacija DNA zmanjša in zarodkovi agouti geni so utišani. Potomci te matere so zato vitki in zdravi, brez težav s prekomerno telesno težo. Enak učinek na utišanje genov imajo tudi izdelki iz soje.

Pri naštetih ugotovitvah pa moramo upoštevati dejstvo, da čeprav so miši odličen model za raziskovanje epigenetskih mehanizmov, neskladja v številu posameznih genov med mišjo in človekom omejujejo njihovo uporabo za dokončen študij korelacije med epigenetskimi mehanizmi in debelostjo pri človeku.

GENETSKO VTISNJENJE

Genetsko vtisnjenje (‘genomic imprinting’- vtisnjenje, vtisk v genom; v razvoju vzpostavljen vzorec metilacije DNA) je kompleksno dogajanje genskega uravnavanja, v katerem se izrazi ena od starševskih kopij gena. Proces poteka preko metilacije DNA in ima ključno vlogo v embriogenezi in razvoju ploda. Poleg tega je do genetskega vtisnjenja prišlo tudi pri nekaterih višjih sesalcih in vretenčarjih.

Danes so že pri mnogih boleznih dokazali to motnjo kot vzrok za patološko dogajanje. Tudi poskusi na živalskih zarodkih sesalcev so opozorili, da obstaja povezava med gojenjem celic in vitro in napako v genetskem vtisnjenju.

Genetsko vtisnjenje je izraz, ki opisuje dedovanje starševskih specifičnih epigenteskih informacij. V času gametogeneze pridobijo geni vtis bodisi od matere bodisi od očeta, posledica tega pa je, da so vtisnjeni geni izraženi le v enem alelu (alternativna oblika gena, zaporedja DNA na določenem genetskem lokusu) razvijajočega se zarodka in pri odraslih tkivih.

Poškodbe pri vtisnjenju genov so navadno povezane z motnjami v razvoju in kliničnimi fenotipi, ki pogosto vključujejo nenormalno telesno težo. Trenutno še ni znano ali je deregulacija vtisnjenja genov tudi dejavnik, ki prispeva k epidemiji debelosti v splošni populaciji. Mozaicizem nastane, ko genomski lokus (pozicija, lokacija na kromosomu) pridobi dve ali več celičnih linij v tkivu ali organizmu, ki izhajajo iz iste zigote, a imajo drugačen genotip. Takšen mozaicizem naj bi bil razširjen pojav v veliko organizmih in lahko prav ta predstavlja razlike v telesni teži med ljudmi.

Prader-Willijev sindrom; motnja pri genetskem vtisnjenju povezana z debelostjo

Prader-Willijev sindrom (PWS) je genetska bolezen, ki nastane že ob spočetju in sicer je vzrok odlom delca 15. kromosoma [1]. Eden izmed prvih znakov je oslabelo in ohlapno mišičevje, kasneje pa se bolezen odraža v apetitu in počasnejši rasti v zgodnjem otroštvu. Okrog 12-18 meseca pa se začne hiperfagija (prekomeren apetit), katerega ne moremo nadzirati. Zaradi tega pride do prekomerne telesne teže; vsi bolniki imajo večinoma več kot 100 kilogramov. Poleg tega se bolezen odraža še v čustveni nestabilnosti, slabših motoričnih in gibalnih sposobnostih, obraznih značilnostih (mandljaste oči, tanka zgornja ustnica, navzdol obrnjeni ustni kotički) in skeletnih značilnostih (skolioza, osteopenija). So nižje rasti, njihove dlani in stopala so majhna, prav tako pa je moten njihov spolni razvoj. Bolezen potrdimo z genskimi testi in jo tudi zdravimo, a ni ozdravljiva. Če sindrom odkrijemo zgodaj, lahko preprečimo, da se otrok prekomerno zredi že s primerno dieto in veliko gibanja. Poznamo tudi terapije z rastnim hormonom.

PWS kaže na to, da imajo epigenetski mehanizmi pomembno vlogo pri uravnavanju energetskega ravnovesja v človeku. Posamezniki s tem sindromom imajo težave s hudim nekontroliranim apetitom, ki v prvih šestih letih življenja vodi do hude debelosti. Želja po hrani nastane kot posledica disfunkcije v centralnem živčnem sistemu. Ta nevrogenetska motnja izhaja iz neuravnoteženega izražanja genskih proizvodov in transkripcije na kromosom 15q11-q13.

Energijska bilanca

Raziskave agouti lokusa ponazarjajo, kako prehrana vpliva na človekov epigenotip in ekspresijo posameznega gena, ki se ne prenaša na potomce. Postavlja se torej vprašanje, v kolikšni meri je genom spremenjen v svojem odgovoru na okoljske signale?

Obsežna in zapletena genomska omrežja uravnavajo energijsko bilanco; v človeškem maščobnem tkivu je stopnja izraženih genov, ki korelirajo z ITM, približno 17.000, kar je več kot 70% vzorčenih transkriptov. Velike razlike v stopnji izražanja genov se lahko ustvarijo v poporodnem obdobju.

Znanstveniki so odkrili razlike v izražanju genov pri 6 tednov starih, genetsko identičnih miših, ki je napovedala štirikratno razliko pri obsegu maščobnega tkiva v odrasli dobi živali. Razlike v debelosti so ostale kljub spremembam v prehranjevalnih navadah živali, kar kaže na to, da so res bili v igri epigenetski mehanizmi.

Nevtisnjen gen torej lahko pridobi epigenetsko izraznost, ki se razlikuje med posamezniki in spodbuja fenotipsko različnost, kot npr. razlike v stopnji debelosti. Dejansko so bile variacije v metilaciji DNA odkrite pri promotorjih za leptin, PPARα, PEPCK, fosfoenolpiruvat karboksikinazi ipd. To so nevtisnjeni geni, ki igrajo pomembno vlogo v regulaciji energijskega metabolizma, kar pa je predpostavka teoretičnega modela, ki prikazuje, da se genetska omrežja oblikujejo tako, da postanejo neobčutljiva za genetske motnje in spremembe alelov zaporedja.

POGLED V PRIHODNOST

Vedno nove raziskave preučujejo, kako prehrana in drugi okoljski dražljaji vplivajo na povečanje epigenomskega tveganja za različne bolezni, povezane z debelostjo. Počasi se naše razumevanje debelosti in s tem povezanih motenj povečuje in hkrati v veliki meri spreminja.

Odgovori na vprašanja, kot so: v kolikšni meri epignetski mehanizmi uravnavajo energijsko bilanco, ali le-ti presegajo učinke polimorfizmov DNA zaporedja in ali vtisnjeni geni res promovirajo le določene fenotipe, ko pride do disregulacije izražanja; bodo jasni v prihodnjih letih.

Epigenetika debelosti ima podobne usmeritve (vendar mnogo hitrejši razvoj) kot epigenetika rakavih bolezni . Približno 20 let po pojavu epigenetike je le-ta postala nov koncept v biologiji tumorjev. Počasi postaja jasno, da je treba epigenetske mehanizme tudi na področju debelosti hitro in brez zadržkov raziskati, zato obstaja vedno več raziskav, ki skušajo identificirati genomske lokuse, ki prenašajo specifične debelostne epigenetske modifikacije. Te informacije bodo neprecenljive pri razvoju diagnostičnih biomarkerjev in njihova tržna vrednost bo seveda ogromna. Določili bi radi tudi segmente metaboličnih genskih mrež, ki urejajo epigenetske procese, in njihovo integracijo. Ti epigenetsko regulirani moduli omrežja bodo postali potencialne tarče drog.

V nekaj letih bomo tako videli pomemben premik od razumevanja posameznikove genetike do analize epigenetskega profila bolnikov - ta disciplina ima tudi že ime: 'farmakoepigenomika'.

VIRI

[1] Stoger Reinhard. Epigenetics and obesity. Published in final edited form as a Pharmacogenomics. December 2008.

[2] Jill U. Adams, Ph.D. (Freelance Science Writer). Obesity, Epigenetics, and Gene Regulation. 2008 Nature Educationl. http://www.nature.com/scitable/topicpage/obesity-epigenetics-and-gene-regulation-927

[3] Epigenetics and obesity (Part 4 in epigenetics series). http://fuschmu.wordpress.com/2009/05/07/epigenetics-and-obesity-part-4-in-epigenetics-series/

[4] Angelman and Prader-Willi syndomes: Genomic imprinting in 15q11-q13. http://www.mgm.ufl.edu/faculty/DDriscoll.htm