Agregati RNP pri nevrodegenerativnih boleznih

Uvod

Fazna separacija tekoče-tekoče (LLPS) je reverzibilen in dinamičen biološko pomemben fizikalni pojav nastajanja koloidov iz homogenih raztopin. S pomočjo nje se tvori večina brezmembranskih celičnih organelov, oz. tako imenovanih biomolekularnih kondenzatov, kot so na primer jedrce, Cajalova telesca, ali stresne granule.

Pri LLPS pride do ločitve začetne raztopine v razredčeno in gosto fazo, pri čemer je gosta faza lahko več desetkrat bolj koncentrirana in tvori emulzijske kapljice. Meni se, da lahko vsi biopolimeri tvorijo takšne faze, vendar so pogoji, pod katerimi pride do LLPS, značilno različni za vsak sistem. Najbolj pomembna lastnost proteinov, ki se fazno ločujejo tudi pri majhnih koncentracijah, je večvalenca. Večvalenca je predvsem značilnost fleksibilnih neurejenih regij proteina, na katere se lahko veže več kopij istega ali različnega proteina, zaradi česar lažje pride do fazne separacije in posledično agregacije.

Vendar je LLPS zelo pomembna za normalne metabolične funkcije, pogosto je tudi vzrok nastanka proteinopatov. Zaradi zunanjega stresa ali mutacijskih sprememb, gosta faza nastala pri LLPS lahko “stari”, kar pomeni, da ji se spremeni dinamika v bolj togo stanje, kot je gel ali amiloidni fibril. V zadnjih letih so ključne raziskave povezale ta proces agregacije z številnimi nevrodegenerativnimi bolezni, kot so amiotrofična lateralna skleroza (ALS) in frontotemporalna demenca (FTD)

Ključni RNA-vezavni proteini, ki so povezani z razvojem teh bolezni, vključujejo FUS in TDP-43.