Bitka za RNA-vezavne proteine med virusom in okuženo celico

P-telesa ob virusni okužbi

P-telesa (processing bodies) so majhne strukture v citoplazmi za razgradnjo ali utišanje RNA. Obstajata dve metodi razgradnje teh P-teles. Lahko pride do izgube ključnih proteinov ali pa aktiviran/fosfolirilan mikroprotein NBDY poruši elektrostatske interakcije v strukturi. Ko se P-telesa razgradijo, se sprostijo encimi za odstranjevanje kape na 5' koncu in endonukleaze. To lahko vodi v zmanjšanje prevajanja. SHFL je antivrusni protein in spada med RBP-je. Nahaja se v P-telesih, povečana koncentracija pa naj bi vodila v razgradnjo P-teles. Ob tem naj bi se sprostila ARE-mRNA, saj raziskave kažejo, da se ob zmanjšanju številaP-teles poveča število ARE-mRNA. ARE-mRNA so mRNA, ki so na 3' koncu bokate z A in U. te mRNA pogosto kodirajo citokine in kemokine, ki so ključni za imunski odziv celice.

Vpliv virusov na stresne granule

Ključen gradbeni element stresnih granul je protein G3BP1/G3BP2. G3BP1 pomaga aktivirati RIG-I signalno pot. To vodi do aktivacije IRF3, kar poveča izražanje gena IFN-, ki je ključni protivirusni signal. Navadno G3BP1 pomaga aktivirati RIG-I signalno pot, virus pa zmanjša to aktivnost. Virusi lahko »ukradejo« te ključne proteine in tako preprečijo nastanek stresnih granul. Primer takšnega virusnega proteina je NP (nukleokapsidni protein), ki nase veže G3BP1. Ker se stresne granule ne morejo tvoriti, celica ne more ustaviti translacije in virus se hitreje razmnožuje. Pri okužbi virusi uničijo stresne granule tako, da s proteazo razcepijo G3BP1. Raziskovalci so zato ustvarili mutirano obliko G3BP1, ki se ne more razcepiti in dokazali, da v takšnem primeru stresne granule ostanejo stabilne, število virusnih RNA pa upade.

Kljub temu pa je pri nekaterih virusih G3BP1 nujen za replikacijo, saj pomaga pri vezavi ribosomov na virusno RNA in tvorbi polisomov. Tako gostitelj in virus tekmujeta za iste RBP (G3BP1). V takšnem primeru se zmanjša prevajanje virusne RNA, če G3BP1 odstranimo oziroma zmanjšamo.

Na splošno P-telesa in stresne granule predstavljajo dinamično okolje, kjer se prepletajo provirusni in antivirusni mehanizmi. Njihova funkcija ni enoznačna, temveč je odvisna od tipa virusa, faze okužbe in celičnega konteksta.

Zaključek

RBP sodelujejo pri procesiranju, tranportu in prevajanju RNA, zato so glavna tarča virusov. mRNP kompleksi sodelujejo pri stabilizaciji, prevajanju in razgradnji ter tako omogočajo natančen nadzor nad izražanjem genov. Virusna okužba lahko te procese zmoti, kar lahko vodi do izgube pomembnih genetskih informacij, nepravilnega izražanja genov in celo celične smrti. Posebej pomembna kontrolna točka je transport RNA iz jedra, saj lahko njegov nadzor bistveno vpliva na potek okužbe. Če je ta kontroliran s strani celice, okužba ostane omejena, drugače se virus učinkovito razmnožuje. Pomembno vlogo imajo tudi P-telesa in stresne granule, ki z uravnavanjem RNA vplivajo na količino proizvedenih virusnih proteinov.

Za nadaljnje raziskave ostaja še veliko vprašanj. Ni še jasno, kateri celični dejavniki sodelujejo pri komunikaciji med celičnimi kompartmenti med okužbo. Nadaljnje raziskave interakcij med RNA in proteini so ključne za razumevanje spremembe v izražanju RBP in njihove večfunkcionalnosti. Prav tako je treba bolje raziskati vpliv virusov na RNA granule in vlogo gostitelja pri omejevanju okužbe. To znanje bi lahko omogočilo razvoj novih protivirusnih terapij.

Viri

[1] Bermudez Y, Hatfield D, Muller M. A Balancing Act: The Viral-Host Battle over RNA Binding Proteins. Viruses. 2024 Mar 20;16(3):474. doi: 10.3390/v16030474. PMID: 38543839; PMCID: PMC10974049.

[2] Yang, W.; Ru, Y.; Ren, J.; Bai, J.; Wei, J.; Fu, S.; Liu, X.; Li, D.; Zheng, H. G3BP1 inhibits RNA virus replication by positively regulating RIG-I-mediated cellular antiviral response. Cell Death Dis. 2019, 10, 946. DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-2178-9

[3] Liu H, Bai Y, Zhang X, Gao T, Liu Y, Li E, Wang X, Cao Z, Zhu L, Dong Q, Hu Y, Wang G, Song C, Niu X, Zheng T, Wang D, Liu Z, Jin Y, Li P, Bian X, Cao C, Liu X. SARS-CoV-2 N Protein Antagonizes Stress Granule Assembly and IFN Production by Interacting with G3BPs to Facilitate Viral Replication. J Virol. 2022 Jun 22;96(12):e0041222. doi: 10.1128/jvi.00412-22. Epub 2022 Jun 2. PMID: 35652658; PMCID: PMC9215227.