Celična smrt

Kadar celica umre zaradi poškodbe, imenujemo takšno vrsto celične smrti nekroza. Značilno zanjo je, da poteče hkrati v večih celicah. Pri tem nabreknejo mitohondriji, jedro in sama celica, razgradijo se membrane in vsebina celice se izlije med ostale celice. Takšen proces zaznamo kot vnetje.
Obstaja pa tudi druga vrsta celične smrti, ki je genetsko kontrolirana. Imenujemo jo apoptoza in spada med programirane celične smrti. Za razliko od nekroze (slika) poteče naenkrat le v eni celici. Ta ne nabrekne, ampak razpade na z membrano obdane fragmente ali apoptotska telesa, ki jih z avtofagijo odstranijo bele krvničke ali sosednje celice, zato ne pride do vnetne reakcije. Takšna celična smrt je povsem običajna in potrebna za normalen potek mnogih procesov.
Ostale oblike programirane celične smrti so še avtofagna celična smrt ter programirana smrt, podobna nekrozi, ki je nekakšno varovalo, če proces apoptoze odpove.

Pri katerih procesih sodeluje apoptoza?

• Pri embrionalnem razvoju, na primer pri nastanku prstov. Bodoči prsti najprej zrastejo kot enoten brst, nato pa celice v medprstnih regijah odmrejo.
  
• Pri kontroli imunskega sistema. Odziv na antigen se kaže kot proizvodnja ogromnega števila protiteles. B limfociti z neučinkovitimi protitelesi propadejo, ker bi sicer lahko napadli telesne celice.
  
• Pri vzpostavitvi sinaps v živčnem sistemu. Od velikega števila živčnih celic preživijo le tiste, ki vzpostavijo povezave s drugimi živčnimi celicami, ker preko teh povezav dobivajo signale v obliki preživetvenih faktorjev.
  

Preživetje celic je odvisno od razmerja med signali iz okolja. Nekateri, kot so različni rastni faktorji, spodbujajo preživetje. Različni oksidanti, UV svetloba, X žarki, nepravilno zviti proteini in določene sporočilne molekule pa spodbujajo apoptozo.
Apoptoza lahko poteče po notranji (intrinzični) ali zunanji (ekstrinzični) poti, ki se med sabo tudi prepletata. Preden si ju podrobneje ogledamo, moramo spregovoriti še o encimih, ki so odgovorni za izvedbo apoptoze. To so kaspaze ali cisteinske proteaze. Tako se imenujejo, ker imajo v aktivnem mestu aminokislino cistein. Delujejo tako, da cepijo peptidno verigo za aminokislino aspartatom. Značilno zanje je, da imajo strogo hierarhijo delovanja. Tako jih delimo na:

• iniciacijske (CASP2, CASP8, CASP9, CASP10) so sposobne samoaktivacije in aktivacije efektorskih kaspaz,
  
• efektorske (CASP3, CASP6, CASP7) razgrajujejo substrate in izvršijo apoptozo.
  

Sestavljene so iz treh regij: velike podenote, male podenote in NH₂ prodomene. Prodomena je vključena v aktivacijo kaspaz in vsebuje domene, kot sta CARD (Caspase recruitment domain) ali DED (Death effector domain). Te domene omogočajo kaspazam povezavo z drugimi molekulami.
V celicah prokaspaze kot neaktivna oblika kaspaz čakajo signal za začetek apoptoze. Signal sproži odcepitev prodomene in združitev male in velike podenote v tetramer, ki predstavlja aktivno kaspazo.

Kako torej potekata zunanja in notranja pot?
Notranjo ali mitohondrijsko pot sproži notranja poškodba (na primer zaradi oksidantov) celice. Pri tem se aktivirajo proteini na mitohondrijski membrani in povzročijo naluknjanje mitohondrija. Iz njega izhaja citokrom c. Poveže se s proteinom Apaf-1 (aktivacijski faktor 1 apoptozne proteaze) in s pomočjo ATP ter prokaspaze 9 tvorita skupke, t.i. apoptosome. Ti aktivirajo kaspazo 9, kaspaza 9 pa kaspazo 3 in 7. Končni rezultat delovanja zadnjih dveh kaspaz je razgradnja strukturnih proteinov, citoplazme in kromatina, razpad celice na apoptotska telesa ter fagocitoza slednjih.
Zunanja pot ali pot receptorjev smrti se prične z vezavo liganda na receptorje v celični membrani na zunanji strani membrane, na primer na Fas ali TNF (Tumor necrosis factor) receptor. Na notranji strani celice se na ligand veže kaspaza 8, nanjo pa kaspaza 10. Skupaj delujeta na efektorske kaspaze, njihovo delovanje pa privede do istega rezultata kot pri notranji poti, torej do razpada celice in njene fagocitoze.
Animacija apoptoze