Funkcionalna raznolikost dolgih nekodirajočih RNA: Kako lokalizacija v celici in okolje določata vlogo nekodirajočih molekul
Uvod
Dolge nekodirajoče RNA so zelo dinamična in raznolika skupina nekodirajočih RNA, ki jih povezuje skupna dolžina, ki mora presegati 200 nukleotidov, in pomanjkanje bralnih okvirjev. Po funkciji in strukturi so lnc RNA zelo raznolika skupina molekul, zato jih težko opišemo z enostavnimi definicijami ali jih razdelimo v klasične skupine. Kljub pomanjkanju tradicionalnega zapisa informacij, pa najdemo lncRNA v vsakem kompartmentu v celici in človeški genom jih kodira več deset tisoč.
Prve študije so pokazale, da lncRNA lahko delujejo kot ogrodja za različne moleukle in da lahko združujejo proteine in nukleinske kisline v uporabne komplekse kot nekakšni posredovalci. Lahko delujejo tudi kot vodniki za encime, ki spreminjajo organizacijo kromatina. Ker so prve študije temeljile na statičnih metodah, so spregledali dinamičnost teh molekul in prilagodljivost njihove funkcije okolju, v katerem se nahajajo. Večino so indentificirali iz transkriptomov, zato njihova dejanska funkcija v organizmu še ni natančno znana ali pa je pomanjkljivo opredeljena.
Današnje novejše dinamične metode so omogočile indentifikacijo prilagodljivih in specifično odzivnih mehanizmov, kako lncRNA sprožijo močno specializiran in omejen regulatorni odziv. To omogoča dobro podlago za razvoj močno specializiranih in usmerjenih zdravil z minimalnimi stranskimi učinki v prihodnosti.
Funkcijska raznolikost in prilagodljivost
Funkcijo lncRNA ne definira le sekvenca nukleotidov. Njihova funkcija je odvisna od številnih posttranslacijskih sprememb in celičnega okolja, v katerem se nahajajo. Svojo funkcijo lahko prilagajajo okolju, glede na to kakšni so pogoji v nekem celičnem kompartmentu, in doseže različne regulatorne učinke. Tako lahko ima en transkript lncRNA več različnih učinkov, glede na to, v kakšnem okolju in pogojih se nahaja.
Primer molekule, katere funkcija je odvisna od pogojev, je NEAT1 ali »nuclear-enriched abundant transcript 1«, ki omogoča nastanek paraspekljev (»paraspeckles«) pod fiziološkimi pogoji. To so dinamični nukleoproteinski kompleksi, ki uravnavajo izražanje genov. Zadržujejo določene mRNA v jedru in tako preprečijo njihovo translacijo. Tako NEAT1 uravnava nihanja v izražanju genov ob fizioloških pogojih. Ko pa so celice dlje časa izpostavljene stresu ali patološkim stanjem, pa se vloga NEAT1 precej spremeni. Povečana raven NEAT1 vodi v povečano število paraspekljev in tako v rezistenco na kemoterapijo in poveča sposobnost delitve tumorskim celicam.
Primer molekule, katere funkcija se prilagodi glede na tip celic, pa je onkogena HOTAIR lncRNA. Prepiše se iz gena HOXC in različno asociira s proteini pri raku na dojkah in raku na jetrih. Pri raku na dojkah se s svojo 5' domeno veže na protein PRC2 in skupaj tvorita kompleks. Ta kompleks omogoči modifikacijo histona H3K27me3, kar vodi v utišanje metastaznih supresorskih genov. Na drugi strani pa se pri raku na jetrih vzpostavi drugačna struktura HOTAIR lncRNA in tako njen 3' konec interagira s histonskim encimom LSD1 in skupaj omogočita demetilacijo H3K4. To sproži akticacijo genov povezanih z epitelijsko-mezenhimskim prehodom.
