Možni pristopi k zdravljenju raka z RNAi

Uvod

Z imenom rak označujemo skupino bolezni, katerih skupna značilnost je nenadzorovana proliferacija in sposobnost napadanja drugih tkiv. Danes najpogostejše oblike zdravljenja so operativni posegi, zdravljenje z zdravili, ki pobijajo rakaste celice ali zavirajo njihovo rast, radioterapija in imunoterapija. Naštete metode so precej nespecifične in invazivne zato poleg rakavih celic močno prizadanejo tudi zdravo tkivo, kar se odraža v hudih stranskih učinkih. Delovanje RNAi pa je usmerjeno na en ali na skupek sorodnih genov, zato je učinek lokaliziran le na mutirane celice.

Vpliv RNAi v tumorskih celicah

Princip delovanja RNAi je pri tumorskih celicah popolnoma enak kot pri normalnih celicah. Ugotovljeno pa je bilo, da je izražanje miRNA pri rakavih celicah drugačno kot pri normalnih celicah, pri čemer se poveča predvsem ekspresija onkogenske miRNA. Na podlagi izražene miRNA je možno ugotoviti tako vrsto raka kot tudi stadij njegovega razvoja. Z induciranim spreminjanjem ekspresije miRNA pa je možno doseči tudi spremembe v fenotipu raka. Prav ti dve značilnosti sta osnova za razvoj zdravljenja z RNAi.

Potencialne tarče zdravljenja

S pomočjo študij mutacij, ki se pojavljajo v malignih tumorjih, so ugotovili, da so v rakavih celicah najpogostejše spremembe genov, ki zapisujejo za:

• proteine,ki sodelujejo pri regulaciji celičnega cikla,
• tirozin kinaze,
• pro- in antiapoptotske proteine,
• proteine povezane s celičnim staranjem,
• proteine, ki celicam omogočijo pritrditev na podlago in medsebojno povezovanje,
• proteine, ki vplivajo na razgradnjo in stabilnost drugih proteinov.

Poleg zgoraj naštetih so primerne tarče zdravljenja z RNAi tudi nekateri transkripcijski faktorji (npr. VEGF), ki sodelujejo pri ožiljanju, rasti ali razširjanju tumorjev po telesu.

Razvoj terapevtikov

Manipulacija izražanja genov lahko poteka z miRNA, s katero hkrati vplivamo na več genov, ki pa so pogosto medsebojno povezani v smislu skupnega vpliva na določen celični proces, ali s siRNA, ki je specifična za en sam gen.

Ena veja razvoja RNAi terapevtikov želi ustvariti zdravila, ki temeljijo na utišanju antiapoptotskih genov in genov udeleženih pri proliferaciji, s čimer bi rast tumorjev vsaj ustavili, oziroma rakave celice uničili. Druga veja pa razvija terapevtike, ki bi s svojim delovanjem preprečili izražanje p-glikoproteina, ki povzroča rezistenco tumorskih celic na kemoterapevtike. S tem bi dobili dobra podporna zdravila, ki bi izboljšala uspešnost kemoterapije. Pri rakih, za katere je značilna okvara Dicerja, pa zaradi drugačnega načina izražanja miRNA, terapije z RNAi niso uspešne.