Protimikrobni polimeri

Uvod

Materiali, ki jih človek proizvaja za vsakdanjo uporabo, pogostokrat niso zaščiteni proti naselitvi ter rasti mikrobov. Iz tega razloga so površine, narejene iz umetnih materialov ob prisotnosti vlage še posebej izpostavljene mikrobnim okužbam, kar predstavlja nevarnost za ljudi, ki pridejo v stik z njimi. Mikrobi ob stiku s tako površino ob nenehnem razmnoževanju razvijejo biofilm, ki je sestavljen iz polisaharidnega matriksa ter vključuje tudi same celice. Kolonije mikrobov, prevlečene s takimi biofilmi so tudi do tisočkrat bolj odporne na razne vrste antibiotikov ter biocidov. Poleg zaščite pa je namen teh tvorb tudi izločanje različnih strupov, ki pripomorejo k patogenosti ter širjenju mikrobnih okužb. Znotraj teh kolonij pa lahko pod zaščito biofilmov poteka tudi izmenjava genov med bakterijami, kar še dodatno poveča odpornost na obstoječe antibiotike. Protimikrobni polimeri so znani od leta 1965, ko sta Cornell in Dunraruma začela podrobneje raziskovati polimere, pripravljene iz sulfonamidov s protibakterijskim delovanjem. Leta 1970 so Vogl in sodelavci prvi uspešno polimerizirali salicilno kislino ter omogočili nastanek številnih inačic teh makromolekul, ki se uporabljajo predvsem v medicinske namene. Poznamo tri načine delovanja oziroma tri vrste protimikrobnih polimerov.

Vrste protimikrobnih polimerov

Polimerni biocidi

Prva zvrst so polimerni biocidi, ki sestojijo iz večih zaporednih bioaktivnih enot. Bistvo tega tipa polimerov je, da so podenote med seboj šibkeje vezane ter zato lahko delujejo po principu monomernih biocidov, polimerizacija pa pri tem ne vpliva bistveno na funkcionalnost same spojine. Primer je polimerizacija monomernega biocida 4-vinil-N-benzil piridinijevega klorida. Ob polimerizaciji slednjega se namreč izgubi njegov intrinzičen protibakterijski učinek, kljub vsemu pa dolge polimerne strukture predstavljajo oviro za mikrobe, ki se vanjo ujamejo. Polimerizacija antibiotikov pa zaradi počasne razgradnje polimerov zagotovi daljši ter bolj enakomeren učinek delovanja na tarčne organe. Nathan in sod. so dokazali, da vezava molekul antibiotikov Penicilin V in Cephadrine z zadostno šibkimi vezmi zagotavlja počasno sproščanje teh snovi v organizmu. Znižanje aktivnosti tudi za faktor se je pokazalo v primeru polimerizacije Vankomicina s politelienglikol-metakrilatom, aktivnost pa se je zniževala skupaj z daljšanjem verige polimera. Po drugi strani pa je vezava penicilina na poliakrilatne nanodelce pokazala višjo aktivnost v boju proti bakterijam vrste Staphylococcus aureus kot taisti antibiotik v raztopini.

Biocidni polimeri

Drugi vrsta polimerov so biocidni polimeri, katerih uporaba se nanaša na dejstvo, da zunanja stran mikrobnih celic nosi negativen naboj. Vzrok za to so specifični membranski proteini ter tehojske kisline, ki jih najdemo v celičnih stenah Gram-pozitivnih bakterij. Polikationi se na ta način lahko vežejo ter zaradi svojega amfipatskega značaja poškodujejo tako zunanjo peptidoglikansko kot tudi notranjo membrano. V ta namen se uporabljajo polimeri kvartarnih amonijevih, fosfonijevih, terciarnih sulfonijevih ter gvanidinijevih ionov. Polimeri s hidrofilnim ogrodjem za svoje delovanje potrebujejo hidrofobno regijo, ki poteka vzporedno z verigo polimera. Za protimikrobne polimere kot sta magainin in defensin je ključno dejstvo, da se na površino celične stene vežeta s pozitivno nabito regijo kationov, v drugi fazi pa pride do vstavljanja tega polimera v celično steno preko hidrofobnih regij na polimeru, kar povzroči razpad celice. Peptidi, ki so v ta namen najbolj uporabljeni so PPE (poli-fenilen etinilen) polimeri z aminskimi stranskimi skupinami, ki delujejo kot nekakšni magneti za vodenje do bakterijske membrane.

Biocidi, ki sproščajo polimere

Tretji in zadnji tip protimikrobnih polimerov pa so polimeri, ki sproščajo biocide. Worley in sod. so razvili vrsto protimikrobnih polimerov, ki temelji na vezavi N-halaminskih skupin na različna polimerna ogrodja. Vezava N-halamina omogoča dolgotrajno shranjevanje aktivnega klora znotraj makromolekul polimera. N-halaminski polimeri omogočajo prenos kloridnih ter hipokloritnih ionov direktno na celične membrane, kjer pride do oksidacije membranskih fosfolipidov ter posledično razpada celic. Druga vrsta teh polimerov je sposobna sproščanja dušikovega oksida na tarčne celice v roku nekaj ur. Zanimiv način povzročanja oksidativnega stresa za bakterije je tudi fotokataliza nastanka kisikovih zvrsti na nanodelcih TiO2, kar pa zahteva predhodno pripravo ustrezne površine ter ne vključuje uporabe organskih polimerov, saj reaktivne kisikove zvrsti lahko nastanejo le iz vodne pare, prisotne v zraku.

Uporaba protimikrobnih polimerov

Uporaba v medicini ter farmacevtski industriji

Površine vseh medicinskih pripomočkov omogočijo nabiranje in rast mikrobov ter so tako podvržene mikrobnim infekcijam. Kljub močnemu prizadevanju in nenehnem čiščenju ter izbolšavam na področju materiala in tehnik zdravljenja se večino infekcij v bolnicah razvije preko medicinskih naprav. Tako je bil razvit nov protimikrobni kopolimer, 4-vinil-heksilpiridin bromid in dimetil(2-metakriloiloksietil) fosfonat. Ta zmanjša nastanek biofilma in tako izboljša možnost za daljšo uporabo medicinskih pripomočkov. Pokrivanje titana s kopolimerom močno zmanjša adhezijo raznih patogenih bakterij(Escherichia coli,…). Poleg tega nima nobenega drastičnega vpliva na človeške celice. Protimikrobni polimeri in sintetični kloni teh predstavljajo novo generacijo protimikrobnih agentov, ki delujejo proti številnim patogenom in povzročijo čim manjši imuski odziv. Iz teh razlogov tudi gaze za povijanje ran vsebujejo protimikrobne polimere. Eden takih na novo iznajdenih gelov je cinkovoksid/gentamicin-citosan. Pokazal je močno protimikrobno aktivnost saj dobro inhibira bakteriji Staphylococcus aureus in Pseudomonas aeruginosa tako pod kot tudi na površju. Poleg tega omogoči vlažno okolje na površju rane in tako poskrbi za hladilen občutek. Pomemben podatek pa je tudi ta, da ga lahko dodamo kateriemu koli drugemu zdravilu saj se ohranja v ZnO-citosan gelu. Najpogostejša infekcija, pridobljena v bolnici je infekcija urinarnega trakta, do katere pride preko uporabe katetra. Rešitev za to težavo so našli v uporabi rifampicina, sparfloksacina in triclosana. Ti antibiotiko lahko preprečijo kolonizacijo Proteus mirabilis, Staphylococcus aureus, in Escherichia coli za kar 7 do 12 tednov in tako lahko preprečijo infekcijo urinskega trakta tako pri dolgo kot tudi kratkoročni uporabi katetra.