BIO2 Povzetki seminarjev 2017
Biokemija- Povzetki seminarjev 2017/2018
Nazaj na osnovno stran
Luka Gregorič: Pozitivne vloge negativnih regulatorjev
Pri preučevanju regulacije sistemov v celici, so negativni regulatorji bolj temen, neraziskan del celotnega procesa, čeprav enako pomemben. Brez njih se lahko v celici začenja nenadzorovano deljenje in posledično rakavost tkiva, ali pa se nam poveča možnost hujšega obolenja. V živčnem sistemu lahko brez GPR-jev poteče prekomerna mielinizacija aksonov, ki pomenijo veliko zmanjšanje vseh kognitivnih sposobnosti organizma in posledično tudi manjšo zmožnost prilagajanja. V mišičnem tkivu, pa lahko pomanjkanje ali slabše delovanje negativnih regulatorjev naredi tkiva manj eksplozivna in povzroči hitrejše staranje, zaradi razlik med tkivi tipa 1 in tipa 2. V najhujšem primeru pa nam pomanjkanje negativnih regulatorjev celo povzroči mišično atofijo, medtem ko nam bi boljše poznavanje prav njih lahko omogočilo, da obdržimo mlade mišice čez celo življenje. Hitrost celotnega delovanja negativnih regulatorjev pa ni odvisna od moči signala, saj signal v zelo majhnem času lahko spravijo na prvotno raven, ne glede na to, kdaj se je ta signal začel. Visoka odzivnost signalov pa tudi pomaga telesu, ko se rabi hitro odzvati na različne dražljaje. Najhitrejše to naredi tako, da je signal vedno aktiviran in se izklopi le ob primeru, da se je potrebno hitro odzvati.
Ines Medved: Vohalni receptorji v epidermisu
Primarna vloga vohalnih receptorjev je zaznava vonja, ki je zelo pomembna. Poleg zaznave vonja pa imajo receptorji za vonj tudi druge funkcije. Ti receptorji se nahajajo v tkivih, ki niso povezana z vohalno nalogo. Nahajajo se skoraj po celotnem telesu npr. v ledvicah, možganih, srcu, koži, v krvi … V epidermisu so našli dva takšna receptorja, in sicer receptorja OR2AT4 in OR51E2. Kljub podobnemu mehanizmu delovanja se po funkciji zelo razlikujeta. OR2AT4 ob stimulaciji z agonistom poveča celično proliferacijo, vpliva na migracijo celic in sodeluje pri reepitalizaciji v procesu celjenja ran. Ugotovili so, da sodeluje tudi pri zaprtju rane. Za razliko od OR2AT4 receptor OR51E2 zmanjša celično proliferacijo, sodeluje pa v melanogenezi, dendritogenezi in pri celični diferenciaciji. Vohalni receptor OR51E2 ima vlogo tudi v rakavih celicah prostate. Receptorja sta zelo specifična. Vohalni receptor OR2AT4 stimulira le sandanol in brahmanol, OR51E2 pa β-ionon. Za oba receptorja so našli tudi antagoniste, ki blokirajo Ca2+ signal. Za OR2AT4 so odkrili dva antagonista oksifenilon in fenirat, za receptor OR51E2 pa α-ionon. Kljub podobni lokaciji in mehanizmom se receptorja zelo razlikujeta. Medtem ko bi se OR2AT4 lahko uporabljal pri zdravljenju oziroma celjenju rane, bi bil lahko receptor OR51E2 potencialni pokazatelj za rakave celice.
Daria Latysheva: The role of intrinsically disordered proteins in signalling pathways and regulation
Intrinsically disordered proteins (IDPs) are proteins, which do not have a defined three – dimensional structure, yet are completely functional. Found mostly in eukaryotic cells, they play an important role in biosignalling and regulation of a cell. Undergoing coupled folding and binding, IDPs’ recognition elements are cable of taking over the structures of different targets. Since IDPs have multiple interaction motifs, they often serve as signalling centres, thus contributing to the dynamic assembly of complex molecules and varied signalling pathways. Undergoing post – translational modifications, these proteins also add complexity to the regulatory networks and can change the original output of the crosswalk. IDPs are also an important component of higher - order signalling assemblies, enabling the formation of reversible complexes. Being an attractive field of the research, IDPs were not yet studied completely and there is still much to be understood about the structure, functions and the location of IDPs in the cell. Experimental and computational techniques are being developed to identify and characterise disordered regions in proteins in order to emphasize the prevalent role of IDPs in cellular signalling and regulation.
Okus je pomembna zaznavna zmožnost, saj nas usmerja pri uživanju hranilne in prebavljive hrane ter nas ščiti pred strupi in ostalimi nevarnimi snovmi. Čutne celice se nahajajo v brbončicah v ustni votlini, na jeziku in v grlu. V brbončicah se nahaja okoli 100 celic, ki jih delimo v 3 skupine. Prvi tip so celice podobne glia celicam, ki se ovijejo okoli ostalih celic in jim nudijo oporo ter preprečujejo nekontrolirano širjenje živčnih prenašalcev. Naslednji tip so t.i. receptorske celice, ki zaznavajo sladko, grenko in umami ter sproščajo nevrotransmiterje, ki signal prenesejo do živčevja. Tretji tip celic so predsinaptične celice, ki se odzivajo predvsem na kisel okus. Njihova posebnost je, da se prek sinaps direktno povezujejo z živčnim vlakni. Pri signalizaciji okusov so zelo pomembni z G-proteini povezani receptorji, ki omogočajo zaznavanje sladkega, grenkega in umami okusa ter ionski kanalčki, ki prenašajo informacijo o kislem in slanem okusu. Ne dolgo nazaj so znanstveniki, k prej omenjenim petim osnovnim okusom, dodali še šestega – okus po maščobi. Signalizacija najverjetneje poteka preko receptorja CD36, možni pa so še GPR120 in GPR40 ter DRK kanalčki. Mehanizem je še dokaj neraziskan, predpostavljajo pa sodelovanje med več receptorji.
Peter Škrinjar: Receptorji za okus in njihova povezava z debelostjo
Okus je eden izmed petih osnovnih čutov, katerega naloga je prepoznavanje hranil in preprečevanje vnosa telesu nevarnih snovi. Pri tem mu pomagajo receptorji za okus. Te se razlikujejo za vseh pet osnovnih okusov – grenko, sladko in umami zaznamo s pomočjo GPCR-jev, slano in kislo pa s pomočjo ionskih kanalčkov. Raziskave še potekajo glede receptorjev za maščobnokislinski okus. Poleg receptorjev v ustih pa poznamo tudi receptorje za okus v prebavni cevi. Tam so te pomembni predvsem v enteroendokrinih celicah, kjer ob prisotnosti različnih ligandov sprožijo izločanje različnih peptidnih hormonov (GLP-1, CCK, PYY itd.). Te nato stimulirajo vagusni živec, ki prenese informacijo do možganov, ki se primerno odzovejo (npr. ob prisotnosti sladkorjev se v prebavni cevi izloča GLP-1, ki sproži izločanje inzulina iz trebušne slinavke). Receptorje za okus lahko povežemo tudi z debelostjo. Genetske razlike pri receptorjih za maščobnokislinski okus (predvsem CD36, ki je najbolj raziskan) lahko povzročijo slabše zaznavanje maščobnih kislin, kar bi nato vodilo do debelosti. To povezavo je sicer potrebno še dokazati. Podobno bi lahko predvidevali za maščobnokislinske receptorje v prebavnem traktu. Kot alternativa za zdravljenje debelosti se je pojavila hipoteza o zdravljenju preko receptorjev za okus na adipocitah brez α-gustducina, na katere imajo grenke komponente inhibicijski učinek.
Milica Janković: Jedrni receptorji: Karakteristike in regulacija receptorjev ter identifikacija ligandov
Jedrni receptorji so proteini prisotni v celicah, ki prenašajo signale svojih ligandov. Naddružino jedrnih receptorjev sestavlja 48 transkripcijskih faktorjev (pri ljudeh). Aktivirajo se po vezavi liganda in vključujejo receptorje za steroidne hormone, lipofilne vitamine, ščitnične hormone in retinoinsko kislino. Receptor- ligandni kompleks se veže na specifično področje na DNA, katero imenujemo hormonski responsni element (HRE). Jedrni receptorji so transkripcijski faktorji, ker delujejo direktno v jedru in spreminjajo ekspresijo genov ter na ta način vplivajo na razvoj, diferencijacijo in homeostazo in metabolizem. Obstajajo štirje tipi nuklearnih receptorjev, ki se razlikujejo po signalnih poteh.Zavzemajo tudi različne konformacije, ki so povzročene z vezavo agonista, oziroma antagonista. Morda najbolj revolucionarna ugotovitev, je bilo presenetljivo odkritje, da obstajajo številni receptorji, kateri so povezani na majhne molekulske ligande. Ker ti ligandi niso znani, receptorji so poimenovani siroti (orphans) receptorji. Vprašanje je bilo, kako bi lahko prišli do odkritja tistih ligandov? Vsi jedrni receptorji imajo podobno strukturo, na podlagi česa je bilo lahko narediti vrsto testov za identifikacijo ligandov. Ker se pa vežejo na majhne molekule, predstavljajo zanimive terapevtske cilje. Bi bili bogat vir za razvoj sintetičnih majhnih molekul kot ligandov.
Tina Turel: Vpliv mikroorganizmov na presnovo glukoze
V biomedicini je v zadnjih letih prišlo do odkritja, da črevesna mikroflora sodeluje v različnih metabolnih procesih. Mikroorganizmi v črevesju komunicirajo z gostiteljem preko TLR-jev. TLR so receptorji v prirojenem imunskem sistemu, ki zaznajo določeno patogeno zaporedje in aktivirajo imunski odziv oziroma omogočajo komunikacijo med črevesno mikrofloro in gostiteljem. Prav tako pa lahko TLR-ji pa omogočijo, da v različnih metabolnih procesih lahko sodelujejo tudi mikroorganizmi. V študiji so se znanstveniki usmerili v določitev vseh členov, ki vplivajo na presnovo glukoze. Presnova glukoze je univerzalni postopek, ki je prisoten v vseh vretenčarjih in tudi v nekaterih nevretenčarjih. Študija je odkrila manjkajočo povezavo med IFNɣ in presnovo glukoze in sicer A. muciniphilo, ključni mikroorganizem, ki je odgovoren za izboljšanje tolerance na glukozo. Potrdili so, da bakterija lahko izboljša toleranco glukoze v različnih gostiteljih. Irgm1 so določili kot glavnega posrednik med IFNɣ in A. muciniphilo. Dejstvo je, da je A. muciniphila prisotna tudi v človeški mikroflori, zato so znanstveniki opravili poskuse tudi na prostovoljcih. Izkazalo se je, da je postopek in pa vpliv določenih komponent na presnovo in toleranco glukoze enak kot pri miših. Raziskava pa ponuja novo pot v zdravljenju metabolnih bolezni in sicer reguliranje ravni A. muciniphile.
Ana Maklin: Vloga PGP in PHO13 v metabolizmu
PGP in njegov ortolog PHO13 v kvasovkah sta bila predmet številnih raziskav. Njune funkcije so zelo raznolike, jasno pa je, da s svojo fosfatazno aktivnostjo ter drugimi lastnostmi pomembno vplivata tudi na metabolizem. Zaradi stranske aktivnosti nekaterih encimov v metabolnih procesi, nastajajo tudi produkti, ki lahko ovirajo normalno delovanje celic. Evolucijsko gledano, so organizmi torej morali ustvariti popravljalni sistem, ki prepreči nadaljnje posledice teh napak. Naloga PGP in PHO13 je, da s svojo aktivnostjo pretvorita neželjene produkte, ki nastajajo zaradi stranske aktivnosti encimov, v druge, ki niso škodljivi. V metabolizmu glukoze, zaradi stranske aktivnosti gliceraldehid 3-fosfat dehidrogenaze in piruvat kinaze nastajata 4-fosfoeritronat in 2-fosfolaktat. Prvi je inhibitor 6-fosfoglukonat dehidrogenaze, drugi pa fosfofruktokinaze-1. Inhibicija teh dveh encimov bi brez PGP in PHO13 povzročila moteno glikolizo in pentoza fosftno pot. PHO13 oziroma njegova odsotno v celicah ima pomembo vlogo tudi pri pretvorbi rastlinske biomase v etanol. Ker uporaba etanola iz biomase kot vir obnovljive energije postaja vedno bolj razširjena, je PHO13 postal pomemben predmet za napredek v metabolnem inženirstvu. Deaktivacija PHO13 v kvasovkah z izraženimi XR/XDH/XK namreč preprečuje defosforilacijo ksiluloze 5-fosfata, kar omogoča nadaljevanje metabolnih procesov potrebnih za nastanek etanola, izboljša toleranco na običajne inhibitorje fermentacije (šibke kisline, produkti razgradnje sladkorjev) ter povzroči pospešeno transkripcijo genov, vključenih v pentozo fosfatno pot (naprimer TAL1,ki kodira protein transaldolazo, enega ključnih encimov pri neoksidativni pentoza fosfatni poti).
Barbara Slapnik: Regulacija metabolizma glukoze v sesalskih celičnih kulturah
Regulacija metabolizma glukoze je iz vidika celičnih kultur zelo pomembna, saj vpliva na celično rast in produktivnost celic. Boljše poznavanje regulacije metabolizma nam omogoča njegovo kontroliranje in s tem možnost za povečanje produktivnosti celic v celičnih kulturah. Regulacija metabolizma glukoze v celici poteka v več stopnjah. Pretok omejujejo intermediati, ki vstopajo še v druge metabolne poti. Zelo pomembna stopnja je regulacija z encimi. Glavni encimi, ki regulirajo glikolizo so heksokinaza, fosfofruktokinaza in piruvat kinaza. Poznamo več izooblik encimov, ki se razlikujejo po delovanju in afiniteti do substratov. Regulacija metabolizma glukoze poteka tudi na nivoju celične signalizacije. Protein kinaza B, ki ga imenujemo tudi Akt je odvisen od prisotnosti inzulina. Akt vpliva na izražanje glukoznega prenašalca 1 in delovanje heksokinaze ter fosfofruktokinaze. AMP kinaza je ključna za aktivacijo katabolnih poti in inhibicijo anabolnih poti. c-Myc je transkripcijski faktor, ki vpliva na izražanje glukoznega prenašalca 1 in delovanje fosfofruktokinaze, gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenaze, fosfoglicerat kinaze in enolaze. p53 je transkripcijski faktor, ki zmanjša transkripcijo glukoznega prenašalca 1 in 3 ter aktivnost fosfoglicerat mutaze. Razumevanje regulacije metabolizma glukoze nam omogoča boljšo celično rast v bioreaktorjih.
Ajda Krč: Spremembe v delovanju Krebsovega cikla in sposobnost prilagajanja parazitov na razmere v okolju
Preučevanje parazitov, predvsem njihovega življenjskega kroga ter biokemijskih procesov, ki skrbijo za njihovo rast in razvoj, je pomembno predvsem z vidika preprečevanja bolezni, ki jih povzročajo s svojim zajedanjem v gostiteljskih organizmih. Paraziti iz debla Apicomplexa, v katerega spadata tudi Plasmodium falciparum in Toxoplasma gondii imajo značilen organel, t.i. apikoplast, s katerim prodrejo v gostiteljsko celico. Plasmodium falciparum spada v družino plazmodijev, zajedavcev eritrocitov, ki povzročajo malarijo, Toxoplazma gondii pa je glavni krivec za pojav toksoplazmoze. Življenjski krog teh parazitov se običajno deli na spolno in nespolno fazo razmnoževanja. Obe fazi spremljajo določeni procesi, ki pomagajo organizmom preživeti v najrazličnejših okoljih. Med mehanizme, ki sodelujejo pri preživetju, gotovo spada tudi ogljikov metabolizem, ki vključuje procese glikolize, glutaminolize, reakcije v Krebsovem ciklu ter elektronsko prenašalno verigo. V seminarski nalogi so opisane nekatere spremembe in prilagoditve določenih encimov Krebsovega cikla na okolje, v katerem se organizem nahaja, ter anaplerotične poti, v katere je Krebsov cikel parazitov vpleten. Prav tako so razložene nekatere alternativne poti, po katerih paraziti pridejo do potrebne energije (reakcije glutaminolize) glede na fazo v njihovem razvoju.
Urban Hribar: Metabolizem polariziranih makrofagov
Makrofagi lahko spremenijo svoje delovanje kot odziv na zunanje dejavnike za opravljanje različnih nalog. Temu procesu pravimo aktivacija oziroma polarizacija makrofagov. Makrofagi se lahko palarizirajo v makrofage tipa M1 (klasično aktivirani) in tipa M2 (alternativno aktivirani). Makrofagi M1 so pomembni v boju proti okužbam mikrobov in so znani kot makrofagi, ki promovirajo vnetja. Proizvajajo tudi dušikov oksid (NO) in vnetostne citokinine. Na dolgi rok lahko makrofagi M1 in njihovi produkti škodujejo tkivu lastnega oganizma. Zato makrofagi tipa M2 zavirajo vnetja in so odgovorni za popravilo tkiva. Pri funkcijah teh makrofagov imajo pomembno vlogo tudi spremenjeni metabolizmi polariziranih makrofagov. Makrofagi M1 imajo pospešeno delovanje glikolize ter zmanjšano aktivnost oksidativne fosforilacije. Z pospešeno glikolizo ter laktatno fermentacijo makrofagi proizvajajo večino svojih zalog ATP. Poleg tega ima tudi prekinjen krebsov cikel na dveh mestih. Prvo mesto je pri reakciji izocitrata v alfa-ketoglutarat, drugo mesto pa pri reakciji sukcinata v fumarat. Prekinitve v ciklu vodijo do kopičenja intermediatov, ki pa se uporabljajo za sintezo NO, prostgladinov in vnetnosnih citokinov. Hkrati je krebsov cikel makrofagov M1 povezan z ciklom sečnine, ki lahko proizvaja NO. Posebnost makrofagov M1 je tudi da v mitohondrijih proizvajajo povečane količine reaktivnih kisikovih zvrst (ROS). Te se tudi uporabljajo za boj proti bakterijam in proizvodnjo vnetnostnih citokinov.
Urška Zagorc: Salmonela in citratni cikel
Zastrupitev z bakterijo salmonelo spada med najpogostejše zastrupitve s hrano. Bakterija lahko živi v različnih okoljih, saj zna zelo dobro prilagoditi svoj metabolizem in se hkrati tudi izmakniti naravnemu imunskemu sistemu. Za to poskrbijo številni encimi citratnega cikla v salmoneli. Encimi akonitaza, izocitrat dehidrogenaza in izocitrat liaza inhibirajo delovanje inflamasoma NLRP3. Inflamasom je receptor imunskega sistema in aktivira kaspaze, ki vodijo v celično smrt. Z inhibiranim delovanjem teh inflamasomov posledično ne pride do celične smrti škodljivih celic. Tudi citrat in citratni cikel imata pri ohranjanju bakterije salmonele svojo vlogo. Citrat, na primer, je povezan v kompleks z železom. Ob izpostavljenosti dušikovemu oksidu, ki ima velik vpliv na celoten ogljikov metabolizem, se citrat porablja. Zmanjša se količina železa v celici, ki je bila prej v ravnotežju, hkrati pa se zmanjša tudi rast salmonele. Citratni cikel pa ni edini način, ki ga uporablja bakterija salmonela za svoje preživetje. Razvila je namreč mnogo poti, po katerih se lahko izogne oviram gostitelja. Ta se poleg inflamasomov bori s salmoneli strupenimi snovmi, kot je dušikov oksid, a tudi za to je bakterija že našla rešitev.
Lija Srnovršnik: Hepatična oksidacija maščobnih kislin med stradanjem
Jetra so ključna pri uravnavanju ravnotežja energije v celotnem telesu. Da bi razumeli vlogo hepatične β-oksidacije maščobnih kislin med obdobjem stradanja, so vzredili miši z izločenim genom za delovanje karnitin acil-transferaze 2 v jetrih (Cpt2L-⁄- miši). Ta encim katalizira obvezen korak v mitohondrijski dolgoverižni β-oksidaciji maščobnih kislin. Karnitin acil-transferaza 2 namreč sodeluje pri prenosu maščobnih kislin v notranjost mitohondrija in brez nje β-oksidacija ne more potekati. Miši so stradali 24 ur, kar je povzročilo nalaganje maščobe na jetra in povišano raven lipidov v krvi, vendar pa odsotnost ketonskih telesc, medtem ko je raven glukoze ostala normalna. Če med stradanjem, hepatična oksidacija ne poteka, se inducirajo PPARα tarčni geni v jetrih. Sistemska homeostaza energije je bila večinoma vzdrževana v stradajočih Cpt2L-⁄- miših z adaptacijami v hepatični in sistemski ekspresiji genov za oksidacijo, na kar so vplivali PPARα tarčni geni, ki vključujejo prokatabolične hepatokine Fgf21, Gdf15 and Igfbp1. Da bi primerjali rezultate, so Cpt2L-⁄- miši hranili s ketonsko dieto, prišlo je do hude lipolize ter posledično hepatomegalije (povečanja jeter), poškodb samega organa in posledično smrti. Opazili so popolno odsotnost zalog triacilglicerolov v adipocitih. Ti podatki kažejo, da hepatična oksidacija maščobnih kislin ni nujno potrebna za preživetje med pomanjkanjem hrane, vendar je ključna za omejitev lipolize v adipocitih ter regulacijo nadomestnega katabolizma, ko je glukoza omejena.
Patrik Levačić: Ceramidi in njihova povezava z debelostjo
V modernem svetu je debelost vse večji problem, če ne celo eden glavnih krivcev za bolezni, ki so povezane s prekomerno cirkulacijo lipidov v krvi, kot je npr. ateroskleroza ipd. Tekom debelosti je prisotnega več sladkorja v obliki glukoze, lipidov ter vnetji. Ker je presežek lipidov, natančneje maščobnih kislin v obtoku, so to primerni pogoji za tvorbo ceramidov, ki so sicer še sestavljeni iz sfingozina, ki se preko aminske skupine poveže z maščobno kislino. Ceramidi se eni glavnih krivcev za znižano stopnjo oksidacije maščobnih kislin, to pripomore k nalaganju maščobnega tkiva na organe ter v adipocitno tkivo, a žal lahko tudi adipocitno tkivo raste do neke mere, ko doseže maksimalno velikost posatne to tkivo nefunkcionalno in ne more več shranjevati lipidov. Rezultat je prekomerna cirkulacija lipidov v krvi. V seminarju je največ govora o dveh specifičnih ceramidih, ceramid C16:0 ter ceramid C18:0, ki sta v raziskavah imela vlogo negativnega regulatorja metabolizma lipidov ter slodkorjev. Kakršnekoli motnje metabolizma pa se odražajo v obliki vnetji, slabši funkcionalnosti celic, samih organelov v notranjosti celice ter kroničnih obolenj kot so npr. sladkorna bolezen. Za boj proti debelosti je večina študij ugotovila, da s povišanim procentom oksidiranih maščobnih kislin dosežemo zmanjšanje deleža prostih maščobnih kislin ter blokiramo tvorbo novih ceramidov.
Jerneja Nimac: Ketonska telesca kot signalni metaboliti
Nove raziskave na področju ketonskih telesc kažejo, da ta niso le pasivni prenašalci energije, ampak tudi pomembni signalni metaboliti. Najpomembnejši med njimi je β-hidroksibutirat (BHB). Signalne vloge, ki mu jih pripisujejo so inhibicija histonske deacetilaze razreda I (HDAC), aktivacija z G-proteinom sklopljenega receptorja HCAR2 in inhibicija prav tako z G-proteinom sklopljenega receptorja FFAR3. Ko BHB inhibira HDAC se poveča izražanje genov, ki zmanjšajo oksidativni stres, poleg tega pa naj bi ta inhibicija izboljšala občutljivost na inzulin. Antilipolitični učinek receptorja HCAR2 inhibira hormonsko odzivno triglicerid lipazo, kar ustvari negativno povratno zanko in zaustavitev ketogeneze. Vpliv BHB na receptor FFAR3 pa še ni popolnoma raziskan. Predpostavljajo, da BHB vpliva na FFAR3 v odvisnosti od pogojev, torej G-proteina in koncentracije BHB, je pa ena od raziskav pokazala, da molekula BHB z vezavo na FFAR3 inhibira od napetosti odvisne kalcijeve kanalčke. Molekula BHB se veže tudi na inflamasom NLRP3 in z njegovo inhibicijo prepreči izstop K+. Poleg ketonskega telesca BHB pa ima nekaj signalnih funkcij tudi acetoacetat. Slednji skupaj z molekulo BHB regulira vezikularni transporter glutamata (VGLUT2), in sicer tako da inhibira od Cl- odvisni vnos glutamata. Signalna funkcija ketonskih telesc v celici pa sproži odzive, ki naj bi pripomogli k zaviranju epilepsije, demence, raka in vplivali na staranje.
Nika Mikulič Vernik: Hiperamoniemija in metode zdravljenja
Amonijak se v telesu porablja v anabolizmu aminokislin, sintezi proteinov in zagotavljanju pH vrednosti. Kadar ga je v krvni plazmi preveč, ga mora telo detoksicirati in izločiti, za kar skrbi cikel uree v jetrnih celicah. Preostanek amonijaka odstrani glutamin sintetaza, ki iz glutamata tvori glutamin. Če je amonijaka v krvi preveč, to stanje imenujemo hiperamoniemija. Za razvoj te bolezni poznamo več vzrokov, glede na njih pa ločimo primarno (okvare encimov ali transporterjev, ki delujejo v ciklu uree) in sekundarno hiperamoniemijo (inhibicija cikla uree). Ker ima amonijev ion NH4+ podoben atomski radij kot K+, lahko membrane prehaja na enak način. Preide lahko tudi krvno možgansko bariero, kar povzroča nevrološke težave, kot so zatekanje astrocitov, povečana permeabilnost krvno možganske bariere, cerebralni edem (zatekanje možganov) in hepatična encefalopatija, kar lahko vodi v komo in celo smrt. Zdravila za zdravljenje hiperamoniemije imajo dva možna načina delovanja; 1) zmanjšanje nastanka in absorpcije amonijaka (zmanjševanje števila bakterij, ki proizvajajo ureaze, ali zmanjševanje degradacije glutamina in glicina); 2) izboljšanje sistemov za detoksikacijo in izločanje. Zraven tega se uporabljajo tudi razne dialize, genske in celične terapije ter kirurški posegi.
Tanja Zupan: Presnovne bolezni aminokislin
Bolezen javorjevega sirupa (MSUD), fenilketonurija (PKU), hiperamoniemija (HA), citrulinemija (CTLN), tirozinemija, cistinoza in Hartnupova bolezen so presnovne bolezni aminokislin, ki se dedujejo avtosomno recesivno. Bolezen javorjevega sirupa se pojavi zaradi nedelovanje encima BCKDH (ang. »branched-chain α-ketoacid dehydrogenase complex«), zato se v urinu poveča koncentracija α-ketokislin, ki dajejo urinu značilen vonj po javorjevm sirupu. Nedelovanje encima fenilalanin hidroksilaza (PAH), ki sodeluje pri presnovi fenilalanina v tirozin pa povzroči fenilketonurijo. Tirozinemija je posledica pomanjkanja oz. nedelovanje encimov v metabolni poti tirozina, delimo jo na tri tipe: tirozinemija tipa I (pomanjkanje encima fumarilacetoacetate (FAH), ki katalizira razgradnjo fumarilacetoacetata v acetoacetat in fumarat), tirozinemija tipa II (pomanjkanje encima tirozin aminotrasnferaze (TAT) v jetrih, ki tirozin pretvori v p-hidroksilfenilpiruvat), tirozinemija tipa III (pomanjkanje p-hidroksifenilpiruvat dioksigenaza). Cistinoza pa je bolezen, ki je posledica okvarjenega transporta cistina iz lizosomov v citoplazmo, pri čemer se cistin kopiči v celicah in jih poškoduje zaradi tvorbe kristalov. Hiperamoniemija in citrulinemija sta bolezni, ki ju povzroči nedelovanje encimov v ciklu sečnine. Za hiperamoniemijo je značilna zvišana koncentracija amoniaka v krvi zaradi pomanjkanja encima ornitin transkarbamilaze (OTC). Citrulinemijo delimo na dva tipa, citrulinemijo tipa I ali klasično citrulinemijo, pri kateri gre za pomanjaknja argininosukcinata, ter citrulinemijo tipa II, kjer gre za pomanjkanje citronov. Bolezni zdravimo oz. omejimo njene posledice s strogo vseživljenjsko dieto, pri kateri omejimo vnos določene aminokisline v organizem.
Anja Tavčar: Regulacija imunskega odziva z metabolizmom L-arginina
L-arginin je pri človeku ena od pogojno esencialnih aminokislin, kar pomeni, da ga moramo v primerih, ko potreba po njem presega zmožnosti lastne produkcije, vnašati s hrano. Njegov metabolizem poteka v tako imenovanih mieloidnih celicah zaviralkah (MSC), in sicer s pomočjo encima arginaze (ARG, nastajata urea in L-ornitin) ali NO-sintaze (NOS, nastajata NO in L-citrulin). Obe vrsti encimov za svoje delovanje nujno potrebujeta kofaktorje, da pa do aktivnosti sploh pride, mora mieloidna celica prejeti signal iz okolice. Običajno gre za vezavo katerega od številnih citokinov, ki služijo kot signalne molekule med različnimi elementi imunskega sistema. Pri razumevanju uravnavanja oz. usklajevanja delovanja ARG in NOS ostaja še kar nekaj nerazrešenih vprašanj in problematik, vendar lahko kljub temu potrdimo, da je njuna združena aktivnost pomemben supresor T celic ter hkrati odličen označevalec mieloidnih celic zaviralk, ki so razširjene po celem telesu. Z regulacijo aktivnosti teh dveh encimov celice vplivajo na delovanje okoliških limfocitov T in tako inhibirajo njihovo pretirano izražanje ter poliferacijo po odstranitvi patogena iz sistema, ki bi sicer privedla do akumulacije T celic. V primeru, da do tega zaviranja ne pride, govorimo o avtoimunskih boleznih, kjer zaradi predolge izpostavljenosti citotksičnim limfocitom, prihaja do okvar, ki vodijo v napadanje telesu lastnih celic ter nastanka tumorjev.
Maja Vrabec: Poškodbe mitohondrijske DNA in popravljalni mehanizmi
V mitohondrijski DNA se mutacije kopičijo bistveno hitreje in v večji meri kot v jedrni DNA. Zaradi sproščanja reaktivnih kisikovih zvrsti (ROS) iz dihalne verige v mitohondrijih in omejenega nabora mehanizmov odstranjevanja oziroma pretvarjanja le-teh v manj škodljive kompomnente, je oksidativno okolje mitohondrijske DNA dolgo časa veljalo za glavni razlog večjega števila mutacij. Pred nekaj leti pa je bilo dokazano, da so glavni razlog za kopičenje mutacij v mitohondrijski DNA napake v replikaciji, kar vključuje neustrezno delovanje mitohondrijske DNA polimeraze POLG ter nesorazmernosti in modifikacije v zalogah deoksi nukleotidov tri-fosfat, ki so namenjeni za vključitev v novonastajajoče verige. Mitohondrijska DNA ima bistveno manjši nabor popravljalnih mehanizmov kot jedrna DNA, zaradi česar veliko mutacij ostane nepopravljenih in se kopičijo. Poleg tega ima določen vpliv na količino mutacij v DNA tudi okolje in razne škodljive komponente v njem, ki največkrat preko tvorbe aduktov z mtDNA močno ovirajo ali onemogočajo delovanje mitohondrijske DNA polimeraze med replikacijo in transkripcijo. Najpogostejše mutacije v mitohondrijski DNA so zamenjava enega nukleotida in vstavitev oziroma odstranitev posamezne baze. Določen delež mutacij je prisoten načeloma v vseh mitohondrijskih genomih, posledice za funkcionalnost celotnega mitohondrija in celice se začnejo kazati šele, ko količina mutacij doseže nek določen nivo, ki je odvisen od tipa celic.
Anja Černe: Vpliv mitohondrijskega stresa na staranje
Mitohondrij je glavni določevalec aktivnosti HSR (odgovor na stres), vzdrževanja proteostaze in življenske dobe. HSR je transkripcijski program, ki se vzpostavi kot odgovor na stres. Glavni člen pri HSR je transkripcijski faktor HSF-1 (heat-shock factor 1). V začetku reproduktivne dobe se aktivnost HSR zmanjša v prid razmnoževanju. Inhibicijo HSR spodbudi povišana histonska metilacija histona H3K27 na delih kromosoma, kjer je lociran gen za stres. Preko blagega mitohondrijskega stresa lahko v celicah zmanjšamo represijo HSR ter upočasnimo proces staranja. Induciran stres mora biti v omejen. Motnje v mitohondriju lahko sprožimo s kemikalijami (inhibicija kompleksov I in III), infekcijo s patogenimi bakterijami ali preko neravnovesij v mitohondrijski DNA. Celica se na stres odzove z odgovorom UPRmt, s katerim obnovi proteostazo (proteinska homeostaza). Kadar pride do kolapsa proteostaze (stanje, v katerem šaperoni ne zmorejo dovolj učinkovito oz. hitro popravljati nepravilno zvite proteine), se sproži mitohondrijski odgovor na nezvite proteine - UPRmt. Tovrsten odgovor se začne z delovanjem protease CLPP-1, ki razgradi moteče proteine na kratke peptide in le-te transporter HAF-1 izvozi iz matriksa. Peptidi nato aktivirajo transkripcijski faktor AFTS-1, ki se v jedru veže na promotorje genov za mitohondrijske šaperone. V mitohondriju je zelo pomembna regulacija aktivacije kompleksa I; pretirana inhibicija ima lahko usodne učinke (npr. pomanjkanje testosterona znatno zniža aktivnost kompleksa I), medtem ko blago utišanje lahko doprinese k upočasnjevanju staranja (npr. rotenon inhibira kompleks I, kar spodbuja UPRmt).
Špela Deučman: Vloga reaktivnih kisikovih zvrsti (ROS) pri celični signalizaciji
Pri mnogih celičnih procesih nastaja superoksid oz. radikali, ki se kasneje s kisikom združijo v superoksid. Te spojine, imenovane reaktivne kisikove zvrsti (ROS), nastajajo predvsem v mitohondrijih, peroksisomih, endoplazemskem retikulumu in na kompleksih NADPH oksidaze. Zaradi njihove velike reaktivnost so znanstveniki dolgo časa menili, da so to nezaželene molekule, ki povzročajo poškodbe lipidov, proteinov in DNA. V zadnjih dveh desetletjih pa so ugotovili, da imajo pomembno vlogo v homeostazi in kot posredniki intraceličnega signaliziranja. Regulacija ROS z encimi in antioksidanti je ključnega pomena, saj preprečuje poškodbe celičnih struktur in celično smrt hkrati pa vzdržuje dovolj veliko koncentracijo za namene signalizacije. Organizmi so razvili več mehanizmov in najpogostejši med njimi je mehanizem imenovan »redox relay«, pri katerem H2O2 oksidira cisteinske ostanke proteinov kot so PRXs in GPXs. Pri kvasovkah H2O2 oksidira Orp1, ki v nadaljevanju oksidira Yap1. Pri tako imenovanem »floodgate« mehanizemu nastaja H2O2, ki regulira sintezo kortikosterona (pri miših) z negativno povratno zanko, kar omogoča akumulacijo H2O2 ter nadaljnjo signalizacijo. Pri signalizaciji z drugimi rastnimi faktorji prav tako nastaja in se akumulira H2O2, vendar se PRX začasno inaktivira s fosforilacijo. Pri hipoksičnih pogojih se PRX1 oksidira in s tem preprečuje oksidacijo (inaktivacijo) AMPK. Pri interakciji ASK1 in TRX slednji deluje kot nosilec in negativni regulator ASK1. Ob oksidaciji TRX z H2O2 ASK1 oddisociira in tako postane aktiven.
Katja Doberšek: Vpliv zunanjih dejavnikov na sintezo celuloze
Celuloza je najpomembnejša sestavina primarne celične stene višje razvitih rastlin. Sintetizira se na plazmalemi na posebnih proteinskih strukturah, imenovanih celulozo sintazni kompleksi ali rozete. To so strukture iz šestih delov, organiziranih v šestkotnik s premerom okoli 30nm. Na vsakem izmed teh šestih delov se nahajajo tri molekule proteina celulozne sintaze, ki glukozne ostanke povezuje v celulozno fibrilo. Rozeta je skupaj s proteini celulozne sintaze pripeta na sistem kortikalnih mikrotubulov, po katerih se premika. Na okoljske stresorje se rastline različno odzivajo, vendar gre pri tem pogosto za spremembe v mehanizmu sinteze celuloze in raziskave so v zadnjem času veliko pozornosti posvečale boljšemu spoznavanju teh odzivov. Okoljske stresorje delimo na abiotske, kot so temperatura, količina svetlobe in osmotski tlak, ter biotske, kot so prisotnost drugih organizmov, predvsem bakterij ali virusov. Pri izražanju genov za proteine, ki sodelujejo pri mehanizmu sinteze celuloze, imajo pomembno vlogo nekateri rastlinski hormoni – fitohormoni, ki se sprošččajo pod vplivom okoljskih stresorjev. To so hormoni družine brasinosteroidov in ABA, ki ga imenujejo tudi rastlinski hormon stresa. Ti s svojim delovanjem namreč aktivirajo ali deaktivirajo določene transkripcijske faktorje, ki se lahko direktno vežejo na promotorsko regijo genov za proteine CESA in drugih.
Večina organizmov sintetizira proteine, ki lahko vežejo ogljikove hidrate specifično in reverzibilno. Imenujemo jih lektini (izpeljava latinskega glagola izbrati) ali aglutinini, zaradi svoje sposobnosti tvorbe skupkov in obarjanja celic, tako kot protitelesa. Bolj natančno so to proteini, ki lahko vežejo mono- ali oligosaharide v ne-katalitične domene. Saharidi svoje strukture ob vezavi ne spreminjajo, lahko pa spremenijo energijsko stanje le-teh. Od protiteles jih razlikujemo po tem, da njihova prisotnost ni nujno povezana z imunskim odzivom in so lahko prisotni tudi kot posledica stresa ali spremembe v okolici. Večinoma se nahajajo v ekstra-celularnem matriksu (ECM), lizosomih, membranah celic in jedru. Najbolj pogosti so v semenih stročnic. Njihova naloga je prevajanje informacij saharidnih podenot glikolipidov, glikoproteinov in proteoglikanov, ki lahko zaradi svojih mnogoterih struktur v zgoščenem prostoru, kot je na primer EMC, prenašajo veliko gostoto le-teh. Posledično morajo biti vezavna mesta lektinov temu primerno bolj kompleksna. Na osnovi teh lastnosti lektinov izvirajo postopki obdelave vzorca pri naravoslovnih metod in farmacevtskih sintezah zdravilnih učinkovin.Lektini tipa C, ki imajo v svojem vezavnem mestu kation kalcija, so v visokih koncentracijah toksični. Zato moramo živila, ki vsebujejo lektine (na primer stročnice, žita, kostanj in krompir) pred zaužitjem skuhati, da se denaturirajo. V nasprotnem primeru lahko uživanje lektinskih živil privede do bruhanja, driske, prebavnih motenj, slabosti in napenjanja.
Lea Knez: Trehaloza-6-fosfat kot signalna molekula v rastlinah
V rastlinah imajo ogljikovi hidrati ključno vlogo v metabolizmu, poleg tega, pa lahko delujejo tudi kot signalne molekule. Ena izmed takih signalnih poti vključuje zaznavanje ter odziv na trehalozo-6-fosfat (T6P). Sintezo T6P katalizira encim trehaloza-6-fosfat sintaza (TPS). T6P deluje kot signal za razpoložljive zaloge ogljikovih hidratov, saj je njegova koncentracija v celicah tesno povezana s koncentracijo saharoze. Dokazali so, da T6P vpliva na sintezo škroba ter da inducira cvetenje rastlin, vendar so potrebne nadaljne raziskave za ugotovitev mehanizma delovanja T6P v teh procesih. T6P je prvi odkriti metabolit, ki sodeluje pri koordinaciji metabolizma z rastjo in razvojem rastline. Izguba gena za encim TPS upočasni razvoj in shranjevanje energijskih zalog v embriju. Predlagali so regulatorni mehanizem kjer T6P deluje na SnRK1 (sucrose non-fermenting related kinase-1) tako da ga inhibira, kar spodbudi anabolične procese in rast rastline. Ob nižjih koncentracijah T6P, pa se SnRK1 aktivira in pospeši katabolične procese ter adaptacijo rastline na zmanjšane zaloge ogljika. Genom rastline Arabidopsis thaliana vsebuje 11 TPS (AtTPS1-11) genov, od katerih so le za TPS1 dokazali encimsko aktivnost, funkcije ostalih homologov pa so še neznane. V bodočih raziskavah bi bilo predvsem pomembno razumeti kakšno vlogo imajo vsi encimi iz družine TPS v rastlinah.
Nika Goršek: Lipidi v gostiteljski celici ob okužbi z virusom hepatitis C
Virus hepatitis C je glavni krivec za razvoj jetrne steatoze, fibroze, ciroze in hepatocelularnega karcinoma. Z virusom je okuženih že 170 milijonov ljudi. Življenjski cikel HCV je tesno povezan z metabolizmom lipidov, od vstopa pa vse do njegovega sestavljanja in sekrecije. Virus se poveže s celico preko številnih receptorjev, ki so vključeni predvsem v metabolizem lipidov (LDL-r, SR-BI, NPC1L1, CD81, TfR1, klaudin-1 in okludin). V celico pa vstopi preko s klatrinom posredovane endocitoze. Translacija virusnih polipeptidov poteka na membrana endoplazemskega retikuluma. Pri replikaciji sodelujejo tako virusni kot celični proteini. Replikacija poteka na membranskih mrežah, ki služijo kot osnova za nastanek replikacijeskega kompleksa. Virus si prilasti lipidni metabolizem in tako v membranske mreže privablja sfingolipide in holesterol preko lipidnih transfer proteinov. Virus je zmožen relokalizirati fosfatidilinozitol 4-kinazo III α, ki omogoča sintezo fosfatidilinozitol-4-fosfatov (glicerofosfolipidi), ki so nujno potrebni za nastanek replikacijskega kompleksa. Raznorazne analize so pokazale, da je virus spremenil ekspresijo genov v gostiteljski celici. Predvsem se je spremenila regulacija genov za holesterolno biosintezo – se je povečala. Virusne – lipidne interakcije so zelo privlačne za razvoj posrednih protivirusnih zdravil, saj je za virus težje, da razvije mutacije, ki bi delovale proti zdravilom, katerih tarča je gostiteljska celica. Obstajajo nekatera, za zdaj še ne priznana zdravila, ki vplivajo na gostiteljsko celico, vendar so za njihovo uporabo potrebne dodatne analize in raziskave.
Nika Zaveršek:Povezava velike depresivne motnje z razmerjem med omega-6 in omega-3 maščobnimi kislinami
Velika depresivna motnja je duševna motnja, ki jo spremljajo občutki tesnobe, letargije, razdražljivosti, krivde, težave s koncentracijo, izguba veselja in zanimanja do običajno prijetnih dejavnosti, lahko povzroči tudi samomorilne misli. V zadnjih desetletjih je depresija postala bolj pogosta. V tem časovnem okvirju pa se je drastično spremenila tudi prehrana v tem delu sveta, in sicer predvsem v razmerju zaužitih esencialnih omega-6 in omega-3 maščobnih kislin, ki je od ugotovljenega idealnega razmerja 2:1 narastla do zaužitih 15-20:1. Povečano razmerje lahko povzroči nevrološke, kognitivne bolezni, bolezni srca in ožilja, možganov in ožilja ter bolezni povezanih z razpoloženjem. Razmerje omega-6:omega-3 maščobnih kislin vpliva na sestavo fosfolipidov v membrani in s tem na njeno fluidnost ter sintezo eikozanoidov, ki regulirajo vnetja, zato poznamo pro- in protivnetne. Izkaže pa se, da ti eikozanoidi ne regulirajo samo vnetij, ampak tudi vse druge mehanizme povezane z njimi, kot so HPA os in posledično sinteza kortizola, ta pa regulira sintezo nevrotransmiterjev npr.: serotonin. Fluidnost membran pa poleg tega vpliva tudi na kvartarno strukturo membranskih proteinov v nevronih in tako na njihovo afiniteto za nevrotransmiterje.
Špela Supej: Biosinteza rastlinskih alkaloidov
Alkaloidi so strukturno zelo raznolika skupina naravnih organskih spojin, ki nastanejo kot sekundarni metaboliti pri rastlinski presnovi aminokislin. Za njihovo zgradbo je značilno, da vsebujejo dušik, ki je običajno vezan v heterocikličen obroč. Večina alkaloidov je zelo strupenih in imajo izrazito grenak okus ter tako za mnoge rastline predstavljajo učinkovito zaščito pred rastlinojedci in patogenimi organizmi. Kljub temu pa se mnogi zaradi svojih fizioloških in koristnih farmakoloških lastnosti uporabljajo v medicini. Glede na izvor ločimo alkaloide, ki so sintetizirani iz aminokislin in tiste, ki so sintetizirani iz nukleotidov. V seminarju predstavim sintezo dveh pomembnih alkaloidov in njun vpliv na človeško telo. Tropanski alkaloid nikotin v rastlini tobaka nastane iz treh aminokislin (asparginske kisline, ornitina in metionina) in iz gliceraldehida. Biosinteza poteka v dveh delih, eden izmed njenih glavnih regulatorjev pa je rastlinski hormon jasmonska kislina, ki sproži povečano izražanje genov za sintezo encimov, ki so potrebni za nastanek nikotina. Ta v človeškem telesu deluje kot agonist na večino nikotin acetilholinskih receptorjev in povzroča sproščanje dopamina in adrenalina v krvni obtok. Drug pomemben alkaloid, ki je predstavljen, je kofein, ki izvira iz družine purinskih alkaloidov. Sintetizira se iz ksantozina, v telesu pa deluje kot blago poživilo in diuretik.
Luka Fratina: Industrijska proizvodnja aminokislin
Aminokisline se v industriji porabljajo v živilski, farmacevtski in kozmetični industriji. Največ se jih porablja kot dodatek k krmi, pa tudi kot farmacevtski prekurzorji in umetna sladila. Za proizvodnjo aminokislin se uporabljata dva načina: fermentacija in encimatične metode. Fermentacija poteka v fermenatorjih in se uporablja za večino aminokislin. Pri tem je zelo pomembno urediti biosintetične poti, da le te potekajo tako, da dobimo največjo proizvodnjo. To dosežemo tako, da v bakterije, kakor je C. glutamicum uvajamo mutacije, vedno bolj pa je prisotno tudi metabolčno inžinirstvo. Poleg tega je dober način tudi povečati prepustnost membran, saj se tako aminokislin lažje sprostijo v okolje in ne zavirajo encimov. Nekateri encimi so tudi v nizki prisotnosti in zavirajo produkcijo, zato je treba povečati ekspresijo genov za te encime. Kako vplivati na regulacijo in posldično pridobiti ogromno količino aminokisline se razlikuje za vsako aminokislino posebej.Encimatične metode delujejo na na konceptu izoliranih encimov na membrani in se uporabljajo predvsem za neproteogene aminokisline. Proizvodnja aminokislin se vsako leto povečuje, poleg tega pa se z nadaljnami raziskavami vpeljujejo postopke, s katerimi bi se v prihodnoasti proizvajali tudi aminokisline, ki se jih v tem trenutku ne da, kot je mitionin.
Uroš Prešern: Ribonukleotid reduktaza - encim, ki po vseh letih od odkritja še vedno preseneča
Ribonukleotid reduktaza je encim, ki katalizira redukcijo ribonukleotidov v deoksiribonukleotide. Od njenega odkritja pred slabimi šestdesetimi leti je ribonukleotid reduktaza nenehno presenečala raziskovalce s svojo neobičajnostjo. Velja za prvi odkriti proteinski radikal, ki katalizira redukcijo ribonukleotidov preko radikalskega mehanizma. Nenavadna je tudi alosterična regulacija encima, saj je poleg aktivnosti encima regulirana tudi specifičnost substrata, ki omogoča ohranjanje pravilnega razmerja med koncentracijami posameznih deoksinukleotidov v celici. Prisotna je v vseh organizmih, skozi evolucijo pa so se izoblikovali trije različni razredi encima, ki se med drugim razlikujejo po načinu tvorbe radikala in občutljivosti na kisik. Najbolj zastopan je razred Ia, kamor spada ribonukleotid reduktaza iz E. coli, pa tudi njen človeški homolog. Za ta razred velja, da je encim sestavljen iz dveh različnih podenot, ki tvorita aktiven kompleks α2β2. V podenoti α se nahaja aktivno mesto in obe regulatorni mesti, podenota β pa vsebuje dvojedrni železov center, poleg pa se nahaja tirozinski ostanek, na katerem se ob prisotnosti kisika tvori radikal. Ta se nato prenese na cisteinski ostanek v aktivnem mestu, kjer sproži redukcijo ribonukleotidov. Kot eden izmed ključnih členov v sintezi DNA je aktivnost ribonukleotid reduktaze močno regulirana, nepravilnosti v regulaciji ali delovanju encima pa lahko pripeljejo do rakavih obolenj.
Andreja Habič: Rjavo maščobno tkivo kot sekrecijski organ
Odkritje rjavega maščevja (BAT, Brown Adipose Tissue) pri človeku sega že v leto 1902. Dolgo je veljalo, da je tkivo prisotno le pri novorojenčkih, in sicer z namenom zaščite pred mrazom, v prvih letih odraščanja pa postopoma izgine. Prvič se je o BAT pri odraslem človeku poročalo leta 1972, za nadaljnje raziskave pa je področje postalo zanimivo šele v novem tisočletju, s pojavom tehnik, ki so omogočile potrditev prisotnosti (aktivnega) BAT pri odraslem človeku in vivo. Primarna naloga BAT je proizvodnja toplote, ki se sprošča pri procesu netresave termogeneze, ki poteka v klasičnih rjavih in nedavno odkritih 'bež' adipocitih. V zadnjem desetletju je poleg aktivacije maščobnega tkiva pritegnila pozornost njegova sekrecijska vloga. Identificirani so bili številni BAT-sekreti, t.i. batokini, ki delujejo parakrino (NGF, VEGFA, NO), avtokrino (IGF1, FGF2, PGE2, endokanabinoidi) in/ali endokrino (FGF21, NRG4, IGFBP2, RBP4). Prisotnost večine batokinov ima za posledico povečano aktivnost BAT in/ali povečanje njegovega volumna; odgovorni so tudi za komunikacijo z drugimi organi, npr. s srcem, centralnim živčevjem, kostmi, jetri in trebušno slinavko. Glede na to, da raziskave nakazujejo na pozitivno vlogo aktivnega BAT na zdravstveno stanje tako pri glodalcih kot pri ljudeh (povezujejo jo npr. z zaščito pred debelostjo in diabetesom), bi biokemijsko razumevanje mehanizmov aktivacije BAT in njegove sekrecije ter komunikacije z drugimi organi lahko imelo terapevtski potencial.
Andrej Race: Ghrelin
While our organism has many hormones for reducing appetite, there is currently only one known that increases it, ghrelin. This peptide is known for its effect on food intake and body fat gain, and as a releasing agent for growth hormone, but its role is more complex. In this text we describe the unique mechanism by which ghrelin is modified from its inactive des-acylated form to its active acylated form in his producing cells, point out the substances that effect its concentration in blood and reveal receptors and their ligands that stimulate or inhibit ghrelin release. Des-acyl ghrelin, although it can’t activate ghrelin receptor, has shown that it has a, for now still speculated, effect on the body. In addition to its most known roles, ghrelin acts to increase blood glucose and gut motility, benefit memory and learning, change sleep/wake cycle, and much more. The organs that are the target of ghrelin are many and here are described changes in functionality of those organs that are most effected. Ghrelin system serves to achieve heathy metabolism and weight homeostasis, and to generally allow survival.
Anže Jenko:Sprožitev metamorfoze pri vinskih mušicah
Metamorfoza oz. preobrazba označuje biološki proces, pri katerem v kratkem času pride pri številnih in velikih sprememb in označuje prehod iz mladostniškega v odrasli stadij. Pri vinskih mušicah poteka popolna preobrazba, za katero je značilen stadij bube.Pri vsem tem pa ključno vlogo odigrajo hranila in njihova dostopnost. Ko je ličinki na voljo zadostna količina hranil, se prične biosinteza steroidnih hormonov. Ti so skozi evolucijo v kraljestvu živali prevzeli vlogo nadzornika nad naglimi prehodi v razvoju. Pri procesu metamorfoze odigra ključno vlogo hormon ekdison. Ta deluje na heterodimerni nuklearni receptor, ki je transkripcijski faktor, ki nato preko vpliva na gene in posledične kaskade dogodkov privedejo do celicam specifičnih hormonskih odzivov. Ekdison je glavni levitveni hormon in se v fazi ličinke sintetizira v posebni žlezi (PG), v aktivno obliko 20E pa se preoblikuje šele zatem, ko je bil izločen v hemolimfo. Kontrolo nad biosintezo E/E20 pa imajo tudi tipični okoliški parametri, kot so prehrana, temperatura in svetloba, informacije o le-teh pa do žleznih celic pride preko nevronov oz. drugih hormonov. Do sedaj so bili pri vinskih mušicah kot nevroni, ki direktni izraščajo v PG poznani le PTTH nevroni. V raziskavi pa so identificirali še podskupino serotoninskih nevronov, ki z različno stopnjo izraščanja v odvisnosti od dostopnosti hranil, posredujejo pri začetku razvoja in zorenja.
Katja Dolenc: OKSITOCIN IN NJEGOVA VLOGA pri prosocialnih učinkih MDMA (ecstasyja)
Oksitocin je kratek nevropeptid, ki mediira več fizioloških odzivov, kot je naprimer krčenje gladkih mišic maternice med porodom in izločanje mleka pri dojenju, ima pa tudi pomembne vloge pri socialnem in reproduktivnem vedenju sesalcev. OT se proizvaja v hipotalamsu in se iz zadnjega režnja hipofize sprošča v sistemski obtok. Oksitocinska signalizacija v celicah poteka prek oksitocinskih receptorjev, ki spadajo v z G proteinom povezane receptorje tipa I, in tako mediira različne odzive v tkivih. Regulacija biosinteze in sekrecije OT je povezana s transmembranskim receptorjem CD 38, ki je bolj znan kot receptor na limfocotih, in tudi s serotoninskim receptorjem 5-HT1A , ki je glavna tarča delovanja rekreativne droge MDMA, 3, 4 metilendioksimetamfetamin, znane tudi pod imenom ecstasy. MDMA je popularen predvsem zaradi svojih prosocialnih učinkov in občutkov evforije, ki jih najverjetneje sproži aktivacija oksitocinergičnih mehanizmov.
