Biokemijske značilnosti izvornih celic

Izvorne celice so nespecializirane celice, ki imajo sposobnost postati katerakoli celica v človeškem telesu z določeno funkcijo. Celice ostanejo nediferencirane dokler ne dobijo nekega signala, ki sproži njihovo diferenciacijo v določen tip celic. V telesu služijo kot sistem, ki se je zmežen podvojevati brez omelitev z namenom, da nadomesti poškodovane ali uničene celice. Ko se matična celica podvoji ima vsaka nova matična celica potencial, da ostane matična celica ali se naprej diferencira. Matične celice se od ostalih celic razlikujejo po tem da, ostanejo nespecializirane in se obnavljajo toliko časa dokler ne sprejmejo določenega signala ali ko, se spremeni njihova okolica, kar sproži njihovo diferenciacijo.

Matične celice imajo samoobnovljiv potencial in se lahko diferencirajo v specializirane celice. Uvrščamo jih v tri kategorije, odvisno od njihove sposobnosti diferenciacije. Totipotentne matične celice se lahko pridobi samo v najzgodnejši fazi razvoja zarodka, vsaka celica pa lahko tvori celoten nov organizem. Pluripotentne celice se nahajajo v nediferenciranen delu blastociste, med multipotentne celice pa uvrščamo celice pridobljene iz fetusnega tkiva in popkovnične krvi ter odrasle matične celice. Njihova zmožnost diferenciacije ni več tako široka in je delno odvisna od izvornega tkiva teh celic

Matične celice lahko razdelimo na 4 skupine glede na to kje jih najdemo v organizmu: embrionalne celice, zarodne celice, popkovične celice in matične celice iz odraslih organov. Glede na biološki zarodni potencial (plastičnost) se delijo na: I. Totipotentne: zigota in 8 celic, ki nastanejo po prvih treh celičnih delitvah, iz katerih lahko nastane več kot 200 različnih človeških celic. II. Pluripotentne: ko se celice nadalnje delijo nastane blastocita, znotraj katere je skopek pluripotentnih embrionalnih matičnih celic, ki se lahko razvijejo v večino celinih tipov, vendar ne morejo več samostojno razviti tkiva, ki jih organizem potrebuje. III. Multipotentne celice: med nadalnjo delitvijo postajajo celice vse bolj diferencirane, vendar majhno število celic najdemo v večini tkiv odraslih ljudi, kjer skrbijo za njihovo obnavljanje (odrasle matične celice).

Embrionalne izvorne celice

To so matične celice izolirane iz embrijev. Dokler celice rastejo v določenih pogojih, ostanejo nediferencirane. Vendar če se celice združujejo in tvorijo embrionidna telesca, se spontano začnejo diferencirati in tvorijo se tri zarodne plasti(endoderm, mezoderm in ektoderm). Iz katerih se nato tvorijo različna tkiva, kot so mišice, živčna tkiva ,... molekulski mehanizem obnavljanja in diferenciacije teh celic je še slabo raziskan. Za embrionalne matične celice je značilno tudi veliko izražanje in aktivnost telomeraze. V organizmih pluripotentne matične celice iz blastociste izginejo s tem, ko se embrijo razvija. Vendar umetno gojene embrionalne matične celice lahko ostanejo nediferencirane in se samoobnavljajo neomejeno. Za takšno samoobnavljanje celic je potrebna odstranitev faktorjev, ki povzročajo diferenciacijo celic ali izražanje faktorja za smoobnavljanje, ki se ne izraža in vivo. Pri mišjih embrionalnih matičnih celicah prisotnost citokina LIF (inhibitor levkemijskih celic), promovira samoobnavljanjne matičnih celic. na samoobnavljanje matičnih celic vplivajo tudi mnigi transkripcijski faktorji. Nedavno odkrit faktor nanog povzroča, da se mišje celice samoobnavljajo tudi če ni prisoten citokin LIF. Odsotnost tega faktorja vodi celice v diferenciacijo v različna tkiva. Če se tumor supresorski protein p53 veže na promotor NANOG in prepreči njegovo izražanje to vodi mišje embrionalne matične celice v diferenciacijo. Znanih je že več takih faktorjev, ki usmerjajo smoobnavljanje in diferenciacijo embrionalnih matičnih celic (Oct3/4, Sox2, c-Myc, Klf4, ...).

V nedifrenciranih ESC so izražene vse DNA metiltransferaze (Dnmt1, 3a, 3b, in 3l). Celice kažejo visoko stopnjo metilacije, metiliranih je od 60 pa do 80 % vseh CpG dinukleitidov. Količina metilacije je podobna kot pri telesnih celicah, razlika pa je v porazdelitvi le-te. ESC imajo prav tako unikatno porazdelitev in način histonskih modifikacij.

Razlika med embrionalnimi in odraslimi matičnimi celicami je v številu različnih celic v katere so se določene matične celice sposobne diferencierati. Pluripotentne embrionalne matične celie so se sposobne diferencierati v katerokoli celico v organizmu. Matične celice v odraslih tkivih imajo omejeno zmožnost diferenciacije.

Pokazatelj pluripotentnih celic je hiperdinamična plastičnost kromatina. Vzdrževanje pluripotentnosti ECS je odvisno od transkripcijskih faktorjev Nanog, Oct4 in Sox2. Ti se posamezno ali pa v kombinaciji vežejo na določene lokuse v EMC, ki jih nato aktivirajo ali pa utišajo. In vitro diferenciacija EMC se začne s transkripcijskim utišanjem pluripotentnih genov, ki nato ostanejo represirani v vseh telesnih tkivih. Za njihovo utišanje so zelo pomembi epigenetski mehanizmi. DNA metilacija pri difrenciaciji deluje kot sekundarni utiševalni (angl. silencing) mehanizem, ki zagotavlja dolgoročno stabilnost in spomin.

Izvorne celice odraslih tkiv

Te celice najverjetneje nastanejo med embrionalnim razvojem. V večini odraslih organih jih najdemo v posebnih predelih organov imenovanih niše, kjer lahko mirujejo tudi daljše časovno obdobje. Njihova naloga je obnavljati tkivo v katerem jih najdemo. Če se pogoji v niši patološko ali fiziološko spremenijo, se lahko celice, ki so v njej namnožijo in se diferencirajo v določen tip celic. Pri tem jim lahko pomagajo določene celice,ki so navzoče v teh predelih in s katerimi matične celice interagirajo. Ravnovesje med diferenciacijo in samoobnavljanjem matičnih celic pojasnjuje koncept simetričnih in asimetričnih delitev. Med samoobnavljanjem se vsaka matična celica deli na dve identični matični celici. V primeru diferenciacije pa iz ene matične celice nastane ena identična celica in ena prehodna celica, za katero je značilna velika sposobnost množenja in migriranja. Iz te prehodne celice nato nastane dokončno diferencirana celica. Prehodne celice lahko tudi migrirajo v oddaljena tkiva, kjer se nato v določenem okolju diferencirajo v ustrezne celice. Prehodne celice pa se za razliko od matičnih celic sposobne le ražmnoževati in s tem povečevati svoje število, niso pa se sposobne samoobnavljati, tako kot matične celice.

V vsakem tkivu je zelo malo matičnih celic, vendar ko jih znanstveniki izolirajo iz tkiva je njihova sposobnost podvojevanja zelo omejena, zato jih je težko namnožiti v velikih količinah.

"Plastičnost" izvornih celic

Do nedavnega so bili znanstveniki prepričani, da se odrasle matične celice ne morejo diferencirati v katerokoli drugo celico. Odrasle matične celice naj bi imele točno določeno pot diferenciacije v določene dele tkiv iz katerih izvirajo. Vendar so dokazali, da se odrasle matične celice iz kostnega mozga pod določenimi fiziološkimi in patološkimi pogoji preko krvnega obtoka porazdelijo v različna tkiva. Novo mikrookolje kamor prispejo nato vpliva na njihovo diferenciacijo. Tako na primer matične celice iz kostnega mozga lahko postanejo pankreatične beta celice in izločajo insulin.

Viri

• Fuchs E, Segre JA. Stem cells: a new lease on life. Cell. 2000 Jan 7;100(1):143-55. Review. PubMed PMID: 10647939.

• Bongso A., Hin Lee E., Stem cells: From bench to bedsides, Singapur, World Scientific Publishing Co., 2005

• Zhu Z, Huangfu D. Human pluripotent stem cells: an emerging model in developmental biology. Development. 2013 Feb;14(4):705- 17. doi:10.1242/dev.086165. Review. PubMed PMID: 23362344; PubMed Central PMCID:PMC3557771.

• National institutes of health, Stem cells basics, (26.5.13), http://stemcells.nih.gov/info/basics/pages/basics1.aspx

• Štrukelj B., Kos J., Biološka zdravila od gena do učinkovine, Ljubljana, Slovensko farmacevtko društvo, 2007