Holesterol

HOLESTEROL

Holesterol je sterol, kombinacija steroida in alkohola. Nahaja se v celičnih membranah vseh tkiv in se transportira v krvni plazmi vseh živali. Njegova prisotnost v membranah je tista, zaradi katere je membrana bolj rigidna in stabilna pri širokem razponu temperature. Vsebuje –OH skupino, ki reagira s fosfatnimi deli na membrani, medtem ko je steroidni in ogljikohidratni del vključen v membrano. S tem ko se vrine med ostanke maščobnih kislin, prepreči njihovo kristalizacijo. Holesterol neposredno vpliva na funkcijo membranskih proteinov. Skupaj s sfingomielinom je navzoč tudi v kromatinu. Nekatere raziskave celo kažejo, da bi naj holesterol deloval kot antioksidant. Pomaga pa tudi pri proizvodnji žolča, zaradi katerega je presnova hitrejša. Pomaga tudi pri presnovi vitaminov, ki so topni v maščobah (D, E, K, A). Je glavni prekurzor za sintezo vitamina D in steroidnih hormonov (kortizol, aldosteron, progesteron, estrogeni, testosteroni in razni derivati). Holesterol bi naj tudi tvoril lipidne rafte v plazmalemi. Zmanjšuje tudi prepustnost membrane za vodikove in natrijeve ione. Holesterol vedno, ne glede od kod izhaja, potuje iz jeter po krvi do celic. Količinsko se ga dnevno pretoči po telesu približno 1 gram.

BIOSINTEZA HOLESTEROLA

1.STOPNJA Acetil-CoA se uporabi za sintezo mevalonata, spojine s šestimi ogljikovimi atomi. Tri molekule acetil-CoA se združijo v dveh zaporednih reakcijah in nastane 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Te reakcije potekajo v jetrih. Encimi, ki katalizirajo te reakcije, so del membrane endoplazemskega retikuluma, vendar produkti nastajajo v citosolu. Encim HMG-CoA-reduktaza katalizira nastanek mevalonata in pri tem uporabi NADPH kot koencim. Ta reakcija je glavna stopnja uravnavanja biosinteze holesterola. Poznamo zdravila, ki inhibirajo HMG-CoA-reduktazo in omogočijo znižanje koncentracije holesterola v krvi.

2.STOPNJA Naslednje štiri reakcije pretvorijo mevalonat v aktivirana izoprena. Izopentenilpirofosfat je v ravnotežju z drugo izoprensko obliko, dimetilalilpirofosfatom. Odkritje aktiviranih izoprenov je omogočilo boljše razumevanje biosinteze.

3.STOPNJA Sinteza skvalena, ogljikovodika s 30 ogljikovimi atomi, poteče z zaporedno kondenzacijo več izoprenskih enot. Dve izoprenski enoti kondenzirata do geranilpirofosfata. Dodatek še enega izoprena da spojino s 15 ogljiki, farnezilpirofosfat. S kondenzacijo dveh intermediatov s petnajstimi oglijkovimi atomi nastane močno nenasičen ogljikovodik, skvalen.

4.STOPNJA Ciklizacijo skvalena in njegovo pretvorbo do holesterola omogočajo reakcije, ki so med najbolj nenavadnimi v Biokemiji. Ključni intermediat, s katerim se proces ciklizacije začne je skvalen-2,3-epoksid. Prvi intermediat v sintezi holesterola, ki že ima popolnoma steroidni obročni sistem je lanosterol. Za njegovo pretvorbo v holesterol je potrebnih vsaj 20 encimsko-kataliziranih reakcij, ki vključujejo odstranitve metilnih skupin in premestitev dvojne vezi.

TRANSPORT HOLESTEROLA

Po telesu se holesterol prenaša s krvjo v obliki lipoproteinov, v katerih so poleg njega še trigliceridi, apoproteini in fosfolipidi. Ločimo lipoproteine z majhno gostoto – LDL, posledica katerega je kopičenje na stenah žil, ter lipoproteine z veliko gostoto – HDL, kateri holesterol iz sten žil odstranjuje. Preveliko količino holesterola imenujemo hiperholesterolemija in velja za eden od najbolj ogrožajočih dejavnikov za hiter nastanek ateroskleroze. Njegovo odlaganje v žilah je povezano s kardiovaskularnimi boleznimi in kapjo, ki sta med najbolj pogostimi vzroki za smrt ljudi v razvitem svetu. Po drugi strani pa prenizke koncentracije holesterola v krvi povezujejo z višjo stopnjo tveganja za samomor.

Več kot 20 % vsega holesterola v telesu je pri sesalcih v možganih in živčnem sistemu, kjer je glavna sestavina mielina in je večinoma neestrificiran. Fiziološko pomembnih funkcij pa nima le holesterol in njegovi metaboliti oz. derivati (žolčne kisline, oksisteroli, steroidni hormoni in proteini hedgehog), pač pa so fiziološko pomembni tudi intermediati biosintezne poti holesterola.