Telomeri

Telomeri so nukleoproteinske strukture na koncih kromosomov, ki so se v evoluciji ohranile vse od enoceličnih evkariontov do sesalcev, kar kaže na njihovo pomembno varovalno vlogo v preprečevanju razgradnje kromosomskih koncev. Pri vsaki delitvi somatskih celic se izgubi del telomerov. Delitev celic brez telomerov bi povzročilo izgubo informacij na koncu kromosoma. Somatske celice imajo omejeno obdobje podvajanja, ki traja približno petdeset delitev. Tumorske celice pa imajo veliko količino encima telomeraze, ki podaljšuje telomere, kar povzroči daljšo življensko dobo rakavih celic.

Zgradba telomerne DNA

Večina telomerov je zgrajena iz kratkih, enostavnih, ponavljajočih se oligonukleotidnih zaporedij. Telomeri sesalcev imajo 5 do 25 kilobaz dolge ponovitve šestih nukleotidov TTAGGG v smeri 5' -> 3' proti koncu kromosoma. To pomeni, da so bogata z gvanini na tisti verigi dvojne vijačnice, ki je 3'-konec kromosoma. Nasprotna veriga vijačnice (5'-konec) pa je bogata s citozini. S C bogata veriga je nekoliko krajša od z G bogate, zaradi česar nastane enoverižni 3'-previs. Telomeri se ne končajo linearno, ampak tvorijo zankaste strukture (T-loop) s 3' z G-bogatimi in 5' s C-bogatimi verigami, tako da nastane Hollidayeva križna struktura (glej sliko 1). Nastanek in vzdrževanje T-zanke pa olajšujejo proteini, ki se na koncu vsakega kromosoma vežejo na DNA.

Krajšanje telomerov

Replikacija DNA se začne na sredini polinukleotidne verige. Podvaja jo encim DNA-polimeraza, ki vedno potuje od 5'- proti 3'-koncu. Verigo, ki poteka 3' -> 5', polimeraza popolnoma prepiše, saj jo lahko prepisuje v smeri 5' -> 3'. Komplementarna veriga, ki pa poteka 5' -> 3', pa se podvojuje v krajših ločenih Okazakijevih fragmentih. Da polimeraza lahko začne prepisovati, potrebuje začetni del, ki je začetni oligonukleotid RNA. Ko pridejo replikacijske vilice proti koncu kromosoma, ni več osnovne verige, ki bi služila kot matrica za sintezo Okazakijevih fragmentov. To povzroči, da se vsak 5'-konec nove DNA ne more v celoti podvojiti in da ima vsak hčerinski kromosom krajšo telomerno regijo. Ugotovili so, da se v pozamezni mitozi izgubi 100 baznih parov iz telomerne regije DNA. Nedavno pa so raziskovalci ugotovili, da so telomeri zelo občutljive na oksidacijo in pokazali, da je oksidacija poleg težav pri replikaciji eden glavnih faktorjev krajšanja telomer.

Sinteza telomerov

Po približno 70-80 podvojitvah se celice nehajo podvojevati; rečemo, da so dosegle Hayflickovo mejo. Take celice lahko še naprej funkcionirajo v organizmu (so v senesenci), vendar se ne podvojujejo zaradi nevarnosti da bi prišlo do napak pri podvajanju DNA na koncih kromosomov, ali pa vstopijo v apoptozo. Vendar Hayflickova meja ne velja za vse celice; celice nekaterih morskih ptičev ne dosežejo Hayflickove meje, ker se vzdržuje dolžina telomerne regije, enako velja za spolne celice, zarodne celice in lasne folikle. Trik je v tem, da te celice izražajo encim telomerazo - reverzno transkriptazo, ki podaljšuje telomerne regije. Ta encim izraža tudi 90 % rakavih celic.

Povezava med telomeri in rakom

Predlagana je bila hipoteza po kateri naj bi krajšanje telomerov poleg preprečevanja mutacij, ki bi lahko povzročile raka, služilo kot nek mehanizem, kako zadržati nekontrolirano podvojevanje rakavih celic. Vendar ravno pri teh celicah pride do izražanja gena telomeraze, kar omogoči celicam nesmrtnost. Odkrili so še alternativni mehanizem podaljševanja telomerov (ALT), ki še ni dobro raziskan, znano pa je, da te celice ne izražajo telomeraze. Hipotetična zdravila, ki bi inhibirala telomerazo, bi bila lahko dokaj selektivna, saj bi onemogočala rast samo rakavim celicam. Taka zdravila bi bila lahko G-kvadrupleksi, ki se specifično vežejo na telomere in tako onemogočijo dostop telomerazi.