Z encimom povezani receptorji

Z encimom povezani receptorji so transmembranski proteini (ena alfa vijačnica), ki imajo dve domeni, ekstracelularno in citosolno. Na ekstracelularno domeno se veže ligand, ki regulira celično rast oziroma proliferacijo, diferenciacijo in omogoča preživetje celic v živalskem tkivu. Ligand, ki se veže na ekstracelularno stran spremeni intracelularno domeno. Večino signalnih proteinov je lokalnih mediatorjev, ki nastopajo v zelo majhnih koncentracijah. Odziv signalnih proteinov je zelo počasen (nekaj ur), saj zahteva veliko korakov znotraj celičnega prenosa signala s katerim regulira izražanje gena. Z encimom povezani receptorji na ekstracelularni domeni receptorja vežejo ligande, ki povzročijo, aktivacijo tirozinske kinaze, ki fosforilira hidroksilno skupino tirozina na receptorju.

1. RECEPTORJI, KI SPROŽIJO KASKADO REAKCIJ

DELOVANJE TIROZIN-KINAZNEGA RECEPTORJA

Ekstracelularno se dve signalni molekuli (liganda) združita v dimer, ki se nato vežeta na ekstracelularno domeno receptorske tirozin-kinaze. Z vezavo liganda pride do povezave receptorskih molekul in s tem aktiviranje tirozin-kinazne domene. Encim tirozin-kinaza fosforilira hidroksilne skupine na tirozin-kinazni domeni. Fosforilacija omogoči nastanek intracelularnega kompleksa različnih proteinov (10-20 molekul) na citosolni strani transmembranskega receptorja, ki se aktivirajo na osnovi vezave na ta receptor. Signal se prenese vzdolž različnih poti znotraj celice, ki aktivirajo številne biokemijske spremembe in sprožijo kompleks odzivov (npr. celična proliferacija). Prenehanje delovanja signala omogoči encim tirozin-fosfataza, ki odcepi fosfatne skupine. Pri tem lahko sodeluje tudi endocitotski transport receptorjev v lizosom, kjer se le-ti razgradijo.

Različni tirozinski receptorji sprožijo različne signalne proteine, ki omogočijo različne efekte v celicah (npr. aktivira fosfatidil inozitol 3- kinazo, ki omogoči fosforilacijo inozitola v plazemski membrani; protein kinaza , ki fosforilira serin in treonin) in so pomembni pri celični rasti in preživetju celic. Glavna signalna pot tirozin-kinaze vodi v jedro.

RECEPTORSKA TIROZIN-KINAZA AKTIVIRA GTP-VEZAVNE PROTEINE

Ras – majhen protein ki se veže na lipidne repke citosolnega dela membrane. Receptor tirozin-kinaza aktivira RAS s pomočjo rastnega faktorja (PDGF, NGF). Ras protein spada v družino GTP vezavnih proteinov, ki imajo eno podenoto (monomerni GTP vezavni protein).

Delovanje Ras proteina: Po vezavi signalne molekule in aktivaciji receptorja tirozin-kinaze se aktivira adaptorni protein, ki se veže na citosolno domeno receptorja in omogoča aktivacijo Ras proteina, sledi pretvorba GDP v GTP s fosforilacijo. Aktiviran Ras protein se kovalentno veže na celično membrano in aktivira kaskado MAP kinaze. Le-ta fosforilira različne tarčne proteine, ki so pomembni pri genski regulaciji proteinov in pri kontroli ekpresije [1].

2. DIREKTNI ENCIMSKI RECEPTORJI

CITOKINSKI RECEPTORJI

Z encimom povezani receptorji delujejo tudi direktno na izražanje genov, ne preko kompleksa, ki bi sprožil kaskado reakcij. Hormoni in lokalni mediatorji (citokini) se vežejo na receptor in sprožijo izražanje različnih genov. [2] Citokinski receptorji se povežejo z JAK tirozin-kinazo, ki aktivira ekstracelularno vezavno mesto za citokin. JAK se fosforilira in aktivira STAT gen regulatorni protein, ki preide jedrno poro in se veže na DNK in s tem stimulira specifično izražanje genov. Različni citokinski receptorji aktivirajo različne STAT regulatorne proteine. Po končanem signalu fosfataza odcepi fosfatni ostanek, JAK tirozinska kinaza se odcepi iz receptorja, ga konformacijsko spremeni in omogoči prekinitev vezi med citokinom in receptorjem.

TGF-beta RECEPTORJI

Na ekstracelularno vezavno mesto receptorja se veže TGF-beta ligand, ki omogoči medsebojno povezavo dveh receptorjev (TGF-beta receptorjev). S tem ko se ligand veže na receptor se fosforilira (serin ali treonin) citosolna domena. Fosforilirana oblika citoslne domene pa omogoči aktivacijo SMAD regulatornega proteina, ki prav tako deluje na DNA in stimulira specifično izražanje genov[3].