Zvijanje proteinov in prionske bolezni

Za številne motnje pri človeku, vključno z mnogimi nevrodegenerativnimi boleznimi pravijo, da so nastale zaradi napak pri zvijanju in povezovanju proteinov. Biološka aktivnost proteina je odvisna od pravilnega zvijanja v nativno konformacijo. V zadnjih letih je postalo jasno, da bolezen povzročajo sicer normalni proteini, ki pa se napačno zvijajo in povezujejo.Te bolezni danes razvrščamo v isto skupino, imenovano protein conformation disorders (PCD). Skupna lastnost boleznim PCD je kopičenje in odlaganje napačno zvitih proteinov v različne organe v obliki amiloidnih plakov. V to skupino spadajo nevrodegenerativne bolezni kot so npr. Alzheimerjeva bolezen, Parkinsonova, TSE, Huntingtonova bolezen in bolezni sistemskih motenj: diabetes tipa 2, hemolitična anemija, cistična fibroza.

PRIONSKA TEORIJA

Poznamo dve obliki posebne beljakovine, imenovane prion: normalno celično obliko (PrPc) in vrsto abnormalnih oblik patogenih prionov (PrPsc; sc označuje angleško besedo 'scrapie', slovensko 'praskavec', prionska bolezen ovac), ki povzročajo različne prionske bolezni pri različnih živalskih vrstah. Prioni so v glavnem locirani v možganih in zato bolezni, povezane s prioni, prizadanejo centralni živčni sistem. Najbolj znane oblike prionskih bolezni so goveja spongiformna encefalopatija (BSE), Creutzfeld-Jakobova bolezen (CJD) in kuru.

Struktura prionov:
V obliki PrPc prionskega proteina prevladujejo alfa vijačnice in ne najdemo skoraj nobene beta plošče. Strukture PrPsc še niso določili, vendar predvidevajo, da v njej prevladujejo beta plošče. Oblika PrPc se le redkokdaj pretvori v obliko PrPsc, razen pri mutiranih oblikah proteina. Znanstveniki so ugotovili, da so proteini PrPsc v okuženih možganih odporni proti delovanju celičnih encimov proteaz. Večina proteinov se v celicah s pomočjo teh encimov zlahka razgradi, spremenjeni PrPc (torej PrPsc) pri praskavcu pa se ne. Ko pride spremenjeni prionski protein v stik z normalnimi molekulami PrPc, se te začnejo spreminjati v bolezensko obliko. Domnevajo, da v notranjosti celic začetna sprememba sproži verižno reakcijo, v kateri na novo nastale spremenjene molekule spreminjajo molekule normalnega celičnega PrP v bolezensko obliko. Čeprav še vedno ne vemo, kako PrPsc poškoduje možgansko tkivo, lahko prek 3D strukture priona predvidimo možne načine zdravljenja. Eden od načinov diagnosticiranja je biopsija ali avtopsija možganov. V zadnjih letih pa se uporablja diagnosticiranje z analizo krvi in sicer, če je patogeni prion prisoten v krvi, ga je izjemno malo in ga je mogoče zaznati le s posebno metodo, imenovano PMCA, pri kateri je potrebno predhodno pomnoževanje PrPsc, saj večjo količino lahko detektiramo in potrdimo diagnozo.

KURU
Bolezen se je pojavila v Novi Gvineji na začetku 20. stoletja med prebivalci plemena Forejcev, najverjetneje zaradi izvajanja mrliškega kanibalizma. V večini so bolehale ženske in otroci, saj so zaradi patriarhalne ureditve moški dobili boljše dele umrlih svojcev, ženske pa drobovje in možgane. Simptomi so motnja hoje, slabša koordinacija gibov, drhtenje, mišični krči, čustvena nestabilnost, izbruhi smeha. V poznem stadiju pa se pacient ne more več usesti, pojavi se urinarna in fekalna inkontinenca, kot tudi pri vseh drugih prionskih boleznih.

CREUTZFELD-JAKOBOVA BOLEZEN (CJD) je redka, degenerativna, trajna možganska motnja, ki običajno prizadane ljudi, stare nad 60 let. Obstajajo tri kategorije - sporadična (spontana), dedna in pridobljena. Klasična oblika bolezni CJD ni povezana z boleznijo norih krav, saj CJD nastane sponatano, obstaja pa vCJB (varianta), ki je povezana z boleznijo norih krav, najverjetneje prek hrane. Varianta napada tudi mlade in se razvija še hitrejše, propadanje možganov pa je veliko hitrejše kot pri klasični CJB. Zanjo ni posebnega zdravila; obolelim lahko le lajšamo bolečine (morfij) in z zdravili zmanjšujemo neprostovoljne mišične krče. 90 % pacientov umre v enem letu po pojavu prvih znakov. V zgodnjem stadiju se pojavijo težave s spominom, spremeni se bolnikovo obnašanje, poslabša se koordinacija gibov, pojavijo se lahko tudi halucinacije. Ko bolezen napreduje, pride do poslabšanja mentalnih sposobnosti. Pojavijo se lahko tudi neprostovoljni gibi telesa, slepota, atrofija udov in koma.

METODA PMCA (protein misfolding cyclic amplification)
Sestavljena je iz več ciklov, posamezni cikli pa iz dveh faz. V prvi fazi, inkubaciji, skupki PrPsc rastejo s pomočjo pretvorbe in združevanja PrPc v polimere. V drugi fazi si pomagamo z ultrazvokom, ki razbije vzorec na več manjših delov zato, da bi povečali število pretvorjenih enot.